ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2001Prionen: Rätselhafte Proteine

POLITIK: Medizinreport

Prionen: Rätselhafte Proteine

Dtsch Arztebl 2001; 98(9): A-516 / B-418 / C-395

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Pathogene Prionen lassen sich frühzeitig im lymphoretikulären System des infizierten Organismus nachweisen. Die Entwicklung des klinischen Bildes (BSE beim Rind, Scrapie bei Schafen, vCJK beim Menschen) scheint nach Tierversuchen an das Vorhandensein eines kompetenten Immunsystems sowie reifer B-Lymphozyten gebunden zu sein.


Ohne die Vermittlung des Immunsystems können infektiöse Prion-Proteine nicht aus dem Verdauungstrakt in das Gehirn – dem Ort der klinischen Erkrankung – gelangen.
Diese Hypothese wird durch Untersuchungen am Institut für Neuropathologie der Universität Zürich mehr und mehr bestätigt. Mit „größter Wahrscheinlichkeit“ ist das infektiöse Agens der BSE-Erkrankung die fehlgefaltete Form eines körpereigenen Proteins, welches der Organismus auf neuronalen und lymphoiden Zellen exprimiert.
Wie Prof. Adriano Aguzzi anlässlich einer Wissenschaftlichen Tagung der Kassenärztlichen Vereinigung Nord-Württemberg in Stuttgart betonte, ist die Umwandlung der normalen Proteinstruktur (PrPc) in eine fehlgefaltete Form (PrPsc) an das Vorhandensein des „Rohmaterials“ PrPc gebunden. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese müssten Maus-Stämme, denen das Prion-Protein fehlt, nicht infizierbar sein – was in folgendem Versuch bewiesen werden konnte. „Wir haben Neuroektoderm aus transgenen Mäusen, welche PrPc überexprimieren, in das Gehirn von PrPc-defizienten Mäusen transplantiert und dann mit Prionen inokuliert. Während infizierte Transplantate scrapieartige Veränderungen entwickelten und hohe Konzentrationen an infektiösem PrPsc enthielten, blieben benachbarte Zellen gesund“, berichtete Aguzzi in Stuttgart.
Tiere und Menschen infizieren sich normalerweise jedoch oral über die Nahrung. Wie finden die Prionen ihren Weg vom Verdauungstrakt zum Gehirn? Und wie ist es möglich, dass nur das Gehirn – und kein anderes Organ – histopathologische Veränderungen aufweist? Da die Erkrankung eine lange Inkubationszeit aufweist, gehen die Forscher davon aus, dass sich der Erreger zunächst in bestimmten „Reservoirs“ ansammelt und dort vermehrt. In zahlreichen Studien konnte nachgewiesen werden, dass das lymphoretikuläre System (Milz, Lymphknoten) den Prionen nach Infektion als Sammelbecken dient.
Dies ist auch der Fall, wenn die Prionen in das Gehirn der Versuchstiere injiziert werden. „Sogar nach intrazerebraler Injektion von infektiösen Prionen vermehrt sich der Erreger in Strukturen des lymphoretikulären Systems“, so Aguzzi. Nach oraler Aufnahme durch die Nahrung lässt sich der Erreger daher auch in den Peyerschen Plaques, dem lymphoretikuären System (LRS) des Gastrointestinaltraktes, nachweisen. Von den verschiedenen Strukturen des LRS scheinen es die langlebigen, follikulären dendritischen Zellen zu sein, in denen sich die infektiösen Prionen vermehren. Denn: Immundefiziente Mäuse, bei denen die Funktion der dendritischen Zellen gestört ist, bleiben nach intraperitonealer Gabe von infektiösen Prionen von der Erkrankung verschont; außerdem bleibt die Erreger-Vermehrung in der Milz aus.
Die Verbreitung der infektiösen Prionen wird aber auch durch die Anwesenheit ausgereifter B-Lymphozyten beeinflusst: Im Tierversuch werden immundefiziente Mäuse, die nur „unreife“ B-Lymphozyten ausbilden, nicht klinisch krank. Die Entwicklung der Prionenkrankheit (und ihres pathohistologischen Korrelates im Gehirn) scheint daher an die Unversehrtheit des Immunsystems und die Anwesenheit von reifen B-Lymphozyten gebunden zu sein. „Es ist unwahrscheinlich, dass B-Lymphozyten als Taxi für den Prionentransport von der Peripherie ins Gehirn fungieren, da Lymphozyten normalerweise nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden“, erklärte Aguzzi in Stuttgart.
