ArchivDeutsches Ärzteblatt36/1996Das Hodgkin-Lymphom: Symposium zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Das Hodgkin-Lymphom: Symposium zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Tesch, Hans; Engert, Andreas; Diehl, Volker

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LNSLNS Das dritte "International Symposium on Hodgkin´s Lymphoma" wurde vom 18. bis 23. September 1995 in Köln durchgeführt. Bei diesem Meeting diskutierten über 500 Teilnehmer die neuesten Entwicklungen der Erkrankung. Wir fassen an dieser Stelle die wichtigsten Ergebnisse zusammen.


Pathogenese und Biologie
Aktuelle Aspekte auf diesem Gebiet wurden während eines Workshops zur Biologie sowie während des Symposiums ausführlich diskutiert. Die Hauptdiskussionspunkte bezogen sich auf die Frage des Ursprungs und der Klonalität der mononukleären Hodgkin- und multinukleären Reed/Sternberg-Zellen (H-RS). Aufgrund der kleinen Zahl der Tumorzellen im befallenen Gewebe wird der Ursprung der H-RS-Zellen seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Lymphozyten der T-Zell- und B-Zell-Reihe sowie Makrophagen und dendritische Zellen wurden als potentielle Vorstufen betrachtet. Die neu entwickelte single-cell-PCR-Technik wurde angewandt, um H-RS-Zellen auf dem Einzelzell-Niveau zu analysieren. Während des Treffens stellten vier verschiedene Gruppen aktuelle Daten vor. Zwei Gruppen – Küppers et al., Köln, und Hummel et al., Berlin, – isolierten einzelne Zellen aus eingefrorenen Gewebeschnitten durch Mikromanipulation und analysierten anschließend diese Zellen nach Immunoglobulin-Schwerketten (VH) und Kappa-Leichtketten (Vk)-Gen-Rearrangements mittels Familien-spezifischen Primern in einem seminested-PCR-Verfahren. Im Gegensatz dazu verwendeten Trümper et al., Homburg, Zellsuspensionen aus frischem Hodgkin-Lymphom-Gewebe, um einzelne CD30positive Zellen für die anschließende Analyse zu gewinnen. Chan und Delabie präparierten EinzelzellSuspensionen aus Paraffin-Geweben.
Die verschiedenen Techniken könnten zum Teil für die unterschiedlichen und widersprüchlichen Ergebnisse verantwortlich sein: Küppers und Mitarbeiter stellten V-Gen-Rearrangements in elf von zwölf untersuchten Fällen fest. Sie bestätigten die Klonalität der H-RS-Zellen, indem sie identische Rearrangements in Zellen aus verschiedenen Schnitten erzielten. In CD20-positiven Hodgkin-Lymphomen zeigten Hummel und Mitarbeiter klonale Rearrangements in sechs von zwölf Fällen, drei davon zeigten zusätzliche polyklonale Rearrangements und die übrigen sechs Fälle ausschließlich polyklonale Rearrangements. Chan und Delabie entdeckten in zwei von zehn Fällen eine klonale Subpopulation innerhalb eines polyklonalen Hintergrunds. Im Gegensatz dazu konnten Trümper et al. keine klonalen Rearrangements in ihren einzelnen Fällen feststellen. Ursache für die verschiedenen Ergebnisse könnten somit vor allem die unterschiedlichen Methoden sein. Um diese Hypothese zu prüfen, analysierten Küppers et al. einen Fall aus der Gruppe Hummel, welcher ursprünglich als polyklonal klassifiziert wurde. Bei erneuter Analyse wurde ein klonales VKRearrangement festgestellt. Somit ist eine sorgfältige Reevaluation mit der optimalen Technik notwendig, bevor endgültige Schlußfolgerungen über Polyklonalität gezogen werden können. Alles in allem weisen die aktuellen Ergebnisse darauf hin, daß H-RS-Zellen eine monoklonale Population darstellen und sich – zumindest in der Mehrzahl der Fälle – von B-Zellen ableiten.
Weitere Daten, die auf die Monoklonalität der H-RS-Zellen deuten, stammen aus aktuellen Daten von WeberMatthiesen et al., Kiel, die über eine neu entwickelte Methode mit "fluorescence immunotyping and interphase cytogenetics as a tool for investigation of neoplasms" ("Fiction") berichteten. Diese Methode stellt numerisch aberrante Tumorzellen fest, die durch Interphase-Zytogenetik identifiziert werden können. Mittels immunhistologischer Analyse von CD30 und der Fiction-Methode hatten alle der 30 verschiedenen analysierten Proben numerische chromosomale Aberrationen, die in manchen Fällen in allen H-RS-Zellen identisch waren.
Die Analyse der Signaltransduktion im Hodgkin Lymphom über unterschiedliche Rezeptoren, die der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie (zum Beispiel B7-CD28/CTLA-4 oder CD30/CD30L) angehören, wurde im Workshop diskutiert. Tumornekrosefaktor-Superfamilie-Liganden sind an der Induktion von Zytokinsekretion, Hochregulation von Adhäsions-Molekülen und der Aktivierung von Antigenen und kostimulatorischen Proteinen beteiligt, so Gruss, Berlin. Da H-RS-Zellen oft Tumornekrosefaktor-Rezeptoren wie CD30, CD40, CD95, CD120a, CD120b und 4-1BB aufweisen, könnte die Interaktion zwischen bestimmten Liganden und ihren Rezeptoren die Interaktion von Hodgkin-Zellen mit umgebenden reaktiven Bystander-Zellen steuern. Es wurde erst vor kurzem gezeigt, daß die CD30/CD30 Ligand-Interaktion eine kritische Rolle bei der Induktion von Apoptose spielt, so Mak, Toronto. Die Analyse von CD30-"Knock-out"-Mäusen weist darauf hin, daß T-Zell-Apoptose im Thymus dieser Tiere völlig außer Kraft gesetzt ist. Folglich könnte CD30 eine sehr wichtige Rolle in der Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms spielen.


