ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2001Das Konzept des Wächterlymphknotens: Stand und klinische Bedeutung

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Das Konzept des Wächterlymphknotens: Stand und klinische Bedeutung

Dtsch Arztebl 2001; 98(9): A-534 / B-434 / C-408

Heidenreich, Peter; Vogt, Harry; Bachter, Dieter; Büchels, Herbert; Steinfeld, Dieter; Wawroschek, Friedhelm; Wengenmair, Hermann; Wagner, Theodor

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LNSLNS Zusammenfassung
Das Konzept des Wächterlymphknotens besagt, dass ein primär lymphogen metastasierender Tumor zunächst zum ersten (Sentinel-) Lymphknoten (SLN) im Abstromgebiet drainiert. Beim malignen Melanom beginnt sich die Erkenntnis, dass der SLN als ein zuverlässiger Prädiktor für regionäre Lymphknotenmetastasen angesehen werden kann, durchzusetzen. Beim Mammakarzinom könnte die Sentinel-Lymphonodektomie – unter Berücksichtigung der Ausschlusskriterien, wie zum Beispiel klinischer Tumorbefall der Axilla, größeres Tumorstadium als pT2 – künftig als Alternative zur routinemäßig durchgeführten Axilladissektion als zuverlässiges Stagingverfahren eingesetzt werden. Das neue Konzept scheint auch beim Prostatakarzinom eine zuverlässige Beantwortung der Frage nach einem Lymphknotenbefall zu ermöglichen. Für alle Tumorerkrankungen gilt, dass die nur minimalinvasive chirurgische Technik zu einem exakteren Tumorstaging führt, da nur die Lymphknoten in der Pathologie untersucht werden, welche die höchste Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung aufweisen. An den SLN können sämtliche, heute zur Verfügung stehenden Untersuchungstechniken wie Stufen- und Serienschnitttechnik und Immunhistologie anwendet werden, um Mikrometastasen zu entdecken.

Schlüsselwörter: Wächter-Lymphknoten, Sentinel Lymph Node, malignes Melanom, Mammakarzinom, Prostatakarzinom

Summary
Sentinel Lymph Node: State of the Art and Clinical Implications
The concept of the sentinel lymph node (SLN) is based on the hypothesis that a primarily lymphatically spreading and metastasizing
tumour drains to the first (sentinel) lymph node within the lymphatic basin. Meanwhile the SLN is recognized to be a reliable predictor of regional lymph node metastases in malignant melanoma. In the treatment of breast cancer the sentinel lymph nodectomy is increasingly considered to be an alternative to a routinely performed dissection of the axilla. This should be followed under consideration of exclusion criteria, e. g. a clinical tumour manifestation in the axilla, or a tumour stage larger than pT2. The new concept also seems to determine the lymph node status in prostate cancer reliably. In all tumours the SLN-technique leads to a more precise tumour staging since only lymph nodes which are most likely to harbour metastasis are examined pathologically. In order to detect micrometastases all available modern histopathological techniques like serial sectioning of nodes and immunohistochemical staining can be applied.

Key words: sentinel lymph node, melanoma, breast cancer, prostate neoplasm


Das Konzept des Wächterlymphknotens (Sentinel Lymph Node, SLN) basiert auf der Hypothese, dass ein primär lymphogen metastasierender Tumor zunächst zum ersten (Sentinel-) Lymphknoten im Abstromgebiet drainiert. Damit stellt dieser auch die wahrscheinlichste Lokalisation einer beginnenden Metastasierung dar, sodass ein komplettes Lymphknotenstaging durch eine einfache, nebenwirkungsarme Lymphknotenbiopsie erfolgen könnte.
Diese Hypothese wurde erstmals im Jahr 1977 von Cabanas (8) anhand lymphangiographischer Untersuchungen bei der Behandlung des Peniskarzinoms aufgestellt und 1992 von Morton et al. (19) auf das maligne Melanom übertragen. Diese Autoren prägten den Begriff des „intraoperative lymphatic mapping“ noch unter Verwendung von Patentblau. Kurz danach wurden radioaktiv markierte Kolloide und Gammasonden zur Identifikation des SLN eingesetzt (1, 2, 5, 15, 24, 25, 31, 32).
Während beim Peniskarzinom dieses Verfahren wegen der fehlenden Reproduzierbarkeit bald wieder verlassen wurde (39), beginnt sich die Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE) beim neu diagnostizierten malignen Melanom in den klinischen Stadien Ib bis IIIa heute als Stagingverfahren durchzusetzen (2, 7, 9, 24, 25). Im Deutschen Ärzteblatt wurde der Methode bereits 1999 ein Editorial gewidmet (14).
Auch beim Mammakarzinom ist die SLNE auf dem besten Wege eine Alternative zur routinemäßig durchgeführten Axilladissektion bei frühen Tumorstadien und klinisch tumorfreier Axilla zu werden (5, 6, 16, 32). Für das Prostatakarzinom ist zu erwarten, dass in Zukunft die SLNE die Sensitivität in der Detektion von Mikrometastasen verbessert und gleichzeitig die hohe Morbidität nach ausgedehnter pelviner Lymphadenektomie senken wird (37, 38).
Erkennung des Wächterlymphknotens
Grundlage der Erkennung des Wächterlymphknotens sind – bei klinisch nicht erfassbarer Lymphknotenmetastasierung – die präoperative Lymphabflussszintigraphie und die intraoperative Gammasondenmessung, welche erlauben, den oder die SLN exakt zu identifizieren. Die zusätzliche Verwendung von Farbstoffen (zum Beispiel Patentblau) kann die intraoperative Auffindung der SLN erleichtern, wegen der höheren falsch negativen Rate jedoch nicht ersetzen (33).
Präoperative Lymphabstrom-Szintigraphie
Durch die Entwicklung des SLN-Konzepts hat das alte nuklearmedizinische Untersuchungsverfahren der Lymphabstrom-Szintigraphie eine Renaissance erhalten.
Nimmt man die bereits zitierte Definition des SLN nach Morton (19), kann der Wächterlymphknoten durch eine eigene Lymphbahn, eine frühe Erscheinungszeit, eine starke, persistierende Anreicherung von Radionukliden sowie durch die Nähe zum Primärtumor charakterisiert werden. Die Wertigkeit der einzelnen Kriterien entspricht ihrer Reihenfolge.
Um eine Bahn im Szintigramm zu sehen und auch das zeitliche Erscheinen des Lymphknotens festzulegen, benötigt man eine hohe Konzentration des Radiotracers im Lymphgefäßsystem und eine sequentielle Aufnahmetechnik an der Gammakamera.
Beim malignen Melanom erfolgt nach intrakutaner Applikation der Abfluss des Radiotracers von der Injektionsstelle sehr rasch. Damit sind die ersten beiden Kriterien regelhaft erfüllt (Abbildung 1).
Beim Mammakarzinom dagegen beginnt sich nach peritumoraler Injektion der SLN in der Regel erst nach circa 20 Minuten zu kontrastieren, wobei der gleichzeitige Nachweis von Bahnen eher selten gelingt. Aus diesem Grund spielen hier die beiden letztgenannten Kriterien eine wichtige Rolle. Bei zu erwartenden Schwierigkeiten während der intraoperativen Messung, zum Beispiel durch die räumliche Nähe von SLN und Injektionsort bei geringer Anreicherung des Radiotracers im SLN, ist die zusätzliche Markierung mit Patentblau hilfreich (Abbildung 2).
Nach intraprostatischer Applikation des Radiotracers erfolgt in den meisten Fällen keine szintigraphische Darstellung der Lymphbahnen. Die präoperative SLN-Auswahl basiert vorwiegend auf dem Kriterium der frühen Erscheinungszeit unter Berücksichtigung der anatomischen Lage der dargestellten Lymphknoten. Sie wird intraoperativ durch eine genauere Lokalisation mit der Gammasonde überprüft und gegebenenfalls erweitert. Die verschiedenen Lymphabflussgebiete der Prostata sind nicht immer sequentiell angeordnet, sondern können – auch voneinander getrennt – eigene Lymphbahnen aufweisen (Abbildung 3).
Als Radiotracer hat sich mit dem kurzlebigen Gammastrahler Technetium-99m (physikalische Halbwertzeit: sechs Stunden) markiertes kolloidales Humanalbumin durchgesetzt. Um nicht alle Lymphknoten, sondern nur den oder die SLN darzustellen, haben sich eine Partikelgröße des Radiokolloids unter 80 nm Durchmesser und die peritumorale Injektion (beim Mammakarzinom zusätzlich eine subdermale Injektion) bewährt. Beim Prostatakarzinom erfolgt die Radiokolloidapplikation transrektal in beide Prostatalappen unter Ultraschallkontrolle (33).
