ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2001Lipidtherapie in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit

MEDIZIN

Lipidtherapie in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit

Dtsch Arztebl 2001; 98(11): A-691 / B-581 / C-553

Greten, Heiner; Windler, Eberhard; Beil, Frank Ulrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Sekundärpräventionsstudien haben den Nachweis erbracht, dass die Senkung des LDL-Cholesterins und die Anhebung des HDL-Cholesterins effektive Maßnahmen sind, Plaques zu stabilisieren und Myokardinfarkte zu vermeiden. Dadurch lässt sich die Mortalität und Morbidität senken, was sich in einer Reduktion interventioneller und operativer Eingriffe, von Hospitalisierungen und der Manifestation von Herzinsuffizienz niederschlägt. Darüber hinaus lassen sich auch zerebrale Insulte und Komplikationen der arteriellen Verschlusskrankheit vermeiden und Angina-pectoris-Anfälle reduzieren. Studien unterschätzen gewöhnlich den Effekt, den ein Patient bei optimaler Einstellung erwarten kann. Incompliance, Nichterreichen der Zielwerte und die Auswertung der ersten, weniger wirksamen Jahre der Therapie schwächen die Studienergebnisse ab. Die Lipidtherapie ist auch wirksam, wenn Diabetes, Hypertonus oder Rauchen im Vordergrund stehen. Für die medikamentöse Behandlung ist der Nutzen zwar durch Studien am besten belegt. Änderungen des Lebensstils und der Ernährungsgewohnheiten können aber ebenfalls sehr effektiv sein und sollten immer Vorrang haben.

Schlüsselwörter: koronare Herzkrankheit, Prävention, Cholesterin, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Summary
Lipid Therapy in the Secondary Prevention of Coronary Artery Disease
Secondary prevention studies have shown
that reducing LDL-cholesterol and increasing HDL-cholesterol are effective measures in
stabilizing plaques and preventing myocardial infarctions. Thereby, the mortality and morbidity can be reduced. This decline is reflected
in a decreased number of interventions and operations, manifestations of heart failure, and hospitalizations. Moreover, many strokes and complications of peripheral artery disease and episodes of angina pectoris can be prevented. Studies commonly underestimate what can be achieved by optimal treatment of a patient. Lack of compliance, failure to reach target values, and evaluation of the first less effective years of therapy reduce the benefits in trials.
Lipid therapy is also effective when hypertension, diabetes, or smoking prevail. The effectiveness of drug therapy is well documented in trials. However, changes in lifestyle and dietary habits are also quite beneficial and should always have preference.

Key words: coronary artery disease, prevention, cholesterol, HMG-CