ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2001Insulin-Analoga: Arzneimittelbehörde räumt Unsicherheiten ein

POLITIK: Medizinreport

Insulin-Analoga: Arzneimittelbehörde räumt Unsicherheiten ein

Dtsch Arztebl 2001; 98(7): A-372 / B-297 / C-280

Koch, Klaus

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Sind die neueren Kunstinsuline vorteilhafter als Humaninsulin,
um Unsicherheiten über langfristige Nebenwirkungen in Kauf zu
nehmen? Mangels guter Studien dominieren derzeit Meinungen.

Die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA räumt fundamentale Unsicherheiten in der Beurteilung der Insulin-Analoga ein. Bereits im April letzten Jahres hatte sie angekündigt, „bis Ende des Jahres“ eine Liste mit „Fragen“ zu erstellen, die Pharmafirmen bei der Zulassung von neuartigen Insulinen beantworten sollen. Bei einigen der gentechnisch veränderten Hormone gebe es „Bedarf“, so räumte die Behörde ein, für „ein allgemeines Verständnis, wie das kanzerogene Potenzial (. . .) bestimmt werden soll“. Im Dezember hat die EMEA nun ein zweites, ähnliches Verfahren eingeleitet, um ungeklärte Fragen zur „Reproduktionstoxizität“ der Analog-Insuline zu klären.
Bemerkenswert ist daran: Die Zulassungsbehörde hat vier Jahre und drei Beispiele gebraucht, bis sie ihre Wissenslücken einräumt. Noch im Juni letzten Jahres hatte sie das dritte Kunstinsulin zugelassen: das lang wirksame Glargin (Lantus®, Aventis Pharma). Es folgt den beiden kurz wirksamen Insulin-Analoga Lispro (Humalog®, Eli Lilly), zugelassen im April 1996, und Aspart (Novorapid®, Novo Nordisk), zugelassen im November 1999.
Die eigentümliche Chronologie, Medikamente erst zuzulassen und dann die Zulassungskriterien abzuklären, bezeichnet ein wachsendes Dilemma der modernen Medizin. Mit der Lebenserwartung nehmen chronische Krankheiten zu, und es wächst die Zahl der Medikamente, die Patienten über Jahre oder gar lebenslang einnehmen sollen oder müssen. Doch die Zulassung erhalten Pharmafirmen auch für völlig neue Präparate-Klassen meist schon aufgrund von kurzen Studien, die nicht in der Lage sind, die langfristige Nutzen-Risiko-Bilanz zu erfassen. Und die Hersteller werden normalerweise nicht einmal nach der Zulassung verpflichtet, verlässliche langfristige Vergleichsstudien nachzuliefern.
„Dass die Behörden sich jetzt erst Gedanken über die langfristige Sicherheit der Insulin-Analoga machen, demonstriert, dass die Zulassung eines Medikamentes nicht bedeutet, dass wichtige Fragen beantwortet sind“, sagt der Diabetologe Prof. Michael Berger von der Universität Düsseldorf. Die Kunstinsuline sind ein gutes Beispiel, wie leicht sich in diesem Vakuum des Wissens eine Auseinandersetzung um Nutzen und Risiken entwickelt. Unter Fachleuten klaffen die Ansichten über den Wert der drei Kunstinsuline weit auseinander.
Die Slogans von gestern sind längst vergessen
Bis vor 15 Jahren stammte Insulin meist aus Schweinen und Rindern. Dann hat gentechnisch hergestelltes menschliches Insulin die Tierprodukte abgelöst. „Humaner geht’s nicht“, warb damals einer der Hersteller (Abbildung). Mittlerweile sieht die Branche das lockerer: Lispro, Aspart und Glargin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin stärker, als es die Schweine- oder Rinderprodukte jemals getan haben.
Die alten Slogans sind auch bei den Ärzten vergessen: Die schnell wirksamen Insuline Lispro und Aspart haben mittlerweile einen Marktanteil von knapp 30 Prozent erobert, obwohl sie 30 Prozent teurer sind als die humane Alternative. Auch Glargin hat trotz seines deutlich höheren Preises im Vergleich zu NPH-Insulin in nur wenigen Monaten einen Marktanteil von fast 20 Prozent erreicht. „Vom Marketing her ist das ein wahnsinniger Erfolg“, staunt Berger.
Die Frage ist aber: Was haben Diabetiker von dem Wechsel auf die neuen und teuren Medikamente? Glargin hat den schwelenden Konflikt um die Bewertung der Kunstinsuline neu angeheizt. Während viele Ärzte ihre Patienten auf das neue Mittel umstellen, „warnt“ das Berliner Arznei-telegramm vor „der Verwendung“. Es sei möglich, dass das Insulin mehr schade als nutze. Auf der Seite der Fürsprecher findet sich immerhin der Vorstand der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DGG), die die Medikamente bereits in zwei Stellungnahmen gegen Kritik verteidigt hat. Die DGG bewertet Lispro beispielsweise als „eine erwiesenermaßen bessere Therapie“.