Die Lymphabstrom-Szintigraphie erfolgt an der Gammakamera unmittelbar nach Applikation des Radiotracers. Als Abbruchkriterium der frühen Aufnahmeserie gilt, wenn jede sichtbare Lymphbahn ihren Endpunkt erreicht hat. Circa ein bis sechs Stunden nach Applikation werden zusätzliche planare Szintigramme in mindestens zwei Ebenen unter Abdeckung der Injektionsstelle angefertigt. Die Aufnahmeserie wird erst dann beendet, wenn der Untersucher eine klare räumliche Vorstellung von der Lage des oder der SLN hat. Am Ende der Untersuchung wird beim malignen Melanom und Mammakarzinom mithilfe der Gammasonde eine exakte Lokalisation des SLN mit Markierung auf der Haut durchgeführt. Wird der Tumor am Tage nach der Lymphabflussszintigraphie exzidiert, ist in der Regel keine Nachinjektion des Radiotracers erforderlich.
Intraoperative Gammasondenmessung
Für die zuverlässige intraoperative Lokalisation der SLN muss bezüglich Sensitivität, Ortsselektivität, Energiediskriminierung und Messwertvermittlung ein gutes System verwendet werden, dessen Eigenschaften der Anwender genau kennt und auch interpretieren kann. Es ist von Vorteil, wenn die Messeigenschaften des Systems variiert werden können beziehungsweise – je nach Fragestellung – Spezialsonden zum Einsatz kommen (zum Beispiel laparoskopische Sonde). Mindestanforderungen für Gammasonden im intraoperativen Einsatz wurden definiert und die Brauchbarkeit kommerziell erhältlicher Geräte anhand ausführlicher Tests überprüft (41, 42).
Beim malignen Melanom und beim Mammakarzinom werden – nach Entfernung des Primärtumors – mittels Radioaktivitätsmessung über der Haut und unter Zuhilfenahme der Hautmarkierung beziehungsweise des Lymphszintigramms vom Vortag, der oder die SLN aufgesucht. In der Regel weist der SLN die höchste Radioaktivitätsanreicherung auf. Sämtliche operativ entfernten Lymphknoten werden auf ihren Radioaktivitätsgehalt geprüft. Die vollständige Entfernung von SLN wird durch Messungen im Operationsgebiet kontrolliert. Das entnommene Gewebe wird histopathologisch weiter aufgearbeitet. Eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung der Lymphknoten erfolgt nicht, da Mikrometastasen oft nur mittels immunhistologischer Färbung nachweisbar sind.
Beim Mammakarzinom findet sich häufig nach Entfernung des Primärtumors im Bereich der Tumorexzisionsstelle eine hohe Restaktivität, die das Auffinden des SLN behindern kann. Da sich nach peritumoraler Injektion der üblichen Radiokolloide häufig Lymphbahnen nicht darstellen und somit das wichtigste szintigraphische Kriterium für den SLN fehlt, hat sich die zusätzliche Applikation von Patentblau durchgesetzt. Mit dieser Methodenkombination kann in über 98 Prozent der Fälle seine einwandfreie Identifikation erfolgen. Zurzeit wird noch unter Studienbedingungen die zusätzliche komplette Axilladissektion vorgenommen.
Beim Prostatakarzinom erfolgt zurzeit, neben einer ausgedehnten pelvinen Staging-Lymphadenektomie, die SLNE. Im Vergleich zum malignen Melanom und auch Mammakarzinom ergeben sich messtechnische Probleme aufgrund der räumlichen Nähe der radioaktivitätsgefüllten Prostata, deren Impulsraten um etwa den Faktor zehn höher sind als in den zu detektierenden Lymphknoten. Aus diesem Grund werden an die verwendeten Gammasonden hohe Ansprüche hinsichtlich ihrer seitlichen Abschirmung beziehungsweise Ortsselektivität gestellt.
Ergebnisse
Malignes Melanom
Die heute vorliegenden Daten bestätigen, dass beim malignen Melanom die SLNE sich als Standardverfahren in der Primärtherapie durchzusetzen beginnt. Der durch ein erfahrenes Team von Nuklearmedizinern, chirurgischen Onkologen und Pathologen vorgenommene, minimalinvasive Eingriff der SLNE gestattet ein frühzeitiges Staging der Melanomerkrankung und kann damit die früher geübte elektive Lymphknotendissektion, welche keinen eindeutigen Beweis eines Nutzens für die Patienten erbracht hatte, ersetzen. Eine Falschnegativ-Rate von bis zu einem Prozent wird allgemein akzeptiert.
Bei 331 Patienten ( 175 Frauen, 156 Männer) mit klinisch unauffälligen Lymphknoten fanden wir im Stadium pT1 keine, im Stadium pT2 in 5,7 Prozent, im Stadium pT3 in 15,5 Prozent und im Stadium pT4 in 45,7 Prozent Metastasen im SLN (Tabelle 1). Von den 54 Patienten mit positiven SLN wurde bei 34 Patienten anschließend eine radikale Ausräumung der befallenen Lymphknoten durchgeführt. In etwa einem Drittel fanden sich hier weitere befallene Lymphknoten. In einem Nachbeobachtungszeitraum von 1 bis 60 Monaten (Median 18 Monate) entwickelten bisher 20 Patienten Melanommetastasen, sieben Patienten verstarben daran. Ein Patient mit negativem SLN erlitt 32 Monate postoperativ ein Lymphknotenrezidiv (Falschnegativ-Rate: 0,4 Prozent). Dieser Patient war am Unterschenkel bereits voroperiert. Dadurch könnten sich die Lymphabflussverhältnisse so geändert haben, dass ein „falscher“ Lymphknoten irrtümlicherweise für den SLN gehalten wurde.
