ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2001Stoffwechselstörungen als Nebenwirkung der antiretroviralen Therapie

MEDIZIN

Stoffwechselstörungen als Nebenwirkung der antiretroviralen Therapie

Dtsch Arztebl 2001; 98(8): A-459 / B-387 / C-361

Goebel, Frank-D.; Walli, Ravi

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LNSLNS Zusammenfassung
Unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) HIV-infizierter Patienten werden verschiedene Stoffwechselstörungen beobachtet. Am häufigsten tritt eine Zunahme des viszeralen Fettgewebes und/oder eine Abnahme des peripheren subkutanen Fettgewebes (Lipodystrophie) auf. Ferner erhöhen sich die Triglyceride und das Cholesterin. Oft findet sich zudem eine periphere Insulinresistenz, teilweise mit gestörter oraler Glucosetoleranz oder manifestem Diabetes mellitus. Die Störungen kommen häufig kombiniert vor. Als ursächliche pathogenetische Mechanismen werden eine Störung der Adipozytendifferenzierung sowie der Clearance von Lipoproteinen durch Interaktion von Proteaseinhibitoren mit körpereigenen Rezeptoren ebenso postuliert wie eine Interaktion von nukleosidalen reverse Transkriptase-Inhibitoren mit mitochondrialer DNA Polymerase g. Eine Umstellung der antiretroviralen Therapie führt manchmal zu einer Besserung. Da Langzeitfolgen der Stoffwechselstörungen, insbesondere das kardiovaskuläre Risiko, ungeklärt sind, kann eine lipidsenkende Therapie noch nicht generell empfohlen werden.

Schlüsselwörter: antiretrovirale Therapie, HIV, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Lipodystrophie, Proteaseinhibitoren, reverse Transkriptase-Inhibitoren

Summary
Metabolic Side Effects of Antiretroviral Therapy
Highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV infection is increasingly associated with metabolic alterations. Most frequently, an increase in visceral adipose tissue and/or a decrease in peripheral subcutaneous adipose tissue (lipodystrophy) is observed. In addition, a marked increase of both triglycerides and cholesterol can be found. Peripheral insulin resistance, in some cases associated with impaired oral glucose tolerance or frank diabetes mellitus, are seen as well. These metabolic complications are often combined. An impaired differentiation of adipocytes and of plasmatic lipoprotein clearance due to an interaction of protease inhibitors with different receptors as well as an interaction of nucleoside-analogue reverse transcriptase inhibitors with mitochondrial DNA polymerase g have been postulated as underlying pathogenic mechanisms of these metabolic alterations. In some cases, changing ART can lead to an improvement. To date, it is unclear whether lipid lowering agents or other therapeutical strategies should be recommended, since the long term effects of the mentioned metabolic alterations – especially with regard to cardiovascular risk – remain uncertain.

Key words: antiretroviral therapy, HIV, insulin resistance, hyperlipidaemia, lipodystrophy, protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors


Seit Einführung einer hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) mit Nukleosidanaloga (NRTI) unter Einschluss der Proteaseinhibitoren (PI) sowie der nichtnukleosidalen reversen Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) hat sich die Prognose der HIV-infizierten Patienten deutlich gebessert. Morbidität und Mortalität sind seit etwa 1995 bei einer Verlängerung der Lebenserwartung (23) erheblich reduziert (30). Zahlreiche prospektive, kontrollierte Studien mit verschiedenen Kombinationsregimes haben gezeigt, dass nur eine Minderheit der Patienten aus verschiedenen Gründen wie Problemen der Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik oder Compliance, meist innerhalb eines halben Jahres ein Therapieversagen erleiden. Die Mehrheit der Patienten toleriert die Behandlung gut und erreicht auch das Therapieziel der Reduktion der plasmatischen HIV-RNA unter die Nachweisgrenze.
Seit etwa zwei Jahren haben sich metabolische Veränderungen bei Patienten gezeigt, die einerseits die Betroffenen subjektiv durch Veränderung ihres Aussehens stark beeinträchtigen, andererseits möglicherweise ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko darstellen (8, 38). Bereits bevor antiretrovirale Substanzen zur Verfügung standen wurden metabolische Veränderungen bei HIV-infizierten Patienten beschrieben, insbesondere eine postprandial betonte Hypertriglyceridämie bei normalen oder erniedrigten Cholesterinwerten (11, 18) sowie eine erhöhte Insulinsensitivität (21). Diese Veränderungen unterscheiden sich deutlich von denen, welche unter HAART beobachtet werden. Schon vor der Ära der Proteaseinhibitoren wurde unter Therapie mit NRTI eine Hyperlipoproteinämie beschrieben (36). 1997 erfolgte eine Warnung der US-amerikanischen Food and Drug Administration, dass unter der Therapie mit PI gehäuft ein Diabetes mellitus Typ 2 zu beobachten sei (1). 1998 beschrieben Carr et al. erstmals ein HAART-assoziiertes Lipodystrophiesyndrom (8).
Prävalenz metabolischer Störungen unter HAART
Die Literaturangaben zur Häufigkeit von Stoffwechselstörungen unter HAART sind außerordentlich variabel, da bisher fast ausschließlich Querschnittsuntersuchungen in unterschiedlichen Populationen durchgeführt und publiziert wurden. So finden sich Prävalenzangaben zum manifesten Diabetes mellitus zwischen einem und sieben Prozent (14, 15, 37), zur gestörten oralen Glucosetoleranz von 23 Prozent (10, 33), zur peripheren Insulinresistenz von 61 Prozent (38), zur Hyperlipidämie 20 bis 40 Prozent (10, 36) und zur Lipodystrophie 24 bis 75 Prozent (10, 33). Da keine allgemein akzeptierten Kriterien zur klinischen Diagnose der Lipodystrophie existieren, liegen die Häufigkeitsangaben dazu besonders weit auseinander, je nachdem welche subjektiven Parameter durch den Patienten oder den Arzt zugrunde gelegt oder ob Techniken mit reproduzierbaren Resultaten angewandt wurden. Die einzige, bisher veröffentlichte prospektive Studie mit 116 Patienten mit erstmaliger HAART (8) ergab eine mit der Therapiedauer zunehmende Häufigkeit einer Lipodystrophie bis zu 64 Prozent der Patienten innerhalb eines Jahres.
Kürzlich wurde von Brinkmann et al. (7, 33) darauf hingewiesen, dass unter NRTI eine mitochondriale Toxizität auftreten kann, die erhebliche Stoffwechsel- und Elektrolytstörungen zur Folge haben kann. In einigen kleineren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei HIV-infizierten, PI-naiven Patienten unter NRTI-Therapie ebenfalls metabolische Veränderungen (Lipodystrophie, Hyperlipidämie, Insulinresistenz) auftreten können, wobei die Prävalenz niedriger ist als bei PI-behandelten Patienten (33, 36, 38).
Pathogenese
Die Ursache der erwähnten Störungen ist nicht geklärt. Völlig unklar ist auch, ob es sich bei den Stoffwechselstörungen um ein gemeinsames Syndrom oder um voneinander unabhängige Befunde handelt. Die Häufigkeit des kombinierten Auftretens lässt einen Kausalzusammenhang durchaus möglich erscheinen. Da die beschriebenen Veränderungen bei therapienaiven Patienten bisher nicht gesehen wurden, ist ein Zusammenhang mit der antiretroviralen Therapie sehr wahrscheinlich. Zunächst wurden ausschließlich die Proteaseinhibitoren als Verursacher angesehen, doch gibt es inzwischen eine ganze Reihe von Beschreibungen von Patienten, die nur mit NRTI, nicht jedoch mit PI behandelt worden waren.