Bezeichnend ist, dass sich Kritiker und Fürsprecher auf dieselbe Wissensgrundlage stützen. „Trotzdem sind die Auffassungen darüber, ab wann ein Medikament als sinnvoll akzeptiert wird, extrem unterschiedlich“, sagt der Diabetologe Thomas Pieber von der Universität Graz.
Die neuen Kunstinsuline sollen die in Deutschland übliche „intensivierte“ oder Basis-Bolus-Therapie einfacher und sicherer machen. Glargin ist so verändert, dass es langsamer als NPH-Insulin in den Körper geht: Eine Injektion hält 24 Stunden, das erspart eventuell eine Injektion mit NPH-Insulin. Lispro und Aspart sind hingegen als Ersatz für Normalinsulin gedacht: Sie lassen den Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit ein bis zwei Stunden schneller als Normalinsulin wieder absinken. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft stützt ihre positive Bewertung der Insulin-Analoga vor allem auf die Blutzuckerkontrolle. „Sie helfen, die Kontrolle dem physiologischen Zustand näher zu bringen“, sagt Prof. Peter Bottermann vom Münchner Klinikum rechts der Isar.
„Diese Wirkungen sind unbestritten“, erklärt Pieber. „Ich glaube nur nicht, dass das aus Sicht der Patienten die entscheidenden Vorteile sind.“ Was Patienten störe, seien nicht die Glukose-Messwerte im Blut, sondern die Frage, ob die Kunstinsuline das Leben erleichtern und die Gefahr von Komplikationen verringern. „Das ist das Erstaunliche“, sagt Pieber, „gemessen an diesen Kriterien wissen wir nicht, ob die Kunstinsuline wirklich besser sind als Humaninsulin.“
Pieber leitet in Graz eine Gruppe, die derzeit damit beschäftigt ist, die gesamte Fachliteratur zu den Kunstinsulinen zu sichten: „Wir wissen, dass Studien, in denen keine fairen Bedingungen herrschen, zu deutlichen Verzerrungen der Ergebnisse führen.“ Schon seine Vorauswahl „fairer“ Vergleichsstudien zwischen Kunst- und Humaninsulinen ist bemerkenswert.
Etwa drei Viertel der Arbeiten, mit denen die Firmen Werbung für ihre Insuline machen, halten soliden Qualitätskriterien nicht stand. Und in den Studien, die übrig bleiben, schmelzen die angeblich „erwiesenen“ Vorteile der Kunstinsuline gegenüber den älteren, aber deutlich preiswerteren Alternativen drastisch zusammen.
Wie genau Pieber und seine Kollegen ihre Kritik nehmen, demonstrierte eine Studie zu Lispro, die als Beleg dafür gilt, dass das Kunstinsulin die „Therapiezufriedenheit erhöht“. In der Studie hat die eine Hälfte der Patienten Lispro erhalten, die andere ein Humaninsulin (Diabetes Care 1997; 20: 948). Das war aber nicht der einzige Unterschied: Den
Lispro-Patienten hatten die Studienärzte erlaubt, sich unmittelbar nach der Injektion des Hormons an den Esstisch zu setzen, während sie den mit Humaninsulin behandelten Patienten eine halbe Stunde Wartezeit vorschrieben.
Als die Ärzte die Patienten am Ende fragten, welches Insulin sie bevorzugen würden, waren die Patienten mit Lispro zufriedener. „Das ist kein Wunder“, sagt Berger, „aber das liegt nicht am Insulin, sondern daran, dass das Humaninsulin durch den vorgeschriebenen Spritz-Ess-Abstand von vornherein benachteiligt wurde.“
Argument des festen Spritz-Ess-Abstandes bröckelt
Britische Forscher haben das Experiment mittlerweile wiederholt, diesmal ohne den Patienten Vorschriften zu machen. Prompt war es den Patienten egal, welches Insulin sie sich spritzen. „Patientenzufriedenheit wurde als Indikation für die schnell wirksamen Insuline offenbar überbewertet“, schreiben die Autoren (Diabetic Medicine 2000; 17: 209). Ohnehin stellen neuere Studien auch für Humaninsulin die Notwendigkeit eines festen Spritz-Ess-Abstandes infrage. Bei gut eingestellten Patienten habe die Vorschrift nur minimalen Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle, schildert eine französische Ärztegruppe (Diabetes & Metabolism, 1999, 25: 157).