Aufgrund vorliegender Daten ist aus unserer Sicht die SLNE beim malignen Melanom ab dem Stadium pT2 (UICC 1987) beziehungsweise dem klinischen Stadium Ib (nach 21) mit einer Tumordicke von über 0,76 mm indiziert.
Da es sich bei den Tumorabsiedelungen zumeist um Mikrometastasen handelt, die oft nur auf einzelnen Gewebeschnitten zu erkennen sind, ist die intraoperative Beurteilung des SLN mittels Kryostatschnitt nicht geeignet (9). Eine vollständige Auflamellierung des formalinfixierten Gewebes in Serienschnitten inclusive Verwendung immunhistochemischer Marker (S100, HMB 45) ist unbedingt erforderlich, weil sich dadurch die Nachweisrate im Vergleich zu Routinehistologieverfahren deutlich erhöht (29). Kritisch muss hingegen die biologische Signifikanz des submikroskopischen Metastasennachweises, unter anderem mittels der Reversen-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) betrachtet werden (36). Diese Technik führt zwar in 31 beziehungsweise 44 Prozent zu einem Upstaging, kann jedoch bei gutartigen Nävuszellnävi, welche in einem nicht zu vernachlässigenden Prozentsatz in Lymphknoten nachweisbar sind, falsch positive Ergebnisse vortäuschen.
Wurden im Rahmen der SLNE zusätzliche, dem SLN benachbarte oder schwach anreichernde Lymphknoten mitentfernt, so fanden sich im untersuchten Gewebe die Tumorzellen in allen Fällen nur in den als „Sentinel“ bezeichneten Lymphknoten.
Mit der SLNE lassen sich unnötige chirurgische Eingriffe am regionalen Lymphabstromgebiet vermeiden, beziehungsweise auf Patienten mit nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen beschränken. Ob die Methode auch eine therapeutische Bedeutung besitzt und die Prognose der Melanomerkrankung beeinflusst, muss noch evaluiert werden.
Mammakarzinom
Das „lymphatic mapping“ und die SLNE ist beim Mammakarzinom technisch anspruchsvoller als beim malignen Melanom. So sind die Lymphbahnen im Bereich der Brust wesentlich geringer ausgebildet als in der Haut, was zu einer Kontrastierung des SLN erst circa 20 bis 30 Minuten nach Applikation des Tracers führt. Weiterhin muss beachtet werden, dass der Primärtumor immer nahe an der regionären Lymphknotenstation liegt, wodurch der messtechnische Nachweis des SLN mit der Gammasonde erschwert wird. Durch zusätzliche Gabe von Patentblau lassen sich die genannten Schwierigkeiten in der Regel überwinden.
Mit der SLNE steht erstmals eine Untersuchungstechnik zur Verfügung, die eine Alternative zur routinemäßigen Axilladissektion darstellt, indem sie den individuellen Lymphknotenstatus mit großer Sensitivität und Genauigkeit vorhersagen kann. Alle bisher, auch in großen Untersuchungsserien, publizierten Ergebnisse belegen, dass sich der SLN bei entsprechender Erfahrung in mehr als 98 Prozent der Patientinnen nachweisen lässt und er in 95 bis 97 Prozent den axillären Lymphknotenstatus korrekt wiedergibt. Die Falschnegativ-Rate bezüg-
lich des SLN liegt in einer Multizenterstudie (14), welche nur die Gammasonde benutzte und auf die präoperative Lymphabstromszintigraphie verzichtete, bei 11,4 Prozent. Unter Verwendung von Lymphszintigramm, Patentblau und intraoperativer Gammasonde dagegen kann eine Falschnegativ-Rate von nur 1,8 Prozent erreicht werden (3, 6, 16, 32) (Tabelle 3).
An 83 eigenen Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem Mammakarzinom ohne präoperativem klinischem oder sonographischem Lymphknotenbefall fanden wir – verglichen mit dem Ergebnis der kompletten Axilladissektion – bei pT1–Tumoren positive SLN in 30 Prozent der Fälle (11/37), bei pT2 –Tumoren in 52 Prozent (22/42) und bei pT3-Tumoren in 66 Prozent (2/3). Der SLN-Befall korreliert mit dem Tumorstadium (Tabelle 2). Die Falschnegativ-Rate, bezo-
gen auf die positive Gesamtaxilla, betrug 2,8 Prozent (Tabelle 3). In 43 bis 69 Prozent der Patientinnen verschiedener Arbeitsgruppen stellte der SLN den einzigen befallenen Lymphknoten dar (Tabelle 4). In unserem Patientenkollektiv fand sich einmal eine zusätzliche intramammäre Lymphknotenmetastase, während die entnommenen axillären SLN tumornegativ waren.
In 46 Prozent (16/35) der positiven SLN lagen ausschließlich Mikrometastasen vor. Diese konnten in 37 Prozent (13/35) nur durch kombinierte Stufen- und Serienschnitttechnik mit Immunhistologie nachgewiesen werden, während durch HE-Färbung der Stufenschnitte nur neun Prozent (3/35) entdeckt wurden (Tabelle 5). Zu einer vergleichbar hohen Nachweisrate von 38,2 Prozent im Rahmen der SLNE kommen Giuliano et al. (10), während die Autoren nach axillärer Lymphknotendissektion nur in 10,3 Prozent Mikrometastasen auffinden konnten.
Falsch negative Befunde können hervorgerufen sein durch
- klinischen Tumorbefall der Axilla,
- Tumorstadium > pT2,
- vorausgegangene Biopsie (geänderte Lymphabflusswege),
- multifokale und multizentrische Tumoren,
- nach neoadjuvanter Chemotherapie,
- Unerfahrenheit des Operateurs und/oder Nuklearmediziners.
