ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2001Primäre Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

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Primäre Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Dtsch Arztebl 2001; 98(5): A-255 / B-201 / C-189

Altwein, Jens E.; Wirth, Manfred; Ebert, Thomas

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LNSLNS Zusammenfassung
Die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms bleibt nach wie vor die Therapie der Wahl beim lokal fortgeschrittenen und beim metastasierten Prostatakarzinom. Voraussetzung vor Einleitung einer antiandrogenen Therapie ist die histologische oder zytologische Sicherung des Karzinoms. Für die Therapie erscheint eine frühzeitige Androgendeprivation vorteilhaft – dies jedoch weniger aufgrund der längeren Überlebenszeit als vielmehr aufgrund der reduzierten tumorbedingten Komplikationsraten. Die therapiebedingten Komplikationen und Nebenwirkungen der antiandrogenen Therapie müssen vor Beginn mit dem Patienten ausführlich besprochen werden. Hierzu gehören bei Ausschaltung der testikulären Androgenproduktion insbesondere der Hinweis auf eine sich langfristig entwickelnde Osteoporose. In den meisten Fällen reicht eine testikuläre Androgendeprivation aus. Die durch eine komplette Androgendeprivation zusätzlich verursachten Nebenwirkungen können den meisten Patienten erspart bleiben. Eine Therapieoption stellt insbesondere bei jüngeren Patienten ohne Fernmetastasen die Gabe eines nichtsteroidalen Antiandrogens dar, da hier das Testosteron nicht gesenkt wird und Libido und Potenz länger erhalten bleiben können. Ob eine intermittierende Androgendeprivation letztlich eine weitere Verbesserung der Therapieergebnisse bewirkt, kann jetzt aufgrund der ungenügenden Datenlage noch nicht entschieden werden.

Schlüsselwörter: Prostatakarzinom, lokal fortgeschritten, metastasiert, Hormontherapie, Androgendeprivation

Summary
Hormonal treatment is still the therapy of choice in locally advanced and metastatic prostate cancer. Prior to any therapy histological or cytological diagnosis of prostate cancer is mandatory. Due to reduction of tumour related side effects early hormonal treatment is now regarded superior to delayed therapy. Therapy related complications and side effects have to be discussed in detail with any patient, particularly the development of osteoporosis in case of long term androgen deprivation. In most cases testicular androgen deprivation will be sufficient and additional side effects of complete androgen deprivation can be spared for the majority of patients. The administration of a pure, non-steroidal antiandrogen might be advisable to younger patients without metastatic disease. Due to normal testosteron levels sexual function can be preserved for a longer period with this regimen. To date there is no final answer with regard to intermittent androgen deprivation.

Key words: prostate cancer, locally advanced, metastatic, hormonal treatment, androgen deprivation


