ArchivDeutsches Ärzteblatt36/1996Maßnahmen zur Senkung des maternofetalen HIV-Transmissionsrisikos

MEDIZIN: Kurzberichte

Maßnahmen zur Senkung des maternofetalen HIV-Transmissionsrisikos

Peter, Axel; Schäfer, Andreas; Friese, Klaus

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LNSLNS Die ersten Fälle von AIDS bei Kindern (4, 20) wurden 1982 bekannt. Die in verschiedenen Studien berichteten Transmissionsraten liegen zwischen 13 bis 32 Prozent in den Industrieländern und 26 bis 48 Prozent in den Entwicklungsländern. Allerdings sind diese Studien zum Teil schwer zu vergleichen, da beispielsweise das Stillen nicht einheitlich differenziert wurde, eine unterschiedliche Ausprägung von Risikofaktoren für eine Transmission in den Kollektiven vorlag, oder die Kriterien der kindlichen Infektion nicht übereinstimmten. In Europa liegt nach den Ergebnissen der europäischen Kollaborativstudie (10) eine Gesamtinfektionsrate von 14 Prozent vor. Diese Größenordnung wird durch die deutsche Studie "Frauen und AIDS" mit 13,6 Prozent maternofetaler Transmission auch für die Bundesrepublik Deutschland bestätigt.


Risikofaktoren
Zehn Jahre nach dem ersten Bericht über AIDS-Erkrankungen bei Kindern von Müttern mit einem hohen Infektionsrisiko für HIV (20) ist der Zeitpunkt und Infektionsweg der HIV-Übertragung von der
Mutter auf das Kind noch immer nicht ausreichend gesichert. Anhand des kindlichen Infektionsverlaufs spricht vieles für eine späte HIV-Transmission (8). Es wird angenommen, daß maternofetale HIV-Übertragungen in der frühen Gravidität etwa ein Drittel der Kinder analog zu Röteln betreffen und zwei Drittel analog der Hepatitis B erst unter der Geburt infiziert werden (7). Bei den bisher bekannten Risikofaktoren für eine maternofetale HIV-Übertragung sind sowohl virale oder mit der Immunreaktion der Mutter auf die HIVInfektion verbundene und geburtsmedizinische Faktoren zu finden, die mit der Wehentätigkeit assoziert sind (Tabelle). Dies bildet auch aus geburtsmedizinischer Sicht einen weiteren Hinweis für eine HIV-Übertragung in der späten Schwangerschaft, insbesondere bei Wehen.
Die viralen oder immunologischen Faktoren sind vor allem Risiken, die mit einer fortgeschrittenen HIVInfektion der Mutter in Beziehung zu setzen sind; die geburtsmedizinischen Risiken beziehen sich mehrheitlich auf den Wehenprozeß und insbesondere dessen Pathologie. HIV-assoziierte Faktoren, die die Übertragung des Virus erleichtern sollen, bilden der Nachweis von p24-Antigen im Serum, der mit einer verstärkten Virusvermehrung (10, 28) korreliert und der mit der Dauer der Infektion zunehmende Verlust von CD4-Zellen (10). Verminderte Titer von Anti-p24-Antikörper korrelieren mit einem erhöhten Transmissionsrisiko (9). Ähnliches wird von erniedrigten neutralisierenden Antikörpern gegen die V3-Domäne (19, 22) des gp120, dem Bindungsprotein des HI-Virus an den CD4-Rezeptor, berichtet. Dies konnte allerdings in anderen Studien nicht bestätigt werden (15, 17). Als weitere Risikofaktoren für die Infektion des Feten wurden die Entstehung bestimmter Virusvarianten (29), der Einfluß des Zelltropismus maternaler Monozyten/Makrophagen sowie die Empfänglichkeit fetaler Zielzellen (16) berichtet. Klinisch sind die Dauer der HIV-Infektion der Mutter sowie die Schwere der vorliegenden Symptome der HIV-Krankheit mit dem erhöhten Risiko in Verbindung zu bringen (10).
Unter den geburtsmedizinischen Faktoren sind die Frühgeburt (12) und vorzeitige Wehen wichtige Kofaktoren für die HIV-Infektion des Feten. Ein Amnioninfektionssyndrom, das oft mit vorzeitigen Wehen in Verbindung steht und häufig bei verlängerter Wehentätigkeit auftritt, führt ebenfalls zur Erhöhung des Transmissionsrisikos (21). Für die in den Entwicklungsländern höheren vertikalen Transmissionsraten werden die dort häufig vorkommenden Amnioninfektionen mitverantwortlich gemacht (24), obwohl hier sicher auch das Stillen, das einen nicht zu vernachlässigenden Teil der postnatalen Infektionen (18) verursacht, Bedeutung hat. Auf die Bedeutung geburtsmedizinischer, lokaler Faktoren verweist die Diskrepanz der maternofetalen Transmission bei Gemini, die ein deutlich höheres Risiko für den vorangehenden Zwilling zeigt (13).
Obwohl die Wehengenese und die Reaktionen bei Wehen noch in weiten Teilen unverstanden sind, wurde gerade in letzter Zeit deutlich, daß bei Wehen eine choriale und deziduale Zellaktivierung stattfindet, die einer Entzündungsreaktion ähnelt (3, 14) und zur Freisetzung von parakrin wirkenden proinflammatorischen Zytokinen führt. Das mit der CD4-Zelldepletion häufigere Vorliegen zervikaler und endometrialer HIVinfizierter Zellen wurde demonstriert (30), und es ist wahrscheinlich, daß diese Transporter-Zellen sowohl chemotaktisch als auch inflammatorisch stimuliert in den Prozeß der maternofetalen Grenzschicht einbezogen werden.
Dies kann einmal zu einer durch den Wehenmechanismus erhöhten lokalen Virusexposition des Feten führen, aber auch durch Traumata der maternofetalen Grenzschicht das Risiko für infektionstüchtige Kontakte für den Feten erhöhen.