Unter Berücksichtigung dieser Ausschlusskriterien deutet alles darauf hin, dass die SLNE beim nicht fortgeschrittenen Mammakarzinom (bis Stadium pT2) einen hochsensitiven und -spezifischen Nachweis des am ehesten tumorbefallenen Lymphknotens erlaubt. Nodal positive Patientinnen werden damit identifiziert und können einer Axilladissektion zugeführt werden. Klinischer oder sonographischer Verdacht auf Lymphknotenbefall sowie pT3-Tumoren sind allerdings für die SLNE nicht geeignet.
Ebenso wie beim malignen Melanom kommt dem Auffinden von Mikrometastasen durch eine genauere histologische Aufarbeitung weniger Lymphknoten größte diagnostische und prognostische Bedeutung zu (35). Einen vom Lymphknotenstatus offenbar unabhängigen, wichtigen Prognosefaktor stellen okkulte Tumorzellen im Knochenmark dar, welche immunhistochemisch (Anti-Zytokeratin-Antikörper) nachgewiesen werden können und einen Hinweis auf die hämatogene Ausbreitung des Tumors erlauben (4). Die Kombination von SLNE und Knochenmarkbiopsie kann somit, im Falle des Nachweises von Knochenmarkmikrometastasen bei nodal negativen Patientinnen, zu einem Upstaging derjenigen führen, welche bisher als No Mo klassifiziert worden wären (27).
Obwohl sich mit der SLNE die Möglichkeit eines genaueren Staging des Mammakarzinoms bei geringerer Operationsmorbidität eröffnet, muss noch ein Konsens über die zu akzeptierende Rate falsch negativer Befunde gefunden werden. Mithilfe der SLNE dürfte es unter Berücksichtigung der Ausschlusskriterien gelingen, die unter Routinebedingungen (HE-Färbung) gefundene Rate einer nicht erkannten lymphogenen Metastasierung von neun Prozent deutlich zu unterschreiten (13).
Ferner ist dringend eine Standardisierung der chirurgischen, nuklearmedizinischen und pathologisch-histologischen Vorgehensweise zu fordern. Ein umfassendes interdisziplinäres Trainingsprogramm ist unverzichtbar, um den Lernprozess zu beschleunigen. Diese Notwendigkeit wird eindringlich durch die Ergebnisse einer erst kürzlich veröffentlichten Multizenterstudie belegt (18). An 588 von insgesamt 805 Patientinnen führten 99 an der Studie beteiligte Chirurgen in 348 Fällen eine präoperative Lymphszintigraphie mit dem Ziel des intraoperativen Nachweises des SLN durch. Präoperativ wurden nur in 56 Prozent axilläre, in 36 Prozent keine Lymphknoten entdeckt. Die intraoperative Nachweisrate der SLN betrug 89,1 Prozent bei einer FNR von 8,7 Prozent. Im Mittel hatte jeder beteiligte Chirurg und Nuklearmediziner die Gelegenheit an nur vier Patientinnen die neue Methode zu erproben. Damit werden die Ergebnisse des Moffitt Cancer Center bestätigt, dass sich die Kollegen während der ersten 20 durchgeführten SLNE am Anfang ihrer Lernkurve mit einer zu erwartenden, geringen Nachweisrate weit unter 70 Prozent befanden (26).
Den von Gegnern der Lymphabstrom-Szintigraphie häufig ins Feld geführten Argumenten der höheren Kosten, verlängerten Untersuchungszeit und des organisatorischen Aufwandes stehen unseres Erachtens – bei sorgfältiger Durchführung – eine hohe Nachweis- und niedrige Falschnegativ-Rate bei erheblicher Einsparung an Operationszeit gegenüber.
Prostatakarzinom
Für das Prostatakarzinom, bei dem aus dem Lymphknotenstatus erhebliche therapeutische Konsequenzen resultieren, hat die Identifikation von Lymphknoten-Mikrometastasen eine wesentliche Bedeutung (12, 28, 30). Eine operative Ausräumung sämtlicher Lymphknoten wäre mit einer erheblichen Morbidität verbunden (17). Daher ist eine Dissektionstechnik zu fordern, welche, bei geringer Invasivität, die primären Lymphdrainagestationen sicher erfasst und die zuverlässige Beantwortung der Frage nach einem Lymphknotenbefall zulässt.
Nach den bisher vorliegenden Ergebnissen scheint dies mit dem neuen Konzept der präoperativen Lymphabstrom-Szintigraphie und intraoperativen Gammasondenmessung auch beim Prostatakarzinom möglich zu sein (37, 38).
100 Patienten mit bioptisch gesichertem Prostatakarzinom wurden bisher untersucht. Die durch präoperative dynamische Lymphszintigraphie und intraoperative Gammasondenmessung als SLN identifizierten Lymphknoten konnten bei 95 Patienten dargestellt und entfernt werden. Anschließend erfolgte die Standardresektion des übrigen Lymphgewebes aus dem Bereich der A. und V. iliaca externa, der Fossa obturatoria und der Region dorsal des Nervus obturatorius.
Bei 28 von 95 Patienten (29,5 Prozent) fand sich eine lymphogene Metastasierung. Durchschnittlich wurden pro Patient 3,9 Lymphknoten als SLN identifiziert und reseziert. 130 von 386 der SLN (33,6 Prozent) lagen außerhalb des nach Weingärtner et al. (40) definierten Standarddissektionsgebiets. Der Verzicht auf die Entfernung von SLN der A. iliaca interna – und der Präsakralregion sowie pararektal hätte dazu geführt, dass 36 Prozent (21/59) aller entdeckten Lymphknotenmetastasen belassen (Tabelle 6) und fünf Patienten fälschlich als No-Stadium klassifiziert worden wären.