Carr et al. (9) haben eine Hypothese zur Pathogenese formuliert, deren Richtigkeit bisher weder bewiesen noch widerlegt werden konnte. Die Autoren zeigten eine partielle Homologie der zweidimensionalen Struktur des katalytischen Zentrums der viralen Protease und den aktiven Zentren zweier zellulärer Proteine (cytoplasmic retinoic acid binding protein type 1 [CRABP-1] und lipoprotein receptor related protein [LRP]). Durch Interaktion von PI mit CRABP-1 kommt es gemäß dieser Hypothese zu einer Störung der PPAR-g-abhängigen Adipozytendifferenzierung mit konsekutivem Anstieg von freien Fettsäuren und Triglyceriden im Blut. Eine Störung der postprandialen Chylomikronen-Clearance durch Interaktion von PI mit LRP würde ebenfalls zu einer Hyperlipidämie beitragen (6). Bei einigen Patienten unter Therapie mit PI wurde eine verminderte Aktivität der hepatischen Triglyceridlipase sowie der Lipoproteinlipase nachgewiesen (2). Dies könnte ein sekundärer Effekt der vorbestehenden Hyperlipidämie sein (6). Andererseits konnte bei HIV-negativen Probanden gezeigt werden, dass unter Einfluss des Proteaseinhibitors Ritonavir eine verminderte Aktivität der hepatischen Triglyceridlipase bei unveränderter Lipoproteinlipase auftritt (32). Eigene Untersuchungen konnten zeigen, dass unter PI-haltiger Kombinationstherapie eine gesteigerte Syntheserate von Apolipoprotein B bei verminderter Delipidierung nachweisbar ist (35). Ungeklärt ist in dem Modell, wie die Insulinresistenz und in einigen Fällen ein manifester Diabetes mellitus entsteht. In kleineren Untersuchungen wurden eine PI-assoziierte Verminderung der Expression von Insulinrezeptoren im Muskelgewebe (16), eine verminderte Translokation des Glucosetransporters GLUT4 im Muskelgewebe (29) sowie eine gestörte pankreatische Betazellfunktion (3) als mögliche pathogenetische Mechanismen postuliert.
Einer weiteren Hypothese zu Folge können NRTI durch Interaktionen mit der mitochondrialen Polymerase g zur Reduktion an mitochondrialer DNA führen (7). Dadurch werden Störungen des Intermediärstoffwechsels ausgelöst, welche mit verschiedenen Nebenwirkungen der NRTI-Therapie wie Panzytopenie, Neuropathie und Myopathie vereinbar sind. Möglicherweise lassen sich damit auch metabolische Störungen wie hepatische Steatose, Laktazidose und Lipodystrophie (Brinkman) erklären.
Mit diesem Konzept sind besonders die NRTI von Interesse, die in jeder Kombinationsbehandlung eingesetzt werden. Nach einigen Publikationen ist besonders der NRTI Stavudin als Urheber verdächtig (31, 33). Allerdings ist mit der Hypothese der mitochondrialen Toxizität schwer erklärbar, warum die Stoffwechselstörungen besonders häufig und ausgeprägt unter PI-Behandlung zu beobachten sind. Mit den Vorstellungen von Carr et al. ist aber das Auftreten der Störungen bei ausschließlich NRTI-Behandelten auch nicht vereinbar. Somit bleibt weiter offen, wie diese Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie pathogenetisch zu erklären sind.
Deutlicher wird dagegen, dass unabhängig von der Art der antiretroviralen Therapie bestimmte Faktoren das Auftreten der Stoffwechselstörungen begünstigen. So ließ sich zeigen, dass Alter des Patienten, Dauer der HIV-Infektion und der HIV-Therapie sowie der Nadir der CD4-Zellzahl vor Therapiebeginn eine relevante Rolle spielen (25, 27). Nicht bedeutsam dagegen scheint das Ausmaß der Suppression der HIV-Replikation unter Therapie zu sein.
Klinische Befunde
Lipodystrophie
