ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2001Pegyliertes (PEG-) Interferon : Eine neue Therapieoption bei chronischer Hepatitis C

MEDIZIN

Pegyliertes (PEG-) Interferon : Eine neue Therapieoption bei chronischer Hepatitis C

Dtsch Arztebl 2001; 98(4): A-182 / B-150 / C-146

Häussinger, Dieter; Heintges, Tobias; Erhardt, Andreas; Wenning, Matthias

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Kombinationstherapie von Interferon a mit Ribavirin führt bei etwa 40 Prozent der behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C zur anhaltenden Viruselimination. Wegen der hohen Viruspartikelproduktion sind konstante Interferonspiegel wünschenswert, um Virusmutanten zu vermeiden. Pegyliertes und damit retardiertes Interferon a muss nur einmal pro Woche verabreicht werden und führt zu relativ gleichmäßigen Wirkspiegeln. Studien zeigen, dass durch die Retardierung deutlich höhere Ansprechraten erreicht werden können als mit konventionellem Interferon a. Die Monotherapie mit pegyliertem Interferon a ist sicher und erreicht nahezu die Ansprechraten, wie sie bei der Kombinationstherapie von konventionellem Interferon a mit Ribavirin gesehen wurden. Vorläufige Daten zeigen, dass durch die Kombination von pegyliertem Interferon a mit Ribavirin die Ansprechrate wahrscheinlich weiter auf über 50 Prozent erhöht werden kann. Deshalb ist pegyliertes Interferon a eine wichtige neue Option in der Therapie der chronischen Hepatitis C.

Schlüsselwörter: Hepatitis C, Interferon a, Peginterferon a, retardiertes Interferon a, Ribavirin

Summary
Pegylated Interferon a : a New Option in Treatment of Chronic Hepatitis C
In 40 per cent of patients with chronic hepatitis C treatment with interferon a in combination with ribavirin leads to sustained viral response. Due to high viral turnover constant blood levels of interferon over long periods are warranted. Pegylation of interferon a increases its half-live and once weekly injections are sufficient to maintain effective concentrations. Recent data indicate that monotherapy with pegylated interferon a appears to be safe and the overall response rate was almost as high as seen with the combination of interferon a and ribavirin. Furthermore, preliminary data concerning the combination of pegylated interferon a with
ribavirin indicates even higher overall response rates of more than 50 per cent. Therefore, pegylated interferon a appears to be safe and is an important new option in treatment of chronic hepatitis C.

Key words: hepatitis C, interferon a Peginterferon a, slow-release interferon a, ribavirin