Die histologische Aufarbeitung der SLN erfolgt analog dem Vorgehen beim Mammakarzinom (35). Bei 17 von 28 Patienten (60,7 Prozent) war der SLN der einzige befallene Lymphknoten, in zwei Fällen kam es durch die intensivierte Aufarbeitungstechnik zu einem Upstaging des primär negativen SLN-Status. Nur einmal fand sich ein falsch negativer SLN mit Nachweis einer solitären Skip-Metastase in einem nicht als SLN identifizierten Lymphknoten. Dies ergibt einen negativen Vorhersagewert des SLN-Status beim Prostatakarzinom für den Lymphknoten-Gesamtstatus von 98,5 Prozent. Bemerkenswert ist, dass die Sensitivität der Standardlymphadenektomie in diesem Kollektiv nur 78,5 Prozent gegenüber 96,4 Prozent nach SLNE betrug (Tabelle 7).
Erwartungsgemäß stieg der Anteil nodalpositiver Patienten mit steigendem PSA-Wert (Tabelle 8). Entgegen den Ergebnissen anderer Untersuchungen (22) fanden wir jedoch durch die erweiterte Dissektion (Standard-Lymphadenektomie und SLNE) und Aufarbeitung (Serienschnitte und Immunhistochemie) bereits bei 6 von
39 Patienten mit einem PSA-Wert unter 10 ng/ml Lymphknotenmetastasen. Dies zeigt, dass der vielerorts praktizierte Verzicht auf eine Staging-Lymphadenektomie bei diesem PSA-Wert problematisch ist.
Falls die bisherigen positiven Erfahrungen sich an einem größeren
Patientenkollektiv bestätigen lassen, wird die hier erstmals vorgestellte Technik dazu beitragen, die früher geübte radikale Variante der pelvinen Staging-Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom zu minimieren und sie auf eine SLNE zu beschränken. Die Methode dürfte insbesondere in Verbindung mit der laparoskopischen, pelvinen Staging-Lymphadenektomie oder der so genannten Minilaparatomie in der Lage sein die Sensitivität in der Detektion von Mikrometastasen zu steigern und gleichzeitig das Ausmaß des Eingriffs, die Operationszeit und damit auch die hohe operationsspezifische Morbidität zu reduzieren (17, 28).
Schlussfolgerung und Ausblick
Das SLN-Konzept stellt eine der wichtigsten und interessantesten Entwicklungen in der klinischen Onkologie des letzten Jahrzehnts dar. Es trägt sowohl zu einem besseren Verständnis der frühen lymphogenen Metastasierung solider Tumoren als auch ihrer therapeutischen Möglichkeiten bei.
Die nur minimalinvasive chirurgische Technik führt zu einem exakteren Tumorstaging, da der Pathologe nur die Lymphknoten zur Untersuchung erhält, welche die höchste Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung aufweisen. Er kann dann an dem oder den SLN sämtliche ihm heute zur Verfügung stehenden Untersuchungstechniken, wie die Stufenschnitttechnik und Immunhistologie anwenden, um okkulte Mikrometastasen zu entdecken (28, 33).
Die Erkenntnis, dass der SLN als zuverlässiger Prädiktor für das Vorliegen beziehungsweise Fehlen der regionären Lymphknotenmetastasen angesehen werden kann, beginnt sich beim malignen Melanom heute bereits durchzusetzen.
Die SLNE könnte in Zukunft alternativ zur routinemäßig durchgeführten Axilladissektion bei Patientinnen mit Mammakarzinom eingesetzt werden und als zuverlässiges Stagingverfahren bei klinisch negativen axillären Lymphknotenbefunden dienen. Allerdings wird die Technik des Lymphatic Mapping, von den verschiedenen damit befassten Zentren noch zu unterschiedlich durchgeführt, um die damit erzielten Ergebnisse vergleichen zu können. Deshalb ist es nötig anhand größerer, randomisierter (Multizenter?-)Studien mit Standardisierung des chirurgischen, nuklearmedizinischen und pathologischen Vorgehens, die Falschnegativ-Rate einer SLNE zu ermitteln und einen Konsens über ihre noch zu akzeptierende Größe herzustellen.
Da trotz der ausgedehnten pelvinen Staging-Lymphadenektomie beim Pro-
statakarzinom (17, 40) 18 Prozent der Patienten nicht als lymphknotenmetastasiert erkannt worden wären, lassen unsere Ergebnisse der Erfassung der primären Lymphdrainagestationen mittels der SLNE erwarten, dass eine zuverlässigere Beantwortung der Frage nach einem Lymphknotenbefall möglich ist. In diesem Zusammenhang erscheint bemerkenswert, dass bereits bei 15 Prozent der Patienten mit einem PSA-Wert zwischen 4 und 10 ng/ml von uns eine Lymphknotenmetastasierung gefunden wurde, einer niedrigen PSA-Konzentration, bei der heute häufig auf die pelvine Staging-Lymphadenektomie verzichtet wird.
Die schonende Technik der SLNE würde die nebenwirkungsarme Behandlungsmethode des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (klinisches Tumorstadium < T2, Gleason-Score < 7, Prostatavolumen < 40 ml) durch die Jod-125-Seeds-Implantation (Brachytherapie) in idealer Weise ergänzen (20).
Für alle Tumorerkrankungen gilt, dass die vorgestellte Untersuchungstechnik für den Betroffenen einen wesentlichen Gewinn an Lebensqualität darstellt. Ob sich dadurch gleichzeitig eine Prognoseverbesserung oder gar Heilung erzielen lässt, ist noch offen.
Die Anwendung des Wächterlymphknoten-Konzepts ist derzeit bei frühen Stadien des Peniskarzinoms (39), bei Tumoren des HNO-Bereichs sowie gynäkologischen Tumoren in Erprobung.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 534–540 [Heft 9]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Heidenreich
Klinik für Nuklearmedizin
Zentralklinikum Augsburg
Stenglinstraße 2
86156 Augsburg