Trotz der Einführung des Tumormarkers PSA und der damit einhergehenden Zunahme von lokal begrenzten und damit kurativ behandelbaren Prostatakarzinomen, benötigen auch heute noch circa 50 Prozent aller Patienten, bei denen ein Prostatakarzinom diagnostiziert wird, im Verlaufe ihrer Erkrankung eine palliative Hormontherapie. Grundlage dieser palliativen Therapie sind die Arbeiten von Charles Huggins, dem es 1941 gelang, den Zusammenhang zwischen Androgenen und Prostatakarzinomwachstum zu beweisen (10). Der Entzug der Androgene (Androgendeprivation, AD) ist die Standardtherapie des metastasierten Prostatakarzinoms. Molekularbiologisch sind die einzelnen Schritte nach Androgenentzug noch immer nicht restlos aufgeklärt, jedoch konnte von mehreren Autoren eine Zunahme der Apoptoserate (programmierter Zelltod) (11, 15) nachgewiesen werden. In der Praxis kann der Androgenentzug zu eindrucksvollen Remissionen bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom führen (13, 14, 18). Nur in außerordentlich seltenen Fällen werden jedoch Remissionen von mehr als zehn Jahren beschrieben (17). Bei circa 20 Prozent der Patienten spricht jedoch diese Behandlung nicht an. Als Ursache für die im Median nach 14 bis 17 Monaten auftretende Progression unter AD werden verschiedene Faktoren wie multifokaler Ursprung des Tumors, klonale Selektion, genetische Instabilität und eine mögliche Adaptation der Tumorzelle durch Selektionsdruck angeführt (6, 16).
Möglichkeiten der Androgendeprivation
Es gibt verschiedene Ansätze, die Versorgung der Prostatakarzinomzellen durch Androgene zu unterbinden. Dies gelingt zum einen durch einen Eingriff im Bereich der Androgenproduktion, zum anderen durch die Möglichkeit, die Androgenwirkung an der Prostatazelle zu verhindern.
Unterbindung der Androgenproduktion
Die bilaterale (eventuell subkapsuläre) Orchiektomie war vor Einführung der LH-RH-Analoga ( LH, Luteinisierungshormon; RH, Releasing Hor-
mone) der „Goldstandard“ in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Prostatakarzinom. Das operative Verfahren ist einfach, jedoch nicht ohne Nebenwirkungen. Wiederholt wurden postoperative Komplikationen von bis zu 20 Prozent nach diesem Eingriff beschrieben (12).
Medikamentös lässt sich eine Hemmung der Androgenproduktion durch die Suppression der LH-Produktion erreichen. Das Luteinisierungshormon wird im Hypophysenvorderlappen gebildet und stimuliert in den Testes
die Produktion des Testosterons. Weitere verschiedene Substanzen wurden zur Suppression der LH-Produktion eingesetzt.
Östrogene können sowohl oral (3 mg/ 1 mg Diäthylstilböstrol oder 1 mg Ethinylestradiol-propansulfonat) als auch intramuskulär in Depotform (Estradiol-undecyclat) verabreicht werden. Nach den Arbeiten von Huggins waren die Östrogene die erste standardisierte medikamentöse Therapieform beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom (10). Als medikamentöse Therapie der Wahl wurden sie jedoch aufgrund der mit ihnen verbundenen Nebenwirkungen verlassen. Im Vordergrund standen vor allem kardiovaskuläre Komplikationen sowie eine ausgeprägte Feminisierung der Patienten. Zudem konnte in keiner Studie gezeigt werden, dass Östrogene bezüglich der Überlebensdauer einen Vorteil im Vergleich zur reinen Orchiektomie erbrachten. Auch im Vergleich mit anderen LH-Produktionshemmern (LH-RH-Agonisten) oder reinen Antiandrogenen konnte bezüglich der Überlebensdauer kein Vorteil für Östrogene gefunden werden (1).
Als einzige Indikation für eine Östrogentherapie gilt heute ein schmerzhafter Progress der Erkrankung unter einer Androgendeprivation. Es konnte gezeigt werden, dass in dieser Situation eine intravenöse Infusion mit Fosfestrol (1,2 g pro Tag für 10 bis 15 Tage) zu einer Schmerzlinderung und einer Verbesserung der Lebensqualität führt (2, 7).
Das LH-Releasing-Hormon (LH-RH), welches im Hypothalamus produziert wird, stimuliert den Hypophysenvorderlappen zur Produktion des Luteinisierungshormons. Die Gabe von synthetischen Analoghormonen in höherer als physiologischer Dosierung führt über eine primäre Überstimulation der Rezeptoren (kurzfristiger Testosteronanstieg ruft das Flare-Phänomen hervor) zu einer Suppression der LH-Produktion und
letztendlich zu einer Senkung des Testosteronspiegels bis in den „chirurgischen Kastrationsbereich“. LH-RH-Analoga liegen heute als Ein-, Zwei- oder Drei-Monats-Depotspritzen beziehungsweise Depotimplantate vor. Durch diese Gabe wird circa drei Wochen nach Therapiebeginn das Kastrationsniveau für Serumtestosteron erreicht.
Die Präparate unterscheiden sich hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit und ihrer Nebenwirkungen nicht. Bei circa 50 Prozent der behandelten Patienten findet sich gemäß EORTC-Kriterien nach einer Therapiedauer von circa sechs Monaten zunächst eine partielle oder komplette Remission. Trotz der Erniedrigung des Testosteronspiegels auf Kastrationswerte kommt es bei 20 Prozent der Patien-