Die Fettverteilungsstörungen beeinträchtigen die Patienten subjektiv so stark, dass manche den Einsatz vor allem der Proteaseinhibitoren ablehnen. Mit zunehmender Therapiedauer kommt es bei bis zu 80 Prozent der Patienten zu einer Abnahme des subkutanen Fettgewebes vor allem in Gesicht (Schläfen- und Wangenbereich) (Abbildung 1) sowie an den oberen, mehr noch den unteren Extremitäten. Dadurch treten die oberflächlichen Venen stark hervor (Abbildung 2). Insbesondere die Fettabnahme im Gesicht führt zu Veränderungen des Aussehens, das die Betroffenen wie „Krebspatienten“ erscheinen lässt. Im Gesäßbereich kann es zu ausgeprägtem Fettschwund mit „Löchern“ in der Gesäßkontur kommen. Zunahmen des Fettgewebes sind besonders im zervikodorsalen Bereich („Büffelnacken“) und intraabdominal zu beobachten. Besonders das intraabdominale Fett ist beim „metabolischen Syndrom“ des Diabetikers mit einer Insulinresistenz und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert (13). Das Bauchfett führt zu einer deutlichen Zunahme des Bauchumfangs wie auch einer Änderung des Hüfte-Taille-Verhältnisses (Abbildung 3). Auch lokalisierte Fettzunahmen als Lipome sind beschrieben (28). Besonders die Beobachtung des Büffelnackens hat wegen der Assoziation zum M. Cushing zu sorgfältigen Untersuchungen der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, jedoch ohne auffällige Ergebnisse geführt. Lediglich der Cortisol-Dehydroepiandrosteron-Quotient ist verändert gefunden worden (40). Die Bedeutung dieses Befunds ist jedoch offen.
Für die Quantifizierung der Lipodystrophie gibt es bisher keine einheitlichen Kriterien. Als Parameter werden eine Veränderung des Hüfte-Taille-Verhältnisses, des Bauchumfangs sowie der subjektive Eindruck von Patient und/oder Arzt herangezogen. Als bildgebende Verfahren werden die Computertomographie und die DEXA-Messung benutzt, die sich jedoch vor allem für die Verlaufsbeobachtung, weniger für die Diagnosestellung eignen. Die Bioimpedanzmessung hat nur eine sehr beschränkte Aussagekraft.
Die Reversibilität der lipodystrophischen Veränderungen ist nicht geklärt. In Studien, in denen Proteaseinhibitoren gegen einen NNRTI oder einen NRTI ausgetauscht worden sind, fand sich innerhalb von sechs bis zwölf Monaten nur eine geringe Zurückbildung, während es zu teilweise deutlichen Verbesserungen hinsichtlich der Hyperlipidämie und der Insulinresistenz kam (17, 26).
Hyperlipoproteinämie
In fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion kommt es ohne Therapie zu einer Erhöhung der Triglyceride bei gleichzeitiger Abnahme des Cholesterins, insbesondere beim „wasting syndrome“ (11, 18). Die Therapie mit PI führt regelhaft innerhalb von drei Monaten zur Erhöhung von Triglyzeriden und Cholesterin (36). Von den Fettsubgruppen steigen besonders die triglyceridreichen VLDL- wie auch die LDL- Partikel an, bei gleichzeitiger Abnahme des HDL-Cholesterins (35). Dadurch ergibt sich ein Anstieg des LDL-HDL-Quotienten, des „atherogenen Index“. Des Weiteren ist ein Anstieg von Apolipoprotein B und E zu beobachten (3, 5, 26, 31). Die Gesamtkonstellation der Lipide ist mit einem deutlich erhöh-
ten Risiko für eine vorzeitige Arteriosklerose verbunden. Zunehmend häufig werden Berichte über akute Gefäßereignisse wie Herzinfarkte und Schlaganfälle bei jungen Patienten unter HAART berichtet (4, 20, 22). Allerdings ist die Kombinationstherapie unter Einschluss von Proteaseinhibitoren erst seit höchstens vier Jahren verfügbar, sodass die berichteten Gefäßprobleme wohl noch nicht Folge einer durch die Behandlung gestiegenen Arteriosklerosekonstellation sein können. In Metaanalysen konnte bisher zumindest für den kurzfristigen Verlauf keine eindeutige Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter HAART nachgewiesen werden (12, 24).
Im Gegensatz zur Lipodystrophie ist die Hyperlipoproteinämie durch Therapiewechsel vom PI zum NRTI oder NNRTI schnell, das heißt innerhalb weniger Wochen voll reversibel (17, 26). Eine lipidsenkende Behandlung unter Fortsetzung der PI-Therapie ist dagegen sehr problematisch. Zum einen sind die Effekte einer solchen Therapie relativ gering (19). Zum anderen müssen die Patienten zu der ART mit mehreren Medikamenten zusätzliche Tabletten einnehmen, was die dringend notwendige Patienten-Compliance weiter belastet. Auch sind Medikamenteninteraktionen vor allem zwischen PI und einigen Statinpräparaten bekannt, sodass nur wenige Präparate für diese Indikation eingesetzt werden können.
Insulinresistenz und Diabetes mellitus
Der mit der Therapie mit PI assoziierte Diabetes mellitus entspricht phänotypisch dem nicht insulinpflichtigen Typ 2. Beschreibungen von Diabetikern mit Ketoazidose sind daher sehr selten.