Doch zurück zum Intestinaltrakt: Wie können die Prionen die Darmwand überwinden? Nach Angabe von Aguzzi spielen die B-Lymphozyten auch an dieser Stelle eine zentrale Rolle, da sie die Umwandlung von Darmzellen (Enterozyten) in so genannte M-Enterozyten induzieren. Nur die M-Enterozyten seien in der Lage, die Prionen durch die Darmwand zu schleusen. „Nach In-vitro-Versuchen gibt es ohne M-Enterozyten keinen Prionentransport“, so Aguzzi. Erst dann ist die Infektion der Peyerschen Plaques möglich.
Prionen lassen sich aber sehr bald nach der Infektion nicht nur dort, sondern auch in anderen Organen des LRS – wie Milz und Lymphknoten – nachweisen. Wahrscheinlich nutzen sie die Bahnen des sympathischen Nervengewebes, welches das lymphatische Gewebe versorgt, als „Schienen“ für ihren Reiseweg – auch zum Gehirn. Wie die Neuroinvasion der Prionen vom LRS im Einzelnen abläuft, ist noch in der Diskussion. Nach oraler Infektion von Versuchstieren ließ sich PrPsc außerdem im parasympathischen Nervensystem nachweisen.
Alternativ oder zusätzlich, so glauben die BSE-Forscher, könnten Strukturen des peripheren Nervensystems (sensorische und autonome Ganglien) direkt befallen werden und dem Erreger als Reservoir dienen. Denn infiziert man Hamster oral, lässt sich PrPsc in den enteralen Ganglien nachweisen. Verabreicht man das infektiöse Agens Hamstern oder Schafen intraperitoneal, findet man PrPsc sowohl in den enteralen Ganglien als auch in den sensorischen Spinalganglien.
Diese Ergebnisse zeigen, dass körpereigenes PrPc die Verbreitung des Erregers von der Peripherie in das Zentralnervensystem unterstützt und dass die Neuroinvasion von einer Neuroimmun-Schnittstelle abhängig ist. „Da B-Lymphozyten für die Neuroinvasion von essenzieller Bedeutung sind, könnten sie eine potenzielle Angriffsfläche für eine Postexpositionsprophylaxe darstellen“, sagte Aguzzi. Daher machten die Forscher folgenden Versuch: Sie infundierten Mäusen Lymphotoxin B (LTbR-Ig), wodurch die follikulären dendritischen Zellen zerstört werden.
Im Labor erzeugte fehlgefalte-te Proteine sind nicht infektiös
Infundiert man den Mäusen anschließend infektiöse Prionen, erkranken die Tiere nicht. „Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse eine rationale Grundlage für eine sekundäre Prävention der Prionen-Erkrankungen liefern werden. Denn das langfristige Ziel besteht darin, Strategien zu identifizieren, welche die Ausbreitung der Prionen im Körper eines infizierten Individuums verhindern.“ Es ist unbestritten, dass fehlgefaltete Prion-Proteine hochinfektiös sind: Nur ein Gramm infiziertes Rinderhirn im Futter reicht aus, um eine gesunde Kuh an BSE erkranken zu lassen. Wird jedoch in Laborversuchen PrPc zu PrPsc umgewandelt, dann ist diese Faltstruktur nicht(!) infektiös, wie Prof. Detlev Riesner vom Institut für Physikalische Biologie der Universität Düsseldorf berichtete. Nach Untersuchungen seiner Arbeitsgruppe geht er davon aus, dass die Infektiosität des pathogenen Prions nicht an die Proteinmoleküle, sondern an ihre Gerüststruktur gebunden ist. „Nach extensiver Prionen-Digestion bleibt ein Gerüst aus Glucose stehen. Dieses Aggregat wird um so stabiler, je höher die Temperatur ist“, so Riesner.
Auch diese Untersuchungen erklären, weshalb der BSE-Erreger extrem widerstandsfähig ist. Anders als Bakterien, Viren und Pilze widerstehen pathogene Prionen fast allen Desinfektionsmitteln, aber auch UV- und Röntgenstrahlen (bis zu 25 KGy) sowie DNAsen und RNAsen. „Bei sehr hohem Ausgangstiter lässt sogar 600 Grad Celsius trockene Hitze eine geringe Restinfektiösität übrig“, sagte Riesner. Aufgrund dieser Befunde beginnt man zu zweifeln, ob die derzeit üblichen Sterilisationspraktiken chirurgischer Instrumente ausreichen, um pathogene Prionen abzutöten.