Maßnahmen zur Senkung des fetalen Infektionsrisikos
Nachdem die anfänglich von vielen Geburtshelfern intuitiv als der infektionssichere Entbindungsmodus gewählte primäre Sectio in ihrem Vorteil fraglich war, zeigten Metaanalysen (25) und eine Neubewertung der europäischen Studie eine Reduktion der maternofetalen Transmission durch Sectio (11), die auch bereits durch die Ergebnisse der Berliner Studie weitere Bestätigung erfahren hat (23). Die Ergebnisse der deutschen Studie "Frauen und AIDS" weisen in die gleiche Richtung. Die rechtzeitige Kaiserschnittentbindung am wehenfreien Uterus muß als wirksame HIV-Infektionsprophylaxe angesehen werden. Ziel ist dabei nicht nur die Vermeidung der vaginalen Passage, sondern vor allem die Vermeidung der Wehen, die auch vor der Geburt ein Risiko für den Feten darstellen.
Angesichts der überzeugenden Daten der AZT-(Azidothymidin) Studie (5) hat der Geburtshelfer auch eine andere Alternative. Die Studie ACTG 076 konnte bei AZT-Behandlung der Mutter von der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche an bis zur Geburt und des Neugeborenen bis sechs Wochen postpartal eine signifikante Reduktion der neonatalen Infektionen von 25,5 auf 8,3 Prozent zeigen. Die Frage, ab wann eine Therapie sinnvoll ist, ob durch die gesamte Schwangerschaft oder nur in der letzten Phase, oder allein bei Wehen und während der Entbindung ist jedoch offen und schafft Handlungsunsicherheiten. Gleichzeitig ist auch unklar, ob die postpartale Behandlung des Neugeborenen tatsächlich sinnvoll und notwendig ist. Deshalb ist für den Geburtshelfer – und auch die Pädiater haben ihre Bedenken angemeldet (26) – angesichts der relativ niedrigen europäischen Transmissionsraten mit der Übertragung des Studienprotokolls der ACTG-076-Studie Vorsicht geboten, denn es können bei einer langfristigen Therapie während der Schwangerschaft und postnatal eventuelle Spätfolgen durch eine AZT-Gabe für das Kind noch nicht ausreichend sicher ausgeschlossen werden, und es sind rasche Entwicklungen von AZT-Resistenzen möglich, und es wurden in der Studie keine Aussagen zu geburtshilflich relevanten Ereignissen und Komplikationen in der Gravidität gemacht.
Weiterhin muß dabei auch bedacht werden, daß weder der Transmissionszeitpunkt und die Transmissionsroute, ob beispielsweise diaplazentar oder durch die Eihäute, ob als freies Virus oder zellgebunden, noch die Wirkungsweise von AZT, ob durch Verringerung der HIV-infizierten mütterlichen Immunozyten oder der Viruslast oder die Blockade des HIV-Einbaus in Feten, tatsächlich klar sind.
Zur fetalen Infektionsprophylaxe sind daher zur Zeit aus geburtsmedizinischer Sicht sowohl die AZT-Gabe in der Schwangerschaft als auch die primäre Sectio vertretbar. Beide Maßnahmen bewirken allerdings nur eine Reduktion der Transmissionsrate. Ob eine Kombination von AZT-Gabe und primärer Sectio das Transmissionsrisiko weiter senken kann, ist zwar zu vermuten, aber keineswegs bisher geklärt. Dieser Überlegung folgend wird diese Kombination von der Mannheimer Arbeitsgruppe angewandt, da natürlich alle Versuche zur fetalen Infektionsverhinderung unternommen werden. Mit Beginn der 14. Woche erhält die HIV-infizierte Schwangere 5 mal 100 mg AZT bis zur Entbindung, die als primäre Sectio zu Beginn der 38. Schwangerschaftswoche unter i.v. Gabe von AZT (2mg/kg/h) vorgenommen wird.
Allerdings ist zu bedenken, daß Patientinnen mit einer durchschnittlichen CD41-Zellzahl über 400 Zellen/µl ein geringeres maternofetales Transmissionsrisiko haben, wenn nicht Komplikationen wie Frühgeburt, vorzeitige Wehen oder eine Amnioninfektion vorliegen. Außerdem ist zu befürchten, daß frühe Infektionen analog zu Röteln wahrscheinlich obligat unvermeidlich sind, die späten jedoch durch unterschiedliche Interventionsmaßnahmen beeinflußt werden können. Dieser Überlegung folgend gibt die Berliner Arbeitsgruppe, um die Langzeitexposition des Feten in utero gegen AZT zu verringern und andererseits doch einen Schutz gegen die maternofetale Transmission in der präpartalen Phase ab der 34. Schwangerschaftswoche zu erreichen, erst ab der 34. Schwangerschaftswoche AZT. Die Applikation von AZT in dieser Phase folgt in Abweichung von der reinen Prävention durch primäre Kaiserschnittentbindung der Überlegung, daß bei einer wehenassozierten HIV-Übertragung die Rolle unregelmäßiger Wehen beziehungsweise von Senkwehen unzureichend bekannt ist. Zudem zeigte die praktische Erfahrung mit dem reinen Sectioschema, daß trotz entsprechender und eingehender Information, Patientinnen in der Phase 1 der Wehen zur Klinik kamen, beziehungsweise aus anderen Kliniken an das Zentrum unter Wehen weitergeleitet wurden.
Wenn allerdings eine mütterliche Indikation vorliegt, wie beispielsweise eine HIV-assoziierte Thrombozytopenie oder andere klinische Symptome der HIV-Infektion, wird unter therapeutischen Gesichtspunkten bereits vor der 34. Schwangerschaftswoche AZT appliziert. Bei vorzeitigen Wehen wird neben der tokolytischen Behandlung auch sofort mit einer AZT-Applikation begonnen, die bis zur und unter der Entbindung durchgeführt wird. Bei vorzeitigen Wehen ab der 34. Schwangerschaftswoche erfolgt unverzüglich eine Schnittentbindung.
Bei der Frage der postpartalen Prophylaxe des Neugeborenen ist keine klare Empfehlung zur Zeit möglich. Eine sechswöchige AZT-Applikation ist angesichts der offenbar kurzen Überlebensfähigkeit von freiem Virus im Serum (27) lang. Es gibt Hinweise, daß eine postpartale Therapie des Neugeborenen keine wesentlichen Vorteile bringt (2), wenn die Mutter in der Gravidität AZT erhalten hat. In jedem Fall muß das Stillen ausgeschlossen werden.


Fazit
Bei der Verabreichung von AZT an Schwangere müssen die Belange der Schwangeren wie auch der potentiell HIV-infizierten und nicht-infizierten Kinder in Betracht gezogen werden. In Anbetracht eines nicht mit ausreichender Sicherheit einzuschätzenden Risikos durch AZT bei Langzeitexposition von zirka 85 Prozent nicht HIV-gefährdeter Neugeborener sind sich die Autoren einig, daß das Studiendesign der ACTG-076-Studie nicht als allgemeine Empfehlung für den deutschen Sprachraum angesehen werden kann. Bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse erscheint folgendes Vorgehen akzeptabel:
¿ Wenn eine HIV-infizierte Schwangere wegen einer HIV-bedingten Klinik behandelt werden sollte, kann die Indikation für AZT wie bei Nicht-Schwangeren gestellt werden.
À Zur Infektionsprophylaxe des Neugeborenen ist ein Vorteil der primären Kaiserschnittentbindung oder die Gabe von AZT an die Schwangere und postpartal an das Neugeborene gesichert. Entschließt sich der Geburtshelfer zu einer Kombination beider Präventionsmaßnahmen, bestehen zwei Möglichkeiten:
Entweder es wird eine Kombination von primärer Sectio am Anfang der 38. Schwangerschaftswoche und einer AZT-Gabe entsprechend den ACTG-076-Vorgaben vorgenommen (Schema Mannheim: Beginn ab 14. bis 34. Schwangerschaftswoche: 5 mal 100 mg AZT; primäre Sectio 38/1 Schwangerschaftswoche unter i.v. Gabe von AZT (2 mg/kg/h), orale Gabe von AZT an das Neugeborene: 2 mg/kg AZT-Sirup alle sechs Stunden für sechs Wochen).
Bei der zweiten Möglichkeit wird wegen der Bedenken bei der Langzeitexposition des Kindes die AZT-Gabe an die Schwangere erst von der 34. Schwangerschaftswoche bis zur Geburt durch primäre Sectio in der 38. Schwangerschaftswoche vorgenommen. Dieser Zeitraum wird bei AZT-sensiblen HIV-Stämmen als ausreichend angesehen, um die Viruslast erheblich zu senken. Obwohl ein Vorteil einer postpartalen AZTGabe zur Infektionsprophylaxe bei HIV-exponierten Neugeborenen fraglich ist, wird bis auf weiteres eine AZTGabe an das Neugeborene von minimal zehn Tagen empfohlen (Schema Berlin: Beginn ab 34. Schwangerschaftswoche: 5 mal 100 mg AZT; primäre Sectio 38/1 Schwangerschaftswoche unter i.v. Gabe von AZT (2 mg/kg/h), orale Gabe von AZT an das Neugeborene: 2 mg/kg AZT-Sirup alle sechs Stunden für zehn Tage).
3. Zur Frage, ob bei mit AZT antiretroviral vorbehandelten HIV-infizierten Schwangeren eine Kombination mit einer zweiten oder dritten antiretroviralen Substanz einen weiteren präventiven Effekt hat, gibt es derzeit keine Daten. Dieses kann nicht empfohlen werden, da zudem das teratogene und karzinogene Potential dieser Kombinationstherapien für Neugeborene nicht bekannt ist.
Mit diesem Vorgehen wird angestrebt, die vertikale HIV-Transmission und Risiken für das Neugeborene zu reduzieren. Zur weiteren Optimierung der Prävention erscheint es den Autoren besonders wichtig, daß bundesweit alle in utero antiretroviralen Substanzen ausgesetzten Kinder erfaßt und nachuntersucht werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2234–2236
[Heft 36]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschriften der Verfasser:
Dr. med. Dr. rer. nat. Axel Peter Andreas Schäfer
Virchow-Klinikum, Frauenklinik
Augustenburgerplatz 1
13353 Berlin


PD Dr. med. Klaus Friese
Frauenklinik der Fakultät für
Klinische Medizin Mannheim
der Universität Heidelberg
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68135 Mannheim


An der Erarbeitung des Textes
waren beteiligt:
Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen
Virchow-Klinikum, Abt. Geburtsmedizin Berlin
Prof. Dr. med. E. R. Weissenbacher
Univ. Frauenklinik Großhadern
München
PD. Dr. med. I. Grosch-Wörner
Virchow-Klinikum, Kinderklinik Berlin
Prof. Dr. med. Volker Wahn
Univ. Kinderklinik Düsseldorf

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