Wie beim Typ-2-Diabetes ist auch bei dem PI-assoziierten Diabetes eine Insulinresistenz gefunden worden (38) Grundsätzlich können alle PI zu einem Diabetes führen, doch ist die Prävalenz bei den verschiedenen PI unterschiedlich. Prospektive Untersuchungen haben gezeigt, dass sich die Insulinresistenz in Abhängigkeit von der Behandlung allmählich entwickelt mit einer Häufigkeit bis zu 80 Prozent nach mehr als einjähriger ART (9, 10, 16). Da PI grundsätzlich nur in Kombination mit NRTI gegeben werden, wurde eine Gruppe von ausschließlich mit NRTI behandelten Patienten untersucht. Es zeigte sich, dass auch unter dieser Therapie in etwa 25 Prozent eine Insulinresistenz zu beobachten ist, in bisher keinem Falle jedoch ein manifester Diabetes. Die unterschiedliche Prävalenz und Ausprägung der Insulinresistenz bei NRTI versus PI-Behandelten spricht dafür, dass PI eine deutlich stärkere
diabetogene Wirkung haben als die NRTI. Dies wird auch deutlich, wenn PI in der HAART durch einen NRTI oder NNRTI ausgetauscht werden (17, 26). In wenigen Wochen kommt es zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität mit einer Normalisierung bei der Mehrzahl der Patienten (17). Inwieweit ein manifester Diabetes reversibel ist, ist noch offen. Bei einer Reihe von diabetischen Patienten in der Ambulanz der Autoren kam es nach Absetzen der PI zur Rückbildung der Stoffwechselstörung, nicht jedoch bei allen Patienten. Da bisher keine Möglichkeit zur Differenzierung zwischen einem „üblichen“ und einem durch PI ausgelösten Diabetes Typ 2 existiert, könnte das Fortbestehen der Zuckerstoffwechselstörung nach PI-Absetzen für das Vorliegen eines nicht pharmakologisch bedingten Diabetes sprechen.
Die Therapie des PI-assoziierten Diabetes folgt den üblichen Regeln der Diabetesbehandlung. Eine pathophysiologisch orientierte Therapie ist bisher nicht möglich. Versuche mit „Insulinsensitizern“ wie Metformin (34) oder einem Glitazonderivat (39) haben eine Verbesserung der Stoffwechsellage, aber keine Normalisierung erbracht. Daher bleibt neben einer symptomatischen, den Blutzucker senkenden Behandlung nur das Absetzen der inkriminierten Medikamente.
Die Aufdeckung der pathogenetischen Ursachen der Stoffwechselstörungen ist sehr wichtig. Mit dem derzeit verfügbaren, beschränkten Arsenal der antiretroviral wirksamen Medikamente ist ein Verzicht auf die nachgewiesen hochwirksamen Proteaseinhibitoren weder sinnvoll noch möglich. Spätestens nach Versagen des ersten oder zweiten Therapieregimes müssen die PI eingesetzt werden. Ob die Primärtherapie nur mit NRTI oder NRTI und NNRTI langfristig die gleiche Effektivität hat wie Proteaseinhibitoren enthaltende Kombinationen, muss noch geklärt werden. Die Bewertung von Nutzen und Risiko, das selbstverständlich auch bei der Behandlung der HIV-Infektion notwendig ist, fällt schwer, wenn der definitiv lebensverlängernde Effekt gegen ein potenzielles Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen nach einem oder zwei Jahrzehnten Therapie abgewogen werden soll. Gerade die PI haben den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion dramatisch verbessert und sind derzeit unverzichtbarer Bestandteil der Möglichkeiten zur Behandlung der HIV-Infektion.
Unabhängig von den Überlegungen zur HIV-Therapie erscheinen die medikamenteninduzierten Stoffwechselstörungen als interessantes Modell für das metabolische Syndrom beim Diabetes mellitus Typ 2, und könnten zur Klärung dieses Phänomens beitragen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 459–462 [Heft 8]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr.med. Frank-D. Goebel
Medizinische Poliklinik
der Universität München
Pettenkoferstraße 8a
80336 München


Infektionsambulanz der Medizinischen Poliklinik (Leiter: Prof. Dr. med. Frank-D. Goebel) der Universität München


Abbildung 1: Ausgeprägte Lipoatrophie des Gesichts mit Verlust des subkutanen Fettgewebes vor allem im Wangenbereich.


Abbildung 2: Periphere Lipoatrophie mit Verlust des subkutanen Fettgewebes und deutlichem Hervortreten der Venen am Unterschenkel.


Abbildung 3: Viszerale Adipositas durch Zunahme des intraabdominalen Fettgewebes.
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