Pegvisomant: Erster Wachstumshormon-Rezeptorantagonist

Der Wachstumshormon-Rezeptorantagonist Pegvisomant ist ein Beispiel für die Entwicklung neuer Medikamente aus dem Zusammenwirken von biochemischer Grundlagenforschung, gentechnologischer Fortschritte und klinischer Medizin. Erst der über grundlagenwissenschaftliche Methoden wie Proteinkristallographie, gezielte Mutation (alanine scanning mutagenesis) und transgene Tiermodelle verstandene molekulare Mechanismus der Wirkung von Wachstumshormon und das daraus abgeleitete geradezu mechanistische Verständnis der Hormon-Rezeptor-Interaktion erlaubte die Etablierung eines neuen Therapieansatzes der Akromegalie.
Molekularer Mechanismus der Hormonwirkung
Der Wachstumshormon-Rezeptor gehört zu der großen Familie der Zytokinrezeptoren. Anfang der 90er-Jahre konnten Cunningham et al. (3) und de Vos et al. (4) zeigen, dass ein Wachstumshormon-Molekül zwei identische Rezeptormoleküle dimerisiert und so die intrazelluläre Signalkaskade aktiviert. Die experimentelle Analyse dieses Dimerisierungsprozesses mithilfe gezielter Mutation einzelner Aminosäuren zeigte, dass Wachstumshormon zunächst über eine seiner Rezeptorbindungsstellen einen Wachstumshormon-Rezeptor bindet und danach mit einer zweiten Bindungsstelle ein weiteres, identisches Rezeptormolekül. Fuh et al. (5) gelang es, gezielt solche Mutanten von Wachstumshormon herzustellen, die zwar die erste Bindung zwischen Hormon und Rezeptor noch erlauben, jedoch keine korrekte Dimerisierung mit einem zweiten Rezeptormolekül. Den Effekt einer einzigen Punktmutation an Position 120 des Wachstumshormonmoleküls – das Ausbleiben der Signaltransduktion und damit der biologischen Wirkung – konnte die Gruppe um John Kopchick (1, 2) am Modell einer transgenen Maus eindrucksvoll demonstrieren: Tiere, die dieses an der zweiten Bindungsstelle mutierte Wachstumshormon-Molekül exprimierten, zeigten einen ausgeprägten Zwergwuchs, was den Beweis der Blokkade des Wachstumshormon-Rezeptors erbrachte.
Neues Therapieprinzip
Das Krankheitsbild der Akromegalie ist geprägt durch die pathophysiologischen Konsequenzen der chronisch erhöhten Wachstumshormon-Konzentration, meist aufgrund der massiven Sekretion durch ein hormonproduzierendes Hypophysenadenom (7). Die konventionelle Therapie umfasst neurochirurgische Intervention, Bestrahlung sowie die medikamentöse Behandlung mit Somatostatin-Analoga und Dopaminagonisten (8). Grundprinzip dieser Therapieansätze ist die Reduktion der Wachstumshormon-Konzentration, der Erfolg ist stark von Faktoren wie Tumorgröße und dem Vorhandensein von Somatostatin-Rezeptoren im Tumorgewebe abhängig. Die in der Literatur angegebenen Heilungsraten schwanken zwischen unter 30 Prozent für Dopaminagonisten bis zu circa zwei Drittel für langwirksame Somatostatin-Analoga (6). Trotz der Fortschritte, die zum Beispiel die Einführung neuer galenischer Formulierungen der Somatostatin-Analoga gebracht haben, gelingt bei einem relevanten Anteil der Patienten die Normalisierung der Spiegel von Wachstumshormon und von IGF-I (früher Somatomedin C genannt), das die meisten zellulären Effekte von Wachstumshormon vermittelt, nicht.