Die in Stuttgart versammelten Experten sprachen sich dafür aus, dass in Deutschland verschärfte Richtlinien für die Sterilisation von den Instrumenten erstellt werden sollten, die mit Risikogewebe in Berührung kommen – wie Tonsillen, Gehirn, Appendix, Cornea et cetera. Das britische Ge­sund­heits­mi­nis­terium hat die Befürchtungen der Wissenschaftler bereits zur Kenntnis genommen und angeordnet, dass für operative Eingriffe an den Tonsillen nur noch Einmalinstrumente verwendet werden dürfen. Eine Ausweitung dieses Gebots auf andere Instrumente wird in Betracht gezogen.
In diesem Zusammenhang erinnerte Dr. Michael Jaumann (Vorstand der KV Nord-Württemberg) daran, dass in Deutschland allein 60 000 Bandscheiben-Operationen pro Jahr durchgeführt werden. Und: Während zum Abtöten vom Aids-Erreger HIV die Sterilisation von 20 Minuten bei 60 °C und für Sporen 20 Minuten bei 121 °C und
1 200 hPA ausreichen, sind für die Vernichtung der Prionen auf Instrumenten vier Stunden bei 134 °C und 4 000 hPA sowie der Zusatz von 1N NaOH erforderlich. Dieses Verfahren ist jedoch nicht mit allen Instrumenten möglich. Für den Alltag empfehlen die Experten daher die Sterilisation mit 134 °C für mindestens 20 Minuten (besser eine Stunde), wobei der Zusatz von Wasser den Sterilisationseffekt erhöht.
Übertragung auf verschiedene Tierarten möglich
Experimentelle Übertragungen haben gezeigt, dass sowohl die Schafkrankheit Scrapie als auch die Rinderkrankheit BSE oder die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit des Menschen auf eine Vielzahl von Tierarten übertragbar sind: auf andere Wiederkäuer, Nagetiere, Fleischfresser (Katzen, Nerze), Schweine und unterschiedliche Affenarten. BSE konnte auf Krallenaffen (Marmosets) durch Injektion in das Gehirn übertragen werden, bei Makaken gelang die Übertragung auch über das Futter. Auch Katzen und Nerze können sich duch Aufnahme erregerhaltigen Futters infizieren.
Wie das Robert Koch-Institut (RKI) in seinem Epidemiologischen Bulletin (4/2001) veröffentlicht, wurden in den zoologischen Gärten mehrerer europäischer Länder bis heute bei 24 Tierarten 85 BSE-Erkrankungen festgestellt. „Außerdem sind seit 1990 mindestens 90 Fälle bei Hauskatzen bekannt geworden, die meisten in Großbritannien. Dies zeigt, dass der BSE-Erreger auf natürlichem Weg über die Nahrungsaufnahme auf eine Vielzahl weiterer Tierarten übertragbar ist.“ Als besorgniserregend werten die Wissenschaftler, dass potenziell infektiöses Tiermehl nicht nur an Rinder, sondern auch an Schafe, Ziegen, Geflügel, Schweine, Fische und Wild (Winterfütterung) verfüttert wurde.
Dabei komme der Verfütterung an Schafen eine besondere Relevanz zu, da Schafe und Ziegen experimentell über die Nahrung mit BSE infiziert wurden. „Eine BSE-Infektion des Schafes könnte, da die Symptome mit denen einer Scrapie-Infektion identisch sind, leicht mit Scrapie verwechselt werden. Während Scrapie bisher weitgehend als harmlos für den Menschen angesehen wurde, muss dies für BSE in Schafen nicht unbedingt gelten“, so das RKI.
Geflügel und Fische sind, soweit bisher untersucht, nicht über die Nahrung infizierbar. Offenbar ist hier die Spezies-Barriere so hoch, dass selbst die jahrelange Exposition mit (für Rinder infektiösem) Tiermehl nicht zu BSE-Erkrankungen geführt hat. Allerdings, so weist das RKI hin, können beim Übergang des Erregers von einer Spezies auf die andere subklinische Infektionsverläufe auftreten, bei denen sich der Erreger sehr langsam im Wirtsorganismus vermehrt, ohne dass es zum Ausbruch der Erkrankung kommt. „Dass in einer Spezies bisher keine BSE-Erkrankung beobachtet wurde, ist also allein noch kein Grund zur Entwarnung“, so das RKI.
Auch Schweinefleisch gilt als unbedenklich, da bei Verfütterung von infiziertem Tierfutter auch nach einer Beobachtungszeit von sieben Jahren keine Erkrankung erfolgt ist. (In den Handel kommt das Fleisch junger, circa vier Monate alter Tiere.) Wird BSE Schweinen intrazerebral oder intraperioneal verabreicht, bilden sich die typischen histopathologischen Veränderungen der spongiformen Enzephalopathie (Vakuolisierung) im Gehirn, und die Tiere erkranken.
Milch und Milchprodukte gelten nach Angaben des RKI als unbedenklich, da Infektionsversuche negativ ausgefallen sind. Auch mit dem Muskelfleisch erkrankter Tiere hat man im Experiment keine Infektion erzeugen können. Wie groß das Infektionsrisiko durch die Nahrung für den Menschen ist (minimale infektiöse Dosis, wiederholte Exposition, individuelle Empfänglichkeit) und welche Kofaktoren eine Rolle spielen, kann derzeit nicht beantwortet werden.
Da in Großbritannien statistisch jeder Bewohner etwa 50 Portionen Fleisch von BSE-kranken Rindern gegessen hat, rechnet der Mikrobiologe und Biochemiker Dr. Steve Dealler (London) damit, dass die Zahl der Patienten mit der neuen CJD-Variante in den nächsten Jahren auf der Insel noch deutlich steigen wird. Für Deutschland erwartet er aufgrund der geringeren Anzahl an infizierten Rindern eine deutlich geringere Prävalenz.
Dealler betonte in Stuttgart, dass neben der horizontalen Übertragung des Erregers das Augenmerk auch auf die vertikale Übertragung gerichtet werden muss. „Da der BSE-Erreger von der Kuh an ihr Kalb weitergegeben werden kann, muss auch beim Menschen mit der Möglichkeit einer vertikalen Übertragbarkeit gerechnet werden“, so Dealler: „In Großbritannien weist das drei Monate alte Baby einer 24-jährigen Patientin, die an der neuen – durch BSE verursachten –Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit erkrankt ist, bereits Zeichen dieser neurologischen Erkrankung auf.“
Auf die Frage, ob die Inhalation von Fein- und Feinststäuben, denen pathogene Prionen anhaften, für Menschen ein Infektionsrisiko bedeutet, gab Dealler zu bedenken, dass Prionen-Partikel klein genug seien, um vom Lungengewebe aufgenommen zu werden. Außerdem sei das lymphatische Gewebe der Lunge ein idealer Ort, an dem sich die Prionen vermehren könnten. „Daher empfehle ich, Personen, die diesem Risiko an ihrem Arbeitsplatz ausgesetzt sind, prophylaktisch mit Natriumpentosanpolysulfat zu behandeln.“
Auch die Sicherheit von Bluttransfusionen ist nicht völlig gewährleistet. Die klassische Form der CJK wird nicht über Blut(produkte) übertragen, wie man von Studien mit Hämophilen weiß. Dazu Aguzzi: „Bisher ist noch keine CJK über Blutprodukte übertragen worden. Da die neue Form der CJK im Vergleich zur klassischen Form jedoch sehr lymphoinvasiv ist – mit einem regen Austausch zwischen Blutzellen und lymphatischem Gewebe – besteht diesbezüglich keine Sicherheit. Bis die Prävalenz der Träger der neuen CJK-Variante geklärt ist, operieren wir mit statistischen Unschärfen.“
Auch Tierversuche deuten darauf hin, dass Bluttransfusionen nicht – wie zunächst angenommen – unbedenklich sind: Nach einer Blutübertragung von BSE-infizierten (aber noch nicht erkrankten) Schafen auf gesunde Schafe erkrankte eines davon an einer spongiformen Enzephalopathie. „Ob die bereits jetzt empfohlene, aber spätestens zum 1. Oktober angeordnete Leukozytendepletion dieses Risiko ausräumen kann, wird erst die Zukunft zeigen“, erklärte Aguzzi. „Dies ist zum jetzigen Zeitpunkt sicher der richtige Weg, auch wenn wir nicht wissen, ob Leukozyten-Fragmente, die während des Depletionsverfahrens entstehen, ein Infektionsrisiko darstellen.“
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn


Dieses umfassende Werk zum gegenwärtigen Kenntnisstand der Prionenforschung wird ab März im Handel zur Verfügung stehen.


BSE-Forschung an der deutschen Ostsee: Auf der Insel Riems bei Greifswald untersucht die Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten der Tiere das Kalb eines an BSE erkrankten Rindes sowie die Zwillingskuh eines BSE-kranken Tieres.

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