Weltweit sind 170 Millionen Personen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Es wird mit 180 000 Neuinfizierten pro Jahr gerechnet (1, 2). In Deutschland sind etwa 700 000 Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Nach 10 bis 20 Jahren kommt es bei 20 bis 30 Prozent der chronisch infizierten Patienten zur Leberzirrhose mit dem Risiko der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (3). Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion ist die häufigste Ursache eines Leberzellkarzinoms oder einer Lebertransplantation in Deutschland (1, 4). Neben den bisherigen Therapieoptionen Interferon a und Ribavirin ist nun das erste retardierte Interferonpräparat (pegyliert das heißt mit Polyethylenglycol [PEG] gekoppeltes Interferon) zugelassen und ein weiteres wird in Kürze folgen.
Kombinationstherapie Interferon a mit Ribavirin
Der derzeitige Standard zur Therapie der chronischen Hepatitis C ist die Gabe von 3 x 3 Mio. IE Interferon pro Woche subkutan, kombiniert mit
1 000 bis 1 200 mg Ribavirin p.o. pro Tag über sechs bis zwölf Monate. Diese Kombinationstherapie führt bei etwa 33 bis 41 Prozent der behandelten Patienten zu einer anhaltenden Viruselimination im Vergleich zu 16 Prozent nach 48-wöchiger Interferonmonotherapie (6, 7). Als ungünstig für einen Therapieerfolg sind vor allem die Infektion mit dem HCV-Genotyp 1, eine hohe Virämie und das Vorliegen einer Zirrhose. So war beim Genotyp 1 die Ansprechrate 29 Prozent im Vergleich zu 62 Prozent bei anderen Genotypen (6, 7). Die häufigsten Nebenwirkungen von Interferon a sind grippeartige Symptome vor allem zu Beginn der Therapie, Thrombopenie, Leukopenie, depressive Verstimmung sowie die Induktion von Autoimmunphänomenen. Die häufigste Nebenwir-kung von Ribavirin ist eine dosisabhängige Anämie, vor allem in den ersten sechs Wochen der Therapie. Außerdem ist eine potenzielle Teratogenität zu beachten (6, 7). Möglicherweise ist eine Ribavirindosis von 800 mg ähnlich wirksam wie höhere Dosierungen.
Pharmakokinetik von Peginterferon
Konventionelles Interferon a hat eine Halbwertszeit von circa vier Stunden, sodass nach einer subkutanen Injektion bereits nach 16 bis 20 Stunden keine ausreichenden Wirkspiegel mehr vorliegen. Aufgrund der hohen viralen Replikationsrate mit einer Produktion von etwa 1012 HCV-Viruspartikel pro Tag sind durchgängig hohe Wirkspiegel zur konstanten Hemmung der Virusreplikation und zur Vermeidung einer Mutantenselektion günstig. Durch die Verbindung von Interferon a (19,3 kDa) mit Polyethylenglykol als unverzweigter Seitenkette (Peginterferon a 2b, PegIntron, Firma Essex, München) oder mit einem verzweigtkettigen PEG-Molekül (Peginterferon a 2a, Pegasys, Firma Roche, Grenzach-Wyhlen) wurde eine verbesserte Pharmakokinetik erreicht (Tabelle 1). Mit der Größe des Peginterferon-Moleküls sinkt zwar die antivirale Aktivität, die Wirkdauer nimmt jedoch zu. Dies wird durch eine verzögerte Resorption von der subkutanen Injektionsstelle und vor allem durch eine verzögerte Elimination erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit wird durch die Pegylierung auf mehr als 70 Stunden verlängert (Tabelle 1). Dadurch werden relativ konstante Wirkspiegel für eine Woche mit einem Maximum am dritten Tag nach der Injektion erreicht. Deshalb ist nur noch eine subkutane Injektion pro Woche nötig. Subjektive und objektive Nebenwirkungen, wie zum Beispiel notwendige Dosisreduktionen oder Therapieabbruch, sind nach derzeitigen Erkenntnissen bei Gabe des Peginterferons vergleichbar mit denen bei einem Standard-Interferonpräparat (8, 9). Ein Nachteil der retardierten Form könnte die geringere Steuerbarkeit sein. Ob dies jedoch im Einzelfall relevant ist, bleibt weiter abzuwarten. Die Patienten empfanden die geringere Injektionsfrequenz von einmal wöchentlich als wesentlich angenehmer als die dreimalige Injektion pro Woche.
Peginterferon-Monotherapie
Zur Tagung der European Association for the Study of Liver Diseases (EASL) im Jahr 2000 in Rotterdam wurden mehrere große, internationale, randomisierte und kontrollierte Studien zur Wirksamkeit des Peginterferons im Vergleich zu Standardinterferon vorgestellt (8, 9). Eine dauerhafte Viruselimination (definiert als negative HCV-RNA in der PCR sechs Monate nach Therapieende) wurde durch Peginterferon etwa doppelt so häufig erreicht wie in der Kontrollgruppe (8, 9). Tabelle 2 zeigt den Vergleich von PEG- mit Standardinterferon in den zwei größten internationalen, randomisierten, kontrollierten Multizenterstudien. Diese Ansprechraten wurden mit den Studien zur derzeitigen Standardtherapie, der Kombination aus Interferon a mit Ribavirin, verglichen. Tabelle 3 zeigt die ungünstigeren Ansprechraten für Infektionen mit dem HCV-Genotyp 1 im Vergleich zu den Genotypen 2 und 3. Die Ansprechraten unterschieden sich ebenfalls in Abhängigkeit von der Höhe der Virämie (Konzentration der HCV-RNA im Serum). Die Patientenkollektive der vorgestellten Studien waren untereinander nicht direkt vergleichbar. So wiesen beispielsweise Patienten, der Peginterferon-a-2b-Studie etwas häufiger Genotyp 1 und eine Zirrhose auf (8, 9). Die Kontrollgruppe dieser Studie erhielt eine etwas höhere Interferondosis (3 x 3 Mio. IE Interferon a 2b pro Woche versus 3 x 6 Mio. IE Interferon a 2a für drei Monate und dann 3 x 3 Mio. IE für weitere neun Monate) und könnte deshalb besser angesprochen haben. Daher ist es zurzeit verfrüht aus den unterschiedlichen Ansprechraten der Studien Unterschiede in der Wirksamkeit der beiden Interferonpräparate abzuleiten.