ten zu einer Progression. Dies ist offensichtlich auf die primäre Hormonresistenz dieser Karzinome zurückzuführen. Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten nach alleiniger Gabe von LH-RH-Analoga schwankt zwischen 13,9 und 17 Monaten (8).
Die Nebenwirkungsrate der LH-RH-Analoga (zum Beispiel Gynäkomastie, kardiovaskuläre Komplikationen) ist im Vergleich zu Östrogenen deutlich niedriger (Tabelle 1). Um das so genannte Flare-Phänomen, bedingt durch den initialen Testosteronanstieg nach Gabe eines LH-RH-Agonisten zu verhindern, wird heute grundsätzlich ein Antiandrogen parallel für maximal vier Wochen verabreicht. LH-RH-Antagonisten wie Cetrorelix werden zurzeit in Phase-3-Studien geprüft. Mit Ausnahme des ausbleibenden Flare-Phänomens sind derzeit keine Vorteile zu den LH-RH Agonisten zu erkennen.
Aufgrund der ausgesprochen starken Nebenwirkungen konnten sich die untersuchten Androgensynthesehemmer (Ketoconazol, Aminoglutethimid) in der Therapie des Prostatakarzinoms nicht durchsetzen.
Hemmung der Androgenwirkung
Substanzen, welche als Antagonisten im Bereich des Androgenrezeptors wirken, werden als Antiandrogene bezeichnet. Die so genannten „reinen“ (nichtsteroidalen) Antiandrogene (zum Beispiel Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid) weisen keine weiteren endokrinen Effekte auf. Im Gegensatz dazu haben die steroidalen Antiandrogene (zum Beispiel Cyproteronacetat) durch ihre gestagene Wirkung auch einen antigonadotropen Effekt. Dies führt bei steroidalen Antiandrogenen zusätzlich zu einer Senkung der LH-Produktion und damit konsekutiv auch zu einer Senkung des Testosteronspiegels.
Die Therapieergebnisse mit dem ersten reinen Antiandrogen (Flutamid) ergaben keinen Unterschied bezüglich der Überlebensrate, wenn Flutamid mit Standardtherapien verglichen wurde. Lediglich in einer neueren Untersuchung (4) war Flutamid bezüglich der Überlebensrate den mit 1 mg Diäthylstilböstrol behandelten Patienten signifikant unterlegen. Einschränkend muss die zumeist geringe Fallzahl dieser Untersuchungen erwähnt werden.
In den vergangenen Jahren wurden vor allem mit der Substanz Bicalutamid intensive Untersuchungen zur antiandrogenen Monotherapie vorgestellt. Dabei konnte festgestellt werden, dass 150 mg Bicalutamid pro Tag bei nichtmetastasierten Tumoren äquieffektiv zu einer Therapie mit LH-RH-Analoga plus Antiandrogen beziehungsweise Orchiektomie plus Antiandrogen ist (24). Dies trifft jedoch nicht auf Patienten mit Fernmetastasen zu. Bei diesen Patienten fand sich ein Überlebensvorteil von 42 Tagen für diejenigen, die ein LH-RH-Analoga erhielten beziehungsweise orchiektomiert wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen einer reinen Antiandrogentherapie sind Spannungsgefühl in der Brust (Mastodynie) und eine Gynäkomastie (70
bis 80 Prozent), sowie Hitzewallungen (80 Prozent). Die Gynäkomastie und Mastodynie kann durch eine prophylaktische Mammabestrahlung mit 18 Gy verhindert werden. Kardiovaskuläre Komplikationen sind nicht bekannt. Vor allem bei Flutamid wurde jedoch in 20 bis 30 Prozent der Behandlungen zusätzliche gastrointestinale Nebenwirkungen (vor allem Diarrhoe) beobachtet, die bei circa 5 bis 20 Prozent der Patienten zu einem Therapieabbruch führten. Bicalutamid weist von den derzeit klinisch verfügbaren Substanzen das günstigste Nebenwirkungsprofil auf. Eine alleinige Gabe von nichtsteroidalen Antiandrogenen bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom ist nicht empfehlenswert.
Therapieschemata
Zeitpunkt des Therapiebeginns
Nach wie vor kontrovers geführt wird die Entscheidung einer frühzeitigen versus einer verzögerten Hormontherapie bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Muss ein symptomfreier Patient sofort antiandrogen behandelt werden, oder sollte eine Therapie erst mit dem Auftreten von tumorbedingten Symptomen einsetzen?
Eine große Studie des Medical Research Council (22) mit 934 auswertbaren Patienten zeigte, dass Patienten ohne Knochenmetastasen mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom bei sofort eingeleiteter antiandrogener Therapie signifikant länger leb-
ten als Patienten mit einer verzögerten Hormontherapie (Tabelle 2). Dieser Vorteil war jedoch bei Patienten mit Knochenmetastasen nicht nachzuweisen. Tumorbedingte Ereignisse wie pathologische Frakturen, Rükkenmarkskompression, Harnabflussbehinderung und Organmetastasen traten jedoch bei verzögert behandelten Patienten doppelt so häufig auf wie bei sofort behandelten Patienten. Dies hatte auf die Lebensqualität der Patienten einen erheblichen Einfluss. Andererseits leiden hormontherapierte Patienten häufiger unter Müdigkeit, Abgeschlagenheit, psychologischen und sexuellen Problemen (9). Es gibt daher Männer, die eine verkürzte Lebenszeit für die Erhaltung der Potenz in Kauf nehmen. In der Mehrzahl der Fälle entscheidet sich der Patient für die Therapie, da der psychische Druck eines unbehandelten Karzinoms oft zu groß ist.