Ähnlich ernüchternd fällt Piebers Analyse der Daten zu der Frage aus, ob die Kunstinsuline langfristige Komplikationen und Spätfolgen des Diabetes herauszögern könnten, ohne Hypoglykämien zu riskieren. Gemessen an den HBA1c-Werten, schnitten die Kunstinsuline in den Studien kaum besser ab als Humaninsulin. Auch für die Hoffnung, dass Kunstinsuline das Hypoglykämie-Risiko vermindern könnten, fehlten noch verlässliche Belege, sagt Pieber, der seine Auswertung in einigen Monaten im Archiv der Cochrane Collaboration veröffentlichen will. Dass die Ärzte trotz der Fragwürdigkeit der Vorteile der Insulin-Analoga ihre Patienten reihenweise auf die neuen Insuline umstellen, wundert Pieber nicht: „Die meisten Ärzte haben weder die Zeit noch die Ausbildung, solche Mängel der Studien zu erkennen.“ Tatsächlich sind Diabetologen mit dieser kritischen Haltung in der Minderheit. Auch die Deutsche Diabetes Gesellschaft legt bei ihrer Bewertung der Kunstinsuline weniger strenge Kriterien an. Bottermann: „Nach meiner Erfahrung können drei von vier Patienten nach dem Wechsel von Normal- auf ein schnell wirksames Analog-Insulin auf ein sonst nötiges zweites Frühstück verzichten, ohne ihre Stoffwechseleinstellung zu verschlechtern.“ Das sei für die Patienten ein wichtiger Vorteil.
Wo schon bei der Beurteilung des Nutzens der Kunstinsuline die Meinungen so auseinander klaffen, wundert es nicht, dass über Risiken noch mehr Spekulationen herrschen. „Es gibt bislang keine Studie mit den Kunstinsulinen, die länger als ein Jahr gedauert hat“, sagt Pieber. „Über Sicherheitsfragen wissen wir praktisch nichts.“
Allerdings zeigen die Papiere der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, dass der Vergleich der langfristigen Sicherheit von Human- und Kunstinsulinen ganz fundamentale Fragen aufwirft. Die Sorge: Können Kunstinsuline durch die gentechnischen Veränderungen ihr Bindungsverhalten an den Insulin-Rezeptor und an den Rezeptor für das sehr ähnliche Schwesternhormon „IGF-1“ (für: „Insulin-like Growth-Factor 1“) so verändern, dass sie unerwünschte Effekte haben: Auf der Liste stehen immerhin die Beschleunigung von Tumorwachstum, Erhöhung des Retinopathie-Risikos und embryotoxische Wirkungen. Für Schwangere sind die Kunstinsuline denn bislang auch nicht zugelassen.
Dass die Sorge bezüglich des mitogenen Potenzials nicht aus der Luft gegriffen ist, haben die Forscher an einem weiteren Kunstinsulin „AspB10“ von Novo Nordisk lernen müssen. Die Firma hatte die Entwicklung abgebrochen, nachdem sie an Ratten feststellen musste, dass das Hormon in hohen Dosen Brustkrebs auslöst.
Obwohl die drei zugelassenen Insulin-Analoga in den Tierversuchen unauffällig abschnitten und Lispro seit vier Jahren ohne eindeutige Hinweise auf Risiken auf dem Markt ist, ist mangels verlässlicher klinischer Studien eine Grundsatzdiskussion entbrannt.
Experimente im Reagenzglas sind eine künstliche Situation
Wie labil die Stimmung ist, demonstrierte eine Publikation vom Juni letzten Jahres, in der eine Gruppe um Dr. Peter Kurtzhals (Novo Nordisk) die Wirkung verschiedener Kunstinsuline auf eine Krebszelllinie testete (Diabetes 2000; 49: 999). Ergebnis: Glargin hatte in den Experimenten deutliche mitogene Wirkungen gezeigt.
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft verteidigt Glargin jedoch: Zelllinien seien „für die Beurteilung und den Vergleich der invivo mitogenen Wirkungen von Insulin und Insulinanaloga ungeeignet“. Auch Prof. Eberhard Standl vom Krankenhaus München-Schwabing glaubt nicht, dass die Reagenzglas-Experimente Grund zur Sorge sind: „Das ist eine künstliche Situation, die nichts mit den Verhältnissen im Körper der Patienten zu tun hat.“
Allerdings hat auch die amerikanische Arzneimittel-Zulassungsbehörde FDA noch Fragen zu Glargin. Dabei geht es um eine Beobachtung, dass in einer von vier Zulassungsstudien bei mit Glargin behandelten Patienten häufiger Retinopathien aufgetreten waren. Obwohl externe Experten der Ansicht sind, dass diese Häufung Zufall war, hat Aventis die Zulassung für Glargin in den USA nur unter der Auflage erhalten, dass das Unternehmen bis 2005 eine Studie nachliefert, die dieses Risiko abklärt. Klaus Koch


Rückblick: So sahen im Mai 1983 in Werbekampagnen die Argumente aus, als Humaninsulin die Tierinsuline ablöste. Heute würden die Firmen lieber gentechnisch veränderte Insulin-Analoga verkaufen. Die unterscheiden sich allerdings vom „nativen Hormon" stärker, als es Tierinsuline jemals getan haben. Lebenslang ist die Insulintherapie aber immer noch.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema