ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2001Klinische Studien: Arzneimittelsicherheit auch für Kinder

THEMEN DER ZEIT

Klinische Studien: Arzneimittelsicherheit auch für Kinder

Dtsch Arztebl 2001; 98(8): A-447 / B-359 / C-337

Walter-Sack, Ingeborg; Haefeli, Walter E.

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LNSLNS Kinder gehören zu den besonders gefährdeten Patientengruppen. Dennoch erhalten sie oft Arzneimittel, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht bei Kindern geprüft wurde.


Eine Therapieempfehlung für Kinder lässt sich nicht mit der wünschenswerten Sicherheit aus Erfahrungen bei gesunden Erwachsenen oder adulten Patienten ableiten (23, 26). Je jünger Kinder sind, umso mehr muss mit entwicklungsspezifischen Abweichungen der Pharmakokinetik vom Durchschnitt eines Erwachsenen im mittleren Lebensalter gerechnet werden und umso dringender erforderlich sind entwicklungsspezifische Informationen zum Dosierungsschema. Da sich Körperzusammensetzung und Reifezustand der kindlichen Organe nicht nur quantitativ vom Erwachsenen unterscheiden, können diese Unterschiede nicht durch Gewichtsadaptation der Arzneimitteldosis kompensiert werden. Die Schwierigkeiten, den Dosisbedarf vorauszusagen, ohne eine Substanz in kontrollierten Studien in der entsprechenden Alters- oder Entwicklungsgruppe geprüft zu haben, beruhen jedoch nicht nur auf der Pharmakokinetik. Hinzu kommen die entwicklungsspezifischen Unterschiede in der Pharmakodynamik und die Tatsache, dass bestimmte Krankheiten nur bei Kindern vorkommen oder anders verlaufen als bei Erwachsenen. Darüber hinaus benötigt man Therapieschemata von möglichst kurzer Dauer und mit langen Dosierungsintervallen, die für Kinder und deren Eltern akzeptabel sind und nicht a priori die Compliance einschränken.
Seit langem weisen Pädiater darauf hin, dass kinderspezifische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für viele pädiatrische Arzneimitteltherapien nicht vorliegen (21, 22). Eine Dokumentation in fünf europäischen Ländern einschließlich Deutschland (4) ergab, dass nicht einmal die Hälfte der Arzneimittel einer pädiatrischen Allgemeinstation für die entsprechende Indikation bei Kindern geprüft und zugelassen ist. Im Durchschnitt erhielten 67 Prozent der Kinder Arzneimittel außerhalb der Zulassung. In den USA hat die zuständige Zulassungsbehörde (FDA) inzwischen eine Initiative zur Qualitätssicherung der Arzneimitteltherapie durch systematische klinische Prüfungen bei Kindern ergriffen (3, 5). In Deutschland wird dies durch unzureichende Regelungen des Arzneimittelgesetzes (AMG) einschließlich der „Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln“ (6, 14) und die Art der Diskussion über wissenschaftliche Untersuchungen bei nicht einwilligungsfähigen Personen erschwert. Eine Verbesserung von Diagnose und Therapie ist jedoch auch bei diesen Personen nur durch klinische Forschung möglich. Unterlässt man sie, verzichtet man bewusst auf eine optimale gesundheitliche Versorgung dieser Patienten. Das ist ethisch nicht vertretbar.
Studien, die dazu dienen, die Anwendungsweise handelsüblicher Arzneimittel zu optimieren, sind nur schwer zu finanzieren (20, 29), da sich meist kein Arzneimittelhersteller als Sponsor findet. Zudem gibt es Schwierigkeiten, die sich aus einer widersprüchlichen rechtlichen Einordnung von Arzneimittelstudien als klinische Prüfung gemäß §§ 40, 41 AMG durch Fachgesellschaften, Ethikkommissionen und Aufsichtsbehörden der Länder ergeben können (27). Dies führt dazu, dass ein Teil der Bevölkerung häufig nach Gutdünken statt evidenzbasiert therapiert werden muss.
Die Rahmenbedingungen für Studien bei Kindern sind durch ethische Empfehlungen und rechtliche Bestimmungen geregelt (28). Sie werden weltweit intensiv diskutiert (11). In Deutschland erfasst die klinische Prüfung im rechtlichen Sinn (6, 14) alle Arten von Arzneimittelstudien beim Menschen und setzt eine Nutzen-Risiko-Abwägung voraus. Auch in pädiatrischen Studien sind die geforderten methodischen Standards, zum Beispiel Kontrollphasen erforderlich. Sie sind keineswegs gleichzusetzen mit einer Gefährdung der Kinder, sondern lediglich mit dem Fehlen der Prüfmedikation, deren Wirksamkeit und Sicherheit erst nachgewiesen werden soll. Placebo-Zubereitungen sind gerade bei Krankheitsbildern mit subjektiven Endpunkten wie Schmerzen unentbehrlich. So kann Placebo in der Migräne-Prophylaxe bei 70 Prozent aller Patienten einen erheblichen Behandlungserfolg erzielen (7). Sumatriptan, das bei Erwachsenen zur Standardtherapie der Migräne gehört, ist bei Kindern nicht wirksamer als Placebo (16). Ähnliche Probleme werden auch bei der Behandlung gewisser kindlicher Depressionsformen diskutiert (12). Durch Placebo-kontrollierte Studien ließen sich nicht nur wirkungslose Therapien, sondern auch lebensbedrohliche Therapiefolgen identifizieren (zum Beispiel CAST [24], PROMISE [19], PRIME II [17]); diese Studien wurden zum Teil erst durchgeführt, als die betreffenden Substanzen bereits regulär verordnet wurden. Die Gabe von Placebo im Rahmen einer Studie ist daher nicht grundsätzlich nachteilig für die betroffenen Patienten.
Problem: Einwilligung
Ethisch und rechtlich betrachtet unterscheiden sich Kinder von gesunden freiwilligen Studienteilnehmern und den meisten erwachsenen Patienten durch ihre grundsätzliche Einwilligungsunfähigkeit. Für wissenschaftliche Untersuchungen an solchen Patienten hat die Zentrale Ethikkommission bei der Bundes­ärzte­kammer Grundsätze für einen Mindestschutz einwilligungsunfähiger Personen bei biomedizinischer Forschung erarbeitet (31). Mit der Helsinki-Deklaration hat auch der Weltärztebund Empfehlungen für biomedizinische Forschung am Menschen erarbeitet (30), die in ihrer derzeitigen Form weltweit Konsens gefunden haben. Sie betreffen die Gewährleistung der medizinischen Sicherheit und die Wahrung der Persönlichkeitsrechte von Studienteilnehmern. Alle wichtigen Punkte dieser Empfehlungen sind in das deutsche Arzneimittelgesetz aufgenommen worden.
Die europäische Arzneimittel-Zulassungsbehörde EMEA und die entsprechenden Institutionen in Nordamerika und Japan haben gemeinsam mit Arzneimittelherstellern die so genannte International Conference on Harmonisation (ICH) gebildet, die Empfehlungen für die klinische Prüfung von Arzneimitteln erarbeitet. Die wichtigsten
ICH-Empfehlungen sind die zur „Good Clinical Practice“ (GCP) (8). Unter GCP versteht man einen international akzeptierten, ethischen und wissenschaftlichen Qualitätsstandard für die Planung, Durchführung und Dokumentation von Arzneimittelzulassungsstudien beim Menschen. Nach GCP sollten Arzneimittelstudien ohne direkten gesundheitlichen Nutzen für die Studienteilnehmer grundsätzlich nur bei einwilligungsfähigen Personen durchgeführt werden. Ausnahmen sind denkbar, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind (Textkasten 1). Diese Vorschläge stimmen überein mit der Stellungnahme der Zentralen Ethikkommission bei der Bundes­ärzte­kammer und werden gestützt durch einschlägige Literatur (13). Dort befürwortet man, die Vertretbarkeit studienbedingter Maßnahmen anhand objektiver Kriterien zu beurteilen, statt Studientypen formal einzuteilen. Darüber hinaus hat die ICH Empfehlungen zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln bei Kindern erarbeitet (9, 10). Sie berücksichtigen, dass in den verschiedenen kindlichen Entwicklungsstufen ein unterschiedlicher Bedarf an Arzneimitteln besteht, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik mehrfachen Veränderungen unterliegen, die Belastbarkeit der Kinder wechselt und auch bei Kindern die überwiegende Mehrzahl aller erwünschten und unerwünschten Wirkungen konzentrations- und damit dosisabhängig ist. Daher sollten Arzneimittel entsprechend den Bedürfnissen von Kindern eingeteilt werden und Studien bei Kindern spezielle Anforderungen erfüllen (Textkästen 2 und 3). Weitere Vorschläge hat die Amerikanischen Akademie für Kinderheilkunde vorgelegt (1).
Die ICH-Kriterien treffen auch auf therapiebegleitende Untersuchungen bei Kindern zu, zum Beispiel auf Konzentrationsmessungen im Rahmen einer therapeutischen Anwendung von Arzneimitteln (zum Beispiel 2), ohne dass die Ergebnisse der pharmakokinetischen Bestimmungen im Sinne eines Drug Monitoring einen unmittelbaren Einfluss auf die Therapie haben (jedoch zu einem späteren Zeitpunkt durchaus haben können). Solche Untersuchungen können alle in Textkasten 1 genannnten Voraussetzungen erfüllen: Die Kenntnis der Kinetik bei Kindern ist entscheidend für eine optimale alters- beziehungsweise entwicklungsgemäße Therapie; Blutabnahmen stellen kein wesentliches Risiko dar, wenn sie korrekt begrenzt sind. Die Belastungen können mit der richtigen zeitlichen Anordnung der Blutabnahmen minimal gehalten werden.
Über die Zulässigkeit von Arzneimittelstudien bei Nichteinwilligungsfähigen enthält das AMG (14) keine allgemeine Aussage. Allerdings ist die Durchführung bestimmter klinischer Prüfungen bei Minderjährigen in § 40 Abs. 4 Satz 1 bis 4 besonders geregelt: Danach ist eine klinische Prüfung zulässig, wenn das Arzneimittel zum Erkennen oder Verhüten von Krankheiten bestimmt und die Anwendung des Arzneimittels angezeigt (klinisch indiziert) ist, um bei dem Minderjährigen Krankheiten zu erkennen oder ihn vor Krankheiten zu schützen. Diese Formulierung legt nahe, das ein Humanexperiment, das heißt der Probandenstatus bei Minderjährigen ausgeschlossen ist. Allerdings ist der Begriff „angezeigt“ nicht eindeutig; in Bezug auf vorbeugende Arzneimittel (zum Beispiel Impfstoffe) oder Diagnostika wird der Probandenstatus nicht generell ausgeschlossen (13, 18). Die klinische Prüfung darf nur dann durchgeführt werden, wenn Untersuchungen bei Erwachsenen keine ausreichenden Ergebnisse erwarten lassen (Textkasten 1). Wird die Regelung in § 40 im Zusammenhang mit § 41 AMG gesehen, so ergibt sich, dass § 40 Abs. 4 die Anwendung (klinische Prüfung) von Arzneimitteln bei gesunden Kindern regelt, § 41 dagegen die klinische Prüfung bei kranken. Dies ist aus dem Wortlaut des Gesetzes nicht ohne weiteres erkennbar, da nicht ausdrücklich von gesunden Kindern gesprochen wird, sondern zwischen Arzneimitteln zur Verhütung und Erkennung von Krankheiten und solchen zur Behandlung unterschieden wird.
§ 41 enthält keine Regelungen zur Durchführung kontrollierter Studien bei einwilligungsunfähigen Personen. Nach derzeitigen wissenschaftlichen Standards kann die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln jedoch auch bei diesen Patienten am besten durch kontrollierte Studien gesichert werden (25). Medizinisch vertretbare Kontroll-Phasen sind auch in klinischen Prüfungen bei Kindern unverzichtbar. Vergleichbares gilt für die klinische Prüfung von Arzneimitteln bei schwangeren und stillenden Frauen (6), die direkte Auswirkungen auf das ungeborenene Kind haben kann.
Das Transfusionsgesetz (§§ 8, 9 TFG) schließlich regelt die Spenderimmunisierung beziehungsweise Vorbehandlung von Spendern zur Blutstammzellenseparation. Einwilligungsunfähige Personen sind hier nicht vorgesehen (15). Es ist nicht geklärt, welche Folgen das für die Versorgung krebskranker Kinder und die Durchführung kinderonkologischer Studien hat, bei denen solche Verfahren zunehmend angewendet werden.
Mängel beheben
Bisher kann kein einzelner Parameter die große interindividuelle Variabilität bei Kindern befriedigend beschreiben. Daher sollten künftige Studien Dosierungs- und Pharmakokinetikdaten jeweils für alle üblichen Surrogate der Arzneimitteldosierung bei Kindern aufführen. Hierzu gehören das postnatale Alter (bei Frühgeborenen auch das Gestationsalter), das Körpergewicht und die Körperoberfläche. Außerdem muss in Therapiestudien die Begleitmedikation und – vor allem nach Verabreichung von enzyminduzierenden Substanzen – auch die Behandlung der vorangegangenen Wochen aufgeführt werden. Schließlich müssen die Möglichkeiten verbessert werden, negative Studienergebnisse zu publizieren, die bisherige Empfehlungen infrage stellen.
Für die Qualitätssicherung der Arzneimitteltherapie durch Studien bei Kindern liegen inzwischen internationale Empfehlungen vor (9, 10). Die unklaren Formulierungen des geltenden deutschen Rechts führen zu Unsicherheiten bei der ethischen und rechtlichen Beurteilung von Forschungsvorhaben. Dadurch wird die Wissensbasis für Arzneimitteltherapien bei Kindern begrenzt. Die offensichtlichen Mängel sollten Gesetzgeber, medizinische Fachgesellschaften, Arzneimittelhersteller, aber auch Patientenverbände und Kostenträger mit vereinten Anstrengungen baldmöglichst beheben.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 447–449 [Heft 8]

Literatur im Internet unter www.aerzteblatt.de oder bei den Verfassern

Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Ingeborg Walter-Sack
Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli
Abteilung Innere Medizin VI,
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität
Bergheimer Straße 58
69115 Heidelberg


Nach einer Studie in fünf europäischen Ländern erhielten 69 Prozent der Kinder Arzneimittel außerhalb der Zulassung.



Voraussetzungen für die ethische Vertretbarkeit von Studien ohne direkten gesundheitlichen Nutzen bei einwilligungsunfähigen Personen (nach 8)

– Aussagekräftige Erkenntnisse sind nicht ebenso gut bei einwilligungsfähigen Personen zu erzielen.
– Vorhersehbare Risiken/Belastungen für die Studienteilnehmer werden minimiert.
– Vorhersehbare Risiken/Belastungen für die Studienteilnehmer sind insgesamt gering.
– Studientyp ist nicht gesetzlich verboten.
– Zustimmendes Votum einer Ethikkommission liegt vor.



Klassifizierung von Arzneimitteln in klinischen Prüfungen bei Kindern (nach 9, 10)

Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen,
– die nur bei Kindern vorkommen,
– die vor allem bei Kindern vorkommen,
– die bei Kindern besonders schwer oder anders verlaufen als bei Erwachsenen,
– die bei Erwachsenen und bei Kindern vorkommen und für die es noch keine validierte Standardtherapie gibt,
– die bei Erwachsenen und bei Kindern vorkommen und für die bereits validierte Behandlungsmöglichkeiten bestehen.



Anforderungen an eine klinische Prüfung von Arzneimitteln bei Kindern (nach 9, 10)

Arzneimittelstudien bei Kindern sollten
– nur in den kindlichen Entwicklungsstufen/Altersgruppen stattfinden, für die ein Arzneimittel (zum Beispiel ein Impfstoff) benötigt wird,
– falls mehrere Altersgruppen betroffen sind, schrittweise, das heißt, nach Entwicklungsstufen/Altersgruppen zeitlich gestaffelt durchgeführt werden, beginnend mit älteren Kindern (10- bis 14-Jährige),
– gegebenenfalls je nach den spezifischen Erfordernissen einer bestimmten Entwicklungsstufe unterschiedlich gestaltet werden,
– erst dann stattfinden, wenn entsprechende Erfahrungen bei Erwachsenen vorliegen.
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 1. American Academy of Pediatrics (AAP), Committee on Drugs: Guidelines for the ethical conduct of studies to evaluate drugs in pediatric populations. Pediatrics 1995; 95: 286–294.
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 3. Bonati M, Choonara I, Hoppu K, Pons G, Seyberth H: Closing the gap in drug therapy. Lancet 1999; 353: 1625.
 4. Conroy S, Choonara I, Imoicciatore P, Arnell H, Rane A, Knoeppel C, Seyberth H, Pandolfini C, Raffaeli P, Rocchi F, Bonati M, ‘t Jong G, de Hoog M, van den Anker J: Survey of unlicensed and off label use in pediatric wards in European countries. Br med J 2000; 320: 79–82.
 5. Conroy S, McIntyre J, Choonara I, Stephenson T: Drug trials in children: problems and the way foreward. Br J Clin Pharmacol 2000; 49; 93–97.
 6. Der Bundesminister für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit: Bekanntmachung von Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Bundesanzeiger 243 vom 30. Dezember 1987, S. 16617–16619.
 7. Diener H-C, Kaube H, Limmroth V: A practical guide to the management and prevention of migraine. Drugs 1998; 56: 811–824.
 8. Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products/EMEA, Human Medicines Evaluation Unit. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): International Conference on Harmonisation (ICH): ICH Topic E 6: Guideline for Good Clinical Practice. Step 5, Consolidated Guideline 1.5.1996. Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Date for coming into operation (studies commencing after): January 17, 1997. Stand: September 1997. http://www.eudra.org/emea.html
 9. Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products/EMEA, Human Medicines Evaluation Unit. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Efficacy Working Party (EWP): Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in Children (CPMP/EWP/462/95). Date for coming into operation (studies commencing after): September 1997. http://www.eudra.org/emea.html
10. Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products/EMEA, Human Medicines Evaluation Unit. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): International Conference on Harmonisation (ICH): ICH Topic E 11, Step 4: Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). Date for coming into operation: January 2001. http://www.eudra.org/emea.html
11. Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products/EMEA, Human Medicines Evaluation Unit (1999). Report on the experts round table on the difficulties related to the use of new medicinal products in children held on 18 December 1997. http://www.eudra.org/emea.html
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13. Fröhlich U: Forschung wider Willen? Rechtsprobleme biomedizinischer Forschung mit nichteinwilligungsfähigen Personen. Schriftenreihe Medizinrecht, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1999, S. 16–20.
14. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, AMG). Bekanntmachung der Neufassung des Arzneimittelgesetzes vom 11. Dezember 1998. BGBl I, 1998, S. 3586–1760.
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