1 Klinik für Nuklearmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Heidenreich), Augsburg
2 Klinik für Dermatologie und Allergologie (Direktor: Prof. Dr. med. Prof. h.c. Bernd-Rüdiger Balda), Augsburg
3 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Jens Witte), Augsburg
4 Frauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Arthur Wischnik), Augsburg
5 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Rolf Harzmann), Augsburg
6 Pathologisches Institut (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Arnholdt), Augsburg


Abbildung 1: Malignes Melanom des Stammes, paramedian rechts der LWS. Lymphabflussszintigraphie: 5, 15, 20 und 25 Minuten nach peritumoraler Applikation. Darstellung von insgesamt 3 Lymphbahnen, davon 2 zur Inguinalregion beidseits und eine zur Thoraxwand links axilliär. 5 und 5,5 Stunden p. i. Abbildung von 2 SLN (Pfeile) sowie mehrerer nachgeschalteter Lymphknoten (offene Pfeile).


Abbildung 2: Mammakarzinom links. Lymphabflussszintigraphie: 10 Minuten nach peritumoraler Applikation, Darstellung von 2 Lymphbahnen (kurze Pfeile) und einem axillären SLN (langer Pfeil). 20 Minuten p. i. Abbildung eines SLN sowie – nach 3 Stunden –zusätzlicher nachgeschalteter Lymphknoten (offene Pfeile).