Maximale oder testikuläre Androgendeprivation?
Die verschiedenen Möglichkeiten der Androgendeprivation lassen sich in unterschiedlicher Weise kombinieren. Der Ursprung einer solchen Kombinationstherapie ist in der Tatsache begründet, dass die Androgenproduktion des Mannes nicht vollständig testikulär stattfindet, sondern dass circa zehn Prozent der Androgene in den Nebennieren gebildet werden. Es wurde Anfang der 80er-Jahre darauf hingewiesen, dass möglicherweise die Produktion von Androgenen in der Nebenniere für den früher oder später einsetzenden Progress der Patienten mitverantwortlich sei. Mit der Einführung der Antiandrogene war eine Ausschaltung der Nebennierenandrogene möglich geworden. Seitdem unterscheidet man zwischen einer testikulären Androgendeprivation (TAD) mit Orchiektomie oder LH-RH-Analogon sowie einer maximalen Androgendeprivation (MAD) mit Orchiektomie oder LH-RH-Analogon plus Antiandrogen.
Eine Vielzahl von Phase-3-Studien wurden in den vergangenen Jahren initiiert und abgeschlossen, die die testikuläre Androgendeprivation gegenüber der MAD untersuchten (Tabelle 3). Die Zahl der rekrutierten Patienten und die Aufnahmekriterien waren jedoch von Studie zu Studie unterschiedlich. Nur wenige Autoren machten den Versuch, bei großen Patientenzahlen Gruppen zu bilden, um nach unterschiedlichen prognostischen Parametern zu stratifizieren.
Bei der Betrachtung der errechneten Überlebenskurven zeigt sich, dass ein signifikanter Überlebensvorteil der MAD zumeist nur zu einem ganz gewissen Zeitpunkt nach Therapiebeginn nachzuweisen ist. Vor und nach diesem Zeitpunkt ergibt sich kein Überlebensvorteil (Grafik). In 25 von 29 prospektiv randomisierten Studien fand sich kein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der maximalen Androgendeprivation.
Neuere Studien scheinen zu zeigen, dass Patienten mit einer guten Prognose trotz ihrer Metastasen unter einer MAD ein um 39 Prozent geringeres Risiko haben, karzinomspezifisch zu versterben als unter einer Monotherapie. Dem gegenüber senkt die maximale Androgendeprivation bei Patienten mit schlechter Prognose das Todesrisiko im Vergleich zur Monotherapie nicht (20).
Kontinuierliche oder intermittierende Androgendeprivation?
Was die Therapiedauer angeht, wird heute zwischen einer kontinuierlichen Androgendeprivation (KAD) und einer intermittierenden Androgendeprivation (IAD) unterschieden.
Eine kontinuierliche AD führt über verschiedene Mechanismen zu einer Hormonresistenz der Karzinomzellen. Dies führt zu einem Verlust des apoptotischen Potenzials. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass das primär androgenabhängig wachsende Shionogikarzinom (ein Mammakarzinom der Maus) unter einer kontinuierlichen Androgendeprivation nach circa 50 Tagen eine Androgenunabhängigkeit entwickelt. Der Tumor ist dann einer weiteren Hormonmanipulation nicht mehr zugänglich und wächst androgenunabhängig weiter (3). Wird dieser Tumor jedoch wiederholt zeitlich begrenzt einem Androgenentzug ausgesetzt, so lässt sich die Zeitspanne bis zu seiner endgültigen Androgenunabhängigkeit verdreifachen. Zusätzlich attraktiv erscheint hierbei auch der Gewinn an therapiefreier Zeit, welcher möglicherweise zu einer Steigerung der Lebensqualität führen könnte.
In einer Phase-2-Studie erhielten 44 Patienten mit einer PSA-Progression nach radikaler Prostatektomie eine maximale Androgendeprivation (Leuprorelin und Cyproteronacetat) über neun Monate. Die Therapiepause erfolgte PSA-gesteuert. Der prozentuale Anteil der behandlungsfreien Zeit betrug während des ersten Zyklus 58 Prozent und bis zum vierten Zyklus 40 Prozent. Bei einer medianen Studiendauer von 41 Monaten wurde bei keinem Patienten eine androgenunabhängige Progression beobachtet (23). Aussagen zur progressionsfreien Zeit beziehungsweise zur medianen Überlebenszeit können aufgrund der bisher kurzen Nachbeobachtungszeit noch nicht getroffen werden. Unbeantwortet bleiben muss zurzeit auch die Frage nach den beiden wichtigen zeitlichen Eckpunkten:
- Wie lange muss eine antiandrogene Therapie primär durchgeführt werden?
- Zu welchem Zeitpunkt muss die Androgendeprivation nach Aussetzen wieder aufgenommen werden?
Nicht zuletzt aus diesen Gründen muss zurzeit dringend davon abgeraten werden, Patienten außerhalb von Studien der AUO (Arbeitsgemein-schaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft) in einem intermittierenden Androgendeprivationsschema zu behandeln (Tabelle 4).

Das Manuskript wurde in Zusammenarbeit mit den Mitgliedern des Arbeitskreises Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie und des Berufsverbandes der Deutschen Urologen erstellt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 255–259 [Heft 5]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas Ebert
Europa-Allee 1
90763 Fürth
E-Mail: Ebert@euromed.de


1 EuromedClinic, Fürth
2 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Jens E. Altwein) des Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, München
3 Klinik und Poliklinik für Urologie (Direktor: Prof. Dr. med. Manfred Wirth), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden


´Tabelle 1
Nebenwirkungen von Leuprorelin im Vergleich zu Diäthylstilböstrol (21)
Leuprorelin Diäthylstilböstrol p-Wert
(n=98) (n=101)
Hitzewallungen 53 11 0,00001
Gynäkomastie/Mastodynie 3 49 0,00001
Erbrechen 5 16 0,02
Ödeme 2 16 0,0008
Thrombose/Lungenembolie 1 7 0,065


´Tabelle 2
Einfluss des Therapiebeginns auf den Krankheitsverlauf (22)
Sofortige Therapie Verzögerte Therapie p-Wert
(n=469) (n=465)
Tumorbedingte alle Patienten 19,1% 33,1% < 0,01
Komplikationen
Karzinombedingte M0-Patienten 31,6% 48,7% < 0,05
M1-Patienten 64,6% 68,7% n. s.



´Tabelle 3
Maximale Androgendeprivation versus testikulärer Androgendeprivation (7)
Studie Jahr Patienten (n) Therapiearm Ergebnis
NCI INT 0036 1989 303 LEUP + FLU Progressionsfreies und Gesamtüberleben
300 LEUP + PLA in MAD signifikant verlängert
EORTC 30853 1993 164 GOS + FLU Progressionsfreies und Gesamtüberleben
163 ORCH in MAD signifikant verlängert
PONCAP 1993 152 GOS + FLU Kein signifikanter Unterschied
152 GOS
IPCSG 1993 287 GOS + FLU Kein signifikanter Unterschied
284 GOS
DAPROCA 1993 129 GOS + FLU Kein signifikanter Unterschied
133 ORCH
NCI INT 0105 1997 690 ORCH + FLU Kein signifikanter Unterschied
681 ORCH + PLA
MAD, maximale Androgendeprivation; NCI, National Cancer Institute; INT, Intergroup; IPCSG, International Prostate Cancer Study Group; PONCAP, Italian Prostatic Cancer Project; DAPROCA, Danish Prostatic Cancer Group; LEUP, Leuprorelin; PLA, Placebo; FLU, Flutamid; GOS, Goserelin; ORCH, Orchiektomie



Die Überlebensraten im NDI Intergroup Protocol 0036 (tägliche Subkutaninjektion von Leuprolide (Leuprorelin) kombiniert mit Flutamid (MAD) oder Placebo (TAD) zeigt einen Unterschied in der medianen Überlebenswahrscheinlichkeit (Zeitpunkt, an dem 50 Prozent der Patienten verstorben sind) von etwa sieben Monaten. Würde die Analyse zum Zeitpunkt erfolgen, wo noch 70 Prozent oder nur noch 20 Prozent der Patienten lebten, gäbe es keinen Unterschied, bei 40 Prozent wäre er dagegen größer. Dies soll bildlich die Breite des Vertrauensbereiches aufzeigen und die Bedeutung des angeblich siebenmonatigen Überlebensvorteils relativieren (nach [5, 19]).