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass mit den neuen Peginterferonen ein Fortschritt in der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit einer Verdoppelung der Ansprechraten im Vergleich zur Monotherapie mit nichtretardierten a-Interferonen erreicht werden kann. Tabelle 3 zeigt den Vergleich der dauerhaften Ansprechraten von Standardinterferon, Peginterferon und der Kombination von Standardinterferon mit Ribavirin in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp. Das Präparat Peginterferon a 2b (PegIntron) ist bereits für die Therapie der chronischen Hepatitis C bei „Intoleranz oder Gegenanzeigen gegen Ribavirin“ zugelassen. Mit der Zulassung des Präparates Peginterferon a 2a (Pegasys) ist für 2001 zu rechnen. Bei einzelnen Patienten könnte das Peginterferon a bei fehlenden Nebenwirkungen des Ribavirin, wie zum Beispiel Anämie oder Teratogenität, eine Alternative zur Kombinationstherapie sein.
Kombinationstherapie von Peginterferon und Ribavirin
Die Kombination von Peginterferon mit Ribavirin kann möglicherweise die Ansprechraten im Vergleich zur Kombination von Interferon a und Ribavirin weiter steigern. Zu dieser Frage wurden mehrere große, internationale, kontrollierte Multizenterstudien durchgeführt. Auf der AASLD 2000 wurden erste Ergebnisse einer Studie von circa 1 500 Patienten zur dauerhaften Ansprechrate der Kombinationstherapie vorgestellt (5). Hier erhöhte sich die Ansprechrate bei Vergleich der Kombination von Standardinterferon a 2b 3 x 3 Mio. IE mit
Ribavirin 1000/1200 mg mit der Kombination von Peginterferon a 2b 1,5 mg/kg KG mit Ribavirin 800 mg von 47 Prozent auf 54 Prozent signifikant. Eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate gelang jedoch nur bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 (Ansprechrate 33 Prozent versus 42 Prozent) nicht jedoch bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3. Eine Anpassung der Ribavirindosis an das Körpergewicht der Patienten kann die Ansprechrate möglicherweise weiter erhöhen.
Fazit
Die rasche Weiterentwicklung der Therapie der Virushepatitis C in den letzten Jahren findet Ihre Fortsetzung in der Prüfung und Zulassung von Peginterferon. Für Patienten mit einem HCV-Genotyp 1 ist die Kombination von Peginterferon mit Ribavirin die zurzeit wirksamste Therapie. Eine weitere Verbesserung der Ansprechrate ist wahrscheinlich durch die in Kürze zu erwartenden weiteren Daten zur genauen Dosierung in einzelnen Patientenuntergruppen möglich.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 182–184 [Heft 4]
Literatur
1. Heintges T, Niederau C, Häussinger D: Epidemiologie und Übertragungswege der HCV-Infektion. In: Häussinger D, Niederau C eds.: Hepatitis C. Berlin, Wien: Blackwell Wissenschafts-Verlag 1997; 71–104.
2. Heintges T, Wands J: Hepatitis C virus: epidemiology and transmission. Hepatology 1997; 26: 521–526.
3. Niederau C, Lange S, Heintges T et al.: Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study. Hepatology 1998; 28: 1687–1695.
4. Petry W, Heintges T, Hensel F et al.: Hepatocellular carcinoma in Germany. Epidemiology, etiology, clinical aspects and prognosis in 100 consecutive patients of a university clinic. Z Gastroenterol 1997; 35: 1059– 1067.
5. Manns MP et al.: Clinical results of peginterferon alfa-2b and ribavirin in naive patients with hepatitis C. AASLD 2000.
6. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al.: Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 339: 1485– 1492.
7. Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al.: Randomised trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet 1998; 352: 1426–1432.
8. Trepo C, Lindsay K, Niederau C et al.: Pegylated interferon alfa-2b (PEG-intron) monotherapy is superior to interferon alfa-2b (intron A) for the treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 2000; 32 suppl. 2: 29.
9. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al.: Evaluation of the safety and efficiacy of once-weekly PEG/interferon alfa-2a (Pegasys) for chronic hepatitis C. A multinational, randomized study. J Hepatol 2000; 32 suppl. 2: 29.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Tobias Heintges
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
Medizinische Klinik und Poliklinik
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: heintges@uni-duesseldorf.de


Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Häussinger) der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
E-Mail: heintges@uni-duesseldorf.de



´Tabelle 1
Pharmakokinetik von Interferon und Peginterferon
Interferon a Peginterferon a 2 a Peginterferon a 2 b
Wirkdauer 16–20 h ca. 168 h ca. 144 h
Zeit bis zu maximaler
Konzentration 10 6 3 h 78 6 27 h 48–72 h
Eliminationshalbwertszeit 4 h 77 6 45 h ca. 31 h
Vorwiegende Elimination renal hepatisch renal
PEG-Kette linear, verzweigt,
polyvalent monovalent
Molekulargewicht PEG (kDa) 40 12


´Tabelle 2
Dauerhafte Ansprechraten (negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende)
bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Studie Interferon a Peginterferon a
Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Zeuzem et al. (8) 19 51/267 39 103/164
(PEG-IFN a 2a)
Trepo et al. (7) 12 36/303 25 74/297
(PEG-IFN a 2b)
Studie Interferon a Kombination IFN/Ribavirin
Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Poynard et al. (6) 19 43/225 43 98/228
(Kombination IFN/Ribavirin)
McHutchinson et al. (5) 13 29/225 38 87/228
(Kombination IFN/Ribavirin)


´Tabelle 3
Dauerhafte Ansprechraten (negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende)
in Abhängigkeit vom Genotyp bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Studie Interferon a Peginterferon a
Genotyp 1 Genotyp 2/3 Genotyp 1 Genotyp 2/3
Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Zeuzem et al. (8) 7 12/168 37 37/99 28 45/161 56 58/103
(PEG-IFN a 2a)
Trepo et al. (7) 6 13/218 28 24/85 14 28/199 47 46/98
(PEG-IFN a 2b)
Studie Interferon a Kombination IFN/Ribavirin
Genotyp 1 Genotyp 2/3 Genotyp 1 Genotyp 2/3
Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl
Poynard et al. (6) 11 20/179 33 33/99 31 56/180 64 62/97
(Kombination
IFN/Ribavirin)
McHutchison et al. (5) 7 11/162 29 18/63 28 46/166 69 41/61
(Kombination
IFN/Ribavirin)

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