Der Einsatz eines mutierten Wachstumshormon-Moleküls zur Rezeptorblockade unterscheidet sich vom Therapieprinzip her grundlegend von der konventionellen Therapie: Nicht die Senkung der Konzentration von Wachstumshormon, sondern die Blockade seiner biologischen Wirkung ist das Ziel. Nur wenige Jahre nach den ersten proteinkristallographischen und molekularbiologischen Experimenten sowie der Demonstration der Wirksamkeit am Tiermodell konnte eine der hergestellten Mutanten von Wachstumshormon (B2036) in klinischen Studien an Probanden und Patienten mit Akromegalie erprobt werden. Die sehr kurze Plasma-Halbwertszeit des ursprünglich im Tiermodell eingesetzten Moleküls (elf Minuten) konnte durch Kopplung an Polyethylenglykol (PEG) auf über 72 Stunden verlängert werden, was eine Applikation einmal pro Tag erlaubte. Ein weiterer positiver Effekt dieser Modifikation ist, dass PEG in der Lage ist, die Antigenizität eines Proteins und damit das Risiko der Bildung von Antikörpern im Organismus zu verringern. Neben der Punktmutation in der Bindungsstelle 2, die die korrekte Dimerisierung verhindert, wurden bei Pegvisomant acht Aminosäuren in der Bindungsstelle 1 ausgetauscht, wodurch eine erhöhte Affinität zum Rezeptor erreicht wird.
Die im Jahr 2000 publizierte doppeltblinde placebokontrollierte Phase-3-Studie an 112 akromegalen Patienten zeigte, dass sich durch die tägliche subkutane Injektion von B2036-PEG (Pegvisomant) dosisabhängig bei fast allen Patienten die IGF-I-Konzentration (IGF, insulinartiger Wachstumsfaktor) in den Normalbereich absenken lässt (10). Parallel zu der biochemischen Gesundung ließen die klinischen Symptome wie Schwitzen, Kopfschmerz, Weichteilschwellung und Gliederschmerzen nach, es kam zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität. Inzwischen ist in einer weiteren Studie bei Patienten, die sich gegenüber der Therapie mit hochdosierten Somatostatin-Analoga als refraktär erwiesen hatten, bei allen unter Pegvisomant eine Normalisierung der IGF-I-Werte erreicht worden (6). Akute Nebenwirkungen traten in der Behandlungsgruppe nicht häufiger auf als unter Placebo, eine Bildung von Antikörpern wurde bislang bei sechs Patienten beobachtet, hatte aber keine Auswirkung auf die Wirksamkeit der Behandlung, da die Antikörper durchweg auch mit körpereigenem Wachstumshormon reagierten. Bei zwei Patienten wurde eine vorübergehende Transaminasenerhöhung beobachtet, wobei sich in einem Fall in der Biopsie als Korrelat eine Autoimmunhepatitis fand. Der Zusammenhang mit dem Wirkstoff ist fraglich. In dem zweiten Fall war die Transaminasenerhöhung nach Absetzen des Medikaments vollständig reversibel, trat jedoch nach Re-Exposition wieder auf.
Therapiekontrolle
Die Konzentration von Wachstumshormon im Serum galt bislang als der am besten charakterisierte Parameter zur Kontrolle der Krankheitsaktivität bei Akromegalie, insbesondere da verlässliche Techniken zur Messung von IGF-I noch nicht sehr lange vorhanden sind. Es existieren umfangreiche retrospektive Studien, die den Zusammenhang zwischen Normalisierung der Konzentration von Wachstumshormon und dem Rückgang der Mortalität belegen. Aufgrund des therapeutischen Wirkprinzips ist es bei Behandlung mit dem Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten nicht möglich, diesen Parameter zur Therapiekontrolle zu nutzen. Obwohl es gelungen ist, Messmethoden zu entwickeln, die spezifisch nur das körpereigene Wachstumshormon quantifizieren, jedoch nicht mit dem in bis zu 100 000-fach höherer Konzentration vorliegenden Wachstumshormon-Antagonisten kreuzreagieren (9), kann wegen des reduzierten negativen Feedback von IGF-I während der Therapie eher ein Ansteigen als ein Absinken der Konzentration von Wachstumshormon beobachtet werden. Daher steht die Messung von IGF-I bei der Therapiekontrolle im Vordergrund. Die Nützlichkeit anderer Wachstumshormon-
abhängiger Parameter wie dem IGF-Bindungsprotein 3 (IGFBP 3) oder der säurelabilen Untereinheit des IGF-I-Ternärkomplexes (ALS) zur Therapiekontrolle müssen zukünftige Studien untersuchen.
Der reduzierte negative IGF-I-Feedback während der Therapie mit Pegvisomant könnte theoretisch – in Analogie zum Nelsontumor nach bilateraler Adrenalektomie – zu einem Wachstum des verbliebenden Resttumors in der Hypophyse führen. Aus den bisherigen Daten geht eine solche Tendenz nicht hervor, jedoch ist der Beobachtungszeitraum mit maximal drei Jahren sicherlich noch zu kurz, um diese Frage abschließend beurteilen zu können. Zudem waren von den 112 in die Studie eingeschlossenen Patienten circa 60 Prozent zuvor bereits strahlentherapeutisch behandelt worden, was die Wahrscheinlichkeit eines beobachtbaren Tumorwachstums verringert haben könnte. In Zukunft muss sicherlich auch überprüft werden, ob der bei der Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einigen Patienten beobachtete Rückgang der Tumorgröße nicht eine optimale Grundlage für eine Kombinationstherapie mit Pegvisomant zur Nutzung eines synergistischen Effekts bildet.
Der Wachstumshormon-Rezeptorantagonist Pegvisomant soll in Deutschland durch die Firma Pharmacia im Jahr 2002 eingeführt werden. Im Vorfeld dazu sind weitere Studien geplant, deren exakte Ein- und Ausschlusskriterien zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht endgültig festgelegt sind. Wünschenswert erscheint, dass möglichst bald jenen Patienten mit Akromegalie, deren Krankheitsaktivität mit herkömmlicher Therapie nicht normalisiert werden kann, das Pharmakon im Rahmen solcher Studien zugänglich gemacht werden kann.
Zusammenfassend wurde mit Pegvisomant aus dem präzisen Verständnis der Hormon-Rezeptor-Interaktion ein neues, nach den ersten Studien sicheres und wirksames Medikament zur Therapie der Akromegalie entwickelt, das das Spektrum der vorhandenen Möglichkeiten insbesondere bei ansonsten schwer behandelbaren Patienten wesentlich erweitert. Die Entwicklung kann als paradigmatisch für das rationelle Design von Antagonisten großer Eiweißhormone und Zytokine gelten.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 532–533 [Heft 9]

Literatur
 1. Chen WY, Chen NY, Yun J, Wight DC, Wang XZ, Wagner TE et al.: Amino acid residues in the third alpha-helix of growth hormone involved in growth promoting
activity. Mol Endocrinol 1995; 9: 292–302.
 2. Chen WY, Wight DC, Wagner TE, Kopchick JJ: Expression of a mutated bovine growth hormone gene suppresses growth of transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 5061–5065.
 3. Cunningham BC, Ultsch M, De Vos AM, Mulkerrin MG, Clauser KR, Wells JA: Dimerization of the extracellular domain of the human growth hormone receptor by a single hormone molecule. Science 1991; 254: 821–825.
 4. de Vos AM, Ultsch M, Kossiakoff AA: Human growth hormone and extracellular domain of its receptor: crystal structure of the complex. Science 1992; 255: 306–312.
 5. Fuh G, Cunningham BC, Fukunaga R, Nagata S, Goeddel DV, Wells JA: Rational design of potent antagonists to the human growth hormone receptor. Science 1992; 256: 1677–1680.
 6. Herman-Bonert VS, Zib K, Scarlett JA, Melmed S: Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2958–2961.
 7. Melmed S: Acromegaly. N Engl J Med 1990; 322: 966–977.
 8. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A: Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2646–2652.
 9. Thorner MO, Strasburger CJ, Wu Z, Straume M, Bidlingmaier M, Pezzoli SS et al.: Growth hormone (GH) receptor blockade with a PEG-modified GH (B2036- PEG) lowers serum insulin-like growth factor-I but does not acutely stimulate serum GH. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2098–2103.
10. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, van der Lely AJ et al.: Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000; 342: 1171–1177.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Christian J. Strasburger
Medizinische Klinik
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität
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