´Tabelle 4
Aktuelle Informationen zu uro-onkologischen Studien in Deutschland
Sekretariat der Arbeitsgemeinschaft UKBF Herr K. Müller Telefon: 0 30/84 45-42 89
für urologische Onkologie Urologische Klinik Fax: 0 30/84-45-44 48
Hindenburgdamm 30 E-Mail: auo@www.medizin.fu-berlin.de
12200 Berlin Internet: www.medizin.fu-berlin.de/AUO
Sekretariat der Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Server der DKG Internet: www.studien.de
Deutschen Krebsgesellschaft Hanauer Landstraße 194
60314 Frankfurt/Main
 1. Altwein JE: Komplette Androgenblockade versus Monotherapie. Urologe A 1998; 37: 149–152.
 2. Beckert R, Klima M, Altwein JE: Chemotherapie des Prostatakarzinoms unter palliativer Zielsetzung? Urologe 1989; 28: A24.
 3. Bruchovsky N, Goldenberg SL, Gleave M et al.: Intermittent therapy for prostate cancer. Endocrine Related Cancer 1997; 4: 153–177.
 4. Chang A, Yeap B, Davis T: Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: Flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996; 14: 2250–2257.
 5. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al.: A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321: 419–424.
 6. Ellis WJ, Isaacs JT: Effectiveness of complete versus partial androgen withdrawal therapy for the treatment of prostatic cancer as studied in the Dunning R-3327 system of rat prostatic adenocarcinoma. Cancer Res 1985; 45: 6041–6050.
 7. Ferro MA: Use of intravenous stilbestrol diphosphonate in patients with prostatic carcinoma refractory to conventional hormonal manipulation. Urol Clin N Am 1991; 18: 139–143.
 8. Goktas S, Crawford ED: Optimal hormonal therapy for advanced prostatic carcinoma. Sem Oncol 1999; 26: 162–173.
 9. Herr HW, Kombeith AB, Ofman K: A comparison of the quality of life of patients with metastatic prostate cancer who received or did not receive hormonal treatment. Cancer 1993; 71: 1143–1150.
10. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: 1. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293.
11. Isaacs WB, Bova GS, Morton RA et al.: Molecular biology of prostate cancer. Sem Oncol 1994; 21: 514– 521.
12. Ludwig G, Ohlig W, Berberich HJ, Steiger M: Quality of life under different modalities of androgen-deprivation in advanced prostate cancer. Gyn Endocrinol 1999; 13 (Suppl. 1): 41 A.
13. Murphy GP, Huben RP, Priore R et al.: Results of another trial of chemotherapy with and without hormones in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer. Urology 1986; 28: 36–40.
14. Pavone-Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al.: Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxy-progesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the EORTC Urological Group J Urol 1986; 136: 624–631.
15. Rinker-Schaeffer CW, Partin AW, Isaacs WB et al.: Molecular and cellular changes associated with the acquisition of metastatic ability by prostatic cancer cells. Prostate 1994; 25: 249–265.
16. Schröder FH: Current concepts in the management of prostatic cancer. Am J Clin Oncol 1988; 11 (Suppl. 1): 51–55.
17. Skipper HE: Kinetics of mammary tumor all growth and implications for therapy. Cancer 1971; 28: 1479–1499.
18. Smith PH, Suciu S, Robinson MRG et al.: A comparision of the effect of diethylstilbestrol with low dose estramustine phosphate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a phase III trial of the EORTC. J Urol 1986; 136: 619–623.
19. Studer UE: Advanced prostatic carcinoma – which hormone therapy when? Urologe A 1995; 34: 361– 366.
20. Sylvester RJ, Denis L, de Voogt H: The importance of prognostic factors in the interpretation of two EORTC metastatic prostate cancer trials. Eur Urol 1998; 22: 134–143.
21. The Leuprorelide Study Group: Leuprorelide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984; 311: 1281–1286.
22. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group: Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79: 235–246.
23. Tunn H, Bruchovsky N, Renneberg H, Wolff JM, Kurek R: Intermittierende Androgendeprivarion. Urologe A 2000; 39: 9–13.
24. Tyrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al.: A randomized comparison of Casodex (bicalutamide) 150mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic andlocally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33: 447–456.

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