Abbildung 3: Prostatakarzinom. Lymphabflussszintigraphie: 25 Minuten nach beidseitiger intraprostatischer Applikation. Darstellung eines SLN im mutmaßlichen Fossa-obturatoria-Bereich links (kurzer Pfeil) sowie einer Lymphbahn rechts. 2 Stunden p. i. Abbildung mehrerer SLN beidseits im mutmaßlichen
Fossa-obturatoria-(kurzer Pfeil) und Arteria- iliaca-externa-Bereich (langer Pfeil) sowie präsakral (offener Pfeil).


´Tabelle 1
Malignes Melanom: Anzahl tumorbefallener
Sentinel-Lymphknoten (SLN) in Abhängigkeit vom Primärtumorstadium
Primärtumor- Patienten SLN positiv
stadium n n %
pT1  17  0 0
pT2  53  3   5,7
pT3 226 35 15,5
pT4  35 16 45,7
Gesamt 331 54 16,3
TNM-Klassifikation nach UICC 1987


´Tabelle 2
Mammakarzinom: Anzahl tumorbefallener
Sentinel-Lymphknoten (SLN) in Abhängigkeit vom Primärtumorstadium
Primärtumor- Patienten SLN positiv
stadium n n %
pT1 a, b  5  1 20
pT1 c 32 10 31
pT1 ges. 37 11 30
pT2 42 22 52
pT3  3  2 66
Gesamt 83 35 42
TNM-Klassifikation nach UICC 1987


´Tabelle 3
Mammakarzinom: Falschnegativ-Rate (FNR) und negativ
prädiktiver Wert (NPW) der Sentinel-Lymphnodektomie im Vergleich zur
kompletten Axilladissektion
Patienten FNR NPW
n n % n %
Krag (14) 443 13/114 11,4 291/304 95,7
Veronesi (24) 376 12/180  6,7 191/203 94,0
Bass (3) 186 1/54  1,8 119/120 99,2
Borgstein (6) 104 1/19  5,2 59/60 98,3
eigene Ergebnisse  83 1/36  2,8 47/48 97,9


´Tabelle 4
Mammakarzinom: Lymphknotenstatus der Restaxilla bei tumorbefallenen Sentinel-Lymphknoten (SLN) nach kompletter Axilladissektion
SLN positiv Restaxilla
Patienten negativ
n n %
Veronesi (24) 168 73 43
Borgstein (6)  44 26 59
eigene
Ergebnisse  35 24 69


´Tabelle 5
Mammakarzinom: Anteil von immunhistologisch nachgewiesenen Mikrometastasen
Patienten Mikrometastasen
n %
SLN positiv 35 100
LN-Makrometastasen 19  54
LN-Mikrometastasen 16  46
davon
HE-Färbung  3   9
Immunhistochemie 13  37
SLN, Sentinel-Lymphknoten; LN, Lymphknoten


´Tabelle 6
Prostatakarzinom: Anzahl tumorbefallener
Sentinel-Lymphknoten (SLN) bei 100 Patienten
in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation
Lokalisation SLN positive SLN
n n %
A. u. V. iliaca externa* 154 25   16,2
Fossa obturatoria* 102 13   12,7
A. u. V. iliaca interna  89 16 18
präsakral  33  3  9
pararektal   4  2 50
A. u. V. iliaca communis   4  0  0
Gesamt 386 59   15,3
* Standarddissektionsbereich


´Tabelle 7
Prostatakarzinom: Ergebnisse der Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE) bei 95 Patienten
Patienten
n %
nur SLN positiv 17/28 60,7
Sensitivität der SLNE 27/28 96,4
Sensitivität
Standardlymphadenektomie 22/28 78,5
Negativer prädiktiver Wert 67/68 98,5
Falsch-negativ-Rate  1/28  3,5



´Tabelle 8
Prostatakarzinom: Anzahl tumorbefallener Sentinel-Lymphknoten (SLN) bei 100 Patienten in
Abhängigkeit vom PSA-Wert bei Diagnosestellung
PSA Patienten SLN positiv
(ng/ml) n n %
0–4   7  0  0
> 4–10  39  6 15
> 10–20  32 12 38
> 20  22 11 50
Gesamt 100 29 29
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