Diagnostische Verfahren
Bei 25 bis 30 Prozent der Patienten mit supradiaphragmalem Befall im Frühstadium wird eine okkulte infradiaphragmale Beteiligung – die im Ultraschall oder CT-Bild nicht zu erkennen ist – während einer Laparatomie festgestellt. Zur Zeit ist die Laparatomie noch immer die genaueste Methode, um okkulte Läsionen im Abdomen zu identifizieren. Dieses Verfahren ist jedoch auch mit Nebenwirkungen wie bakteriellen Infekten und Blutungen (Carde, Paris) verbunden und wird daher in den klinischen Studien der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe und der "European Organization for Research on Treatment of Cancer" nicht mehr angewendet.
Eine Vielfalt an neuen diagnostischen Imaging-Verfahren, einschließlich Magnet-Resonanz-Tomographie, Positronen-Emission-Tomographie, Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie und Immunszintigraphie, werden bei Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. Diese Untersuchungen sollen eine Milz- und Knochenmmarkbeteiligung ohne invasiveTechniken nachweisen und bei der Nachbehandlung zwischen Fibrose und vitalem Lymphom unterscheiden. Nur ein eingeschränktes Körpergebiet kann allerdings mit Magnet-Resonanz-Tomographie untersucht werden. Eine Positronen-Emissions-Tomographie mit 18-Fluorodeoxydeoxyglukose (FDG) ermöglicht den Nachweis metabolischer Aktivität im ganzen Körper und könnte somit ein nützliches Verfahren zur Feststellung des Krankheitsstadiums und der Nachbehandlung vom Hodgkin-Lymphom sein. Obwohl erste Studien, wie von Bangerter et al., Ulm, berichtet, vielversprechend sind, werden weitere klinische Erfahrungen benötigt, um den allgemeinen Wert dieser Methode zu bestätigen.


Therapie des Hodgkin-Lymphoms
Die langfristige krankheitsfreie Überlebenszeit im Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms beträgt ungefähr 90 Prozent. Da bei diesen Patienten eine erhebliche Therapieverbesserung unwahrscheinlich ist, ist ein Hauptziel für diese Patientengruppe eine Toxizitätsminderung. Zweit-Tumoren, insbesondere solide Tumoren, aber auch akute Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphome wurden von M. Henry-Amar, Villejuif, in bis zu 17 Prozent der Patienten nach 15 Jahren berichtet. Insbesondere ist die kombinierte Modalitätsbehandlung mit MOPP (Messtin, Mustargen, Oncovin, Prokarbazin, Prednis) und Strahlentherapie mit einer hohen Inzidenz von soliden Tumoren verbunden. Ein Ansatz zur Reduzierung der Toxizität wäre die Identifizierung zytostatischer Substanzen, die effektiv, aber weniger karzinogen sind. Da das Adriablastin-, Bleomycin-, Vincristin-, Debarzinbehandlungsschema (ABVD) gleiche oder bessere Ergebnisse im Vergleich zum MOPPSchema liefert, werden bis jetzt die Kombination MOPP/ABVD oder ABVD als Standard betrachtet. Um Antrazykline und Alkylantien zu umgehen, hat die Stanford-Gruppe das Vinblastin-, Bleomycin-, MethotrexatRegime (VBM) entwickelt, welches allerdings in anschließenden Studien von der BNLI mit einer erhöhten Lungentoxizität in Verbindung gebracht wurde. Andere Behandlungspläne, welche die bleomycininduzierte Lungentoxizität zu vermindern suchen, schließen Etoposid/Vinblastin/Adriamycin (EVA) oder Novantron/Oncovin/Vinblastin/Prednison (NOVP) ein.
Die Verminderung der Toxizität im allgemeinen kann durch die Reduktion von Strahlentherapie oder Chemotherapie erreicht werden. Die Frage zur optimalen Dosierung und Strahlendosis ist noch immer ein vieldiskutiertes Problem. Wenn Strahlentherapie allein in den Frühstadien verwendet wird, empfehlen die meisten Gruppen die Extended-Field-Technik (EF) mit einer zusätzlichen Involved-Field-Aufsättigung (IF). Die HD-4-Studie der deutschen Hodgkin-Studiengruppe zeigt äquivalente Ergebnisse zwischen 40 Gy EF und 30 Gy EF mit 10 Gy IF nach zwei Zyklen COPP/ABVD (COPP[Cyclophosphamid, Oncovin, Prokarbazin, Prednison]), so Diehl et al.,Köln. Allerdings ist eine bessere Definition von Risikofaktoren notwendig, um in zukünftigen Studien die Überbehandlung eines erheblichen Anteils von Niedrig-Risiko-Patienten zu vermeiden.
Polychemotherapie mit acht Zyklen von MOPP/ABVD oder ABVD wird als Behandlung der Wahl für Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom betrachtet. Die komplette Remissionsrate dieses "GoldStandards" ist etwa 75 Prozent, mit rezidivfreien Überlebensraten von 50 Prozent nach fünf Jahren. Bis jetzt ist es internationalen multizentrischen Studien nicht gelungen, bessere Ergebnisse durch das Ersetzen von Zytostatika aus dem MOPP/ABVD-Protokoll zu erzielen. Da die Behandlungsergebnisse von fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom noch immer unbefriedigend sind, ist das Hauptziel von aktuellen und zukünftigen Studien die Verbesserung dieser Resultate. In retrospektiven Analysen wurde die Überlebenszeit mit der Dosisintensität in Zusammenhang gebracht. Eine Möglichkeit zur Besserung der Behandlungsergebnisse des Hodgkin-Lymphoms besteht somit darin, intensivierte Dosen effektiver Zytostatika zu verwenden.
Es gibt zwei grundsätzliche Möglichkeiten, die Dosisintensität zu erhöhen: Dosiserhöhung der Medikamente in gleichen Zeitintervallen oder die Anwendung von Standarddosierungen über einen kürzeren Zeitraum. Mathematische Modelle, entwickelt von Hasenclever und Kollegen, Leipzig/Köln, weisen darauf hin, daß eine mäßige Dosiseskalation von 30 Prozent zu einem potentiellen Nutzen von zehn Prozent führt. Dies ist die Rationale für die HD9-Studie der deutschen Hodgkin-Studiengruppe, in der das BEACOPP-Protokoll (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) eingeführt wurde, um zu prüfen, ob die Dosiseskalation von Cyclosphosphamid und Etoposid, unterstützt von Granulozytenkolonie-Stimulierungsfaktor (G-CSF), Behandlungsergebnisse in fortgeschrittenen Stadien verbessern kann. Die Resultate der BEACOPP-run-in-Studie sind höchst ermutigend mit einer Vollremission von 95 Prozent und einem rezidivfreien Überleben von 92 Prozent nach einer medianen Beobachtungszeit von 30 Monaten, wie H. Tesch, Köln, berichtete.
Die Anwendung von Standarddosierungen über einen kürzeren Zeitraum ist die Basis des Stanford-VBehandlungsplans, eines zwölfwöchigen kurzen Hybridprotokolls. Die Medikamente werden in drei Zyklen von je vier Wochen verabreicht, gefolgt von Strahlentherapie auf die initiale Medikation. Diese Behandlung wurde von 94 Patienten gut toleriert, so S. Horning, Stanford. Die Überlebenszeit nach drei Jahren beträgt 93 Prozent, davon sind 89 Prozent rezidivfreie Überlebende. Dies scheint darauf hinzudeuten, daß der Stanford-VBehandlungsplan in fortgeschrittenen Stadien effektiv ist. Die niedrige kumulative Dosis von Alkylanten könnte die langfristigen Nebenwirkungen reduzieren. Zusätzlich könnte die Reduzierung der Strahlentherapie in diesem Protokoll das Risiko von Zweitneoplasien und kardiopulmonaler Toxizität weiter senken.
Eine weitere interessante neue Strategie in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HodgkinLymphom ist die sequentielle Applikation von hochdosierten Substanzen, wie von G. Bonadonna, Mailand, vorgestellt. Der dort entwickelte Behandlungsplan besteht aus Epirubicin, Vincristin, Prednison, Cyclophosphamid und VP-16. Die Medikamente werden in 14tägigen Intervallen verabreicht, gefolgt von Strahlentherapie ab Tag 118. Die Zwischenergebnisse bezogen sich auf 48 zuvor unbehandelte Patienten in Stadien IIB-IV. Die Behandlung wurde gut toleriert, war effektiv und führte zu 75 Prozent kompletten Remissionen nach Chemotherapie und 94 Prozent nach Strahlentherapie.
Ein weiterer wichtiger Workshop während des Symposiums behandelte die Frage der frühen HochdosisChemotherapie. Vorläufige Daten, präsentiert von A. Carella, Genua, weisen auf ein rezidivfreies Überleben von 70 bis 80 Prozent der Patienten in fortgeschrittenen Stadien hin, welche eine Hochdosis-Chemotherapie nach Vollremission bei initialer MOPP/ABVD-Behandlung erhielten. Aufgrund dieser Pilotdaten wurde eine prospektive randomisierte Studie begonnen. R. Fisher, Loyola University, warnte in seinem Workshopbericht allerdings vor der Euphorie über die Anwendung der Hochdosistherapie in großen randomisierten Studien: Da die Population der Hochrisikogruppe noch immer nicht präzise definiert werden kann, bedeutet die Durchführung von Hochdosis-Chemotherapie-Studien eine Überbehandlung für einen erheblichen Anteil der Patienten. Die sorgfältige Wahl von effektiven, aber nicht übermäßig toxischen Behandlungsplänen zusammen mit einer sorgfältigen langfristigen Toxizitätsanalyse ist somit gerechtfertigt. Der Endpunkt dieser Studien bleibt nach wie vor das Gesamtüberleben.
Die Rolle der zusätzlichen Strahlentherapie bei der Behandlung von fortgeschrittenen Stadien wurde während des Symposiums kontrovers diskutiert. Die SWOG randomisierte Patienten nach drei Zyklen MOPP/ABVD in eine Gruppe mit Strahlentherapie oder eine Kontrollgruppe ohne Bestrahlung. Die Behandlungsergebnisse mit Bestrahlung waren überlegen. In der HD3-Studie der deutschen Hodgkin-Studiengruppe wurden Patienten in Vollremission nach drei COPP/ABVDZyklen in eine 20 Gy IF-Probandengruppe oder in eine Probandengruppe mit einem zusätzlichen Zyklus COPP/ABVD randomisiert. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
In der noch laufenden H 89-Studie vergleicht die GELA-Gruppe zwei zusätzliche Chemotherapiezyklen versus 30 Gy STNI plus 5 Gy IF-Bestrahlung nach sechs ABVPP- oder MOPP/ABV- Zyklen.


Prognostische Faktoren
Eine weitere, sehr wichtige und unbeantwortete Frage beim Hodgkin-Lymphom ist die frühzeitige Identifizierung von Patienten, die nach Therapie ein Rezidiv erleiden.
In frühen und intermediären Stadien des Hodgkin-Lymphoms werden Faktoren wie körperliche Symptome, Histologie, Anzahl der befallenen Regionen, Alter über 40 Jahre und das männliche Geschlecht mit einer ungünstigen Prognose in Verbindung gebracht, wie G. Canellos, Boston, zeigte. D. Hasenclever aus Leipzig stellte eine vorläufige Analyse des International-Prognostic-Factor-Projekts vor. Daten von mehr als 4 000 Hodgkin-Lymphom-Patienten, die weltweit in verschiedenen klinischen Studien rekrutiert waren, wurden gesammelt. Aufgrund dieser Daten scheint ein multivariates Modell mit acht verschiedenen klinischen und laborchemischen Variablen das rezidivfreie Überleben des einzelnen Patienten genau vorauszusagen. Es wurde allerdings bei nur etwa fünf Prozent aller Patienten eine fünfjährige progressionsfreie Überlebenszeit von weniger als 50 Prozent vorausgesagt. Ob diese Patienten von einer initialen, intensivierten Therapie profitieren, ist allerdings noch nicht geklärt.


Zukünftige Strategien
Neue biologische Behandlungsstrategien, die als Ziel die Elimination residueller H-RS-Zellen haben, werden zur Zeit intensiv untersucht. Das Hodgkin-Lymphom scheint aus einigen Gründen für die Immuntherapie besonders geeignet zu sein: ¿ H-RS-Zellen weisen eine große Anzahl von Oberflächenantigenen wie CD25 und CD30 auf, die nur selten in normalen menschlichen Zellen vorhanden sind. À Die Anzahl maligner H-RS-Zellen, die eliminiert werden müssen, ist niedrig. Á Im Vergleich zu soliden Tumoren sind Hodgkin-Lymphome gut vaskularisiert, was auf einen leichteren Zugang von monoklonalen Antikörpern oder anderen Immunkonjugaten hindeutet.
A. Engert, Köln, berichtete über eine neulich durchgeführte Phase-I-Studie mit einem Immuntoxin. Dieses Immuntoxin, genannt RFT5.dgA, das gegen das CD25-Antigen gerichtet ist, wurde aufgrund überlegener Invitro- und In-vivo-Eigenschaften in experimentellen Modellen ausgewählt. Fünfzehn vorbehandelte Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Hodgkin-Lymphom wurden in diese Studie eingeschlossen. Das Immuntoxin wurde intravenös über vier Stunden jeden zweiten Tag über sieben Tage verabreicht. Patienten erhielten ein bis vier Zyklen Immuntoxin in Dosen von 5, 10, 15 oder 20 mg/m2. Nebenwirkungen waren mit dem vasculary-leak-Syndrom mit Ödemen, Gewichtszunahme, Tachykardie, Myalgia und Schwäche assoziiert. Zwei Patienten erzielten eine partielle Remission. Die höchste tolerierte Dosis wurde mit 15 mg/m2 erreicht. Diese Studie wird jetzt als Phase-II-Studie fortgesetzt.
Ein anderer Ansatz wurde von F. Hartmann, Homburg, vorgestellt. Diese Gruppe verwendet den bispezifischen, monokolonalen Antikörper HRS-3/A9 mit Bindungsaktivität gegen das CD30-Antigen und das CD16-Molekül auf natürlichen Killerzellen. Erste Ergebnisse einer Dosiseskalations-Studie in elf Patienten mit refraktärem Hodgkin-Lymphom wurden berichtet. Die Behandlung bestand aus insgesamt vier Infusionen alle drei bis vier Tage. Dosen bis 16 mg/m2 wurden gut toleriert. Die Toxizität war mild; zwei von elf Patienten reagierten mit Fieber und Schmerzen. Ein Patient hatte eine partielle Remission, zwei ein geringeres Ansprechen. Die maximale tolerierte Dosis wurde bisher nicht erreicht.


Ausblick
Sowohl auf dem Gebiet der Pathogenese wie der Therapie des Hodgkin-Lymphoms konnten in den letzten Jahren wichtige Erkenntnisse erzielt werden. Sie machen Hoffnung, daß diese Erkrankung, die zu den wenigen Tumoren zählt, die durch Chemo- und Strahlentherapie heilbar sind, in Zukunft noch besser zu behandeln sein wird. Das Kölner Symposium hat sich als das wichtigste internationale Meeting zu dieser Erkrankung etabliert. Das vierte Symposium soll im Februar 1998 in Köln stattfinden. Weiterführende Literatur kann bei den
Autoren angefordert werden.


Prof. Dr. med. Hans Tesch,
Dr. med. Andreas Engert,
Prof. Dr. med. Volker Diehl
Medizinische Universitätsklinik I
Joseph-Stelzmann-Straße 9
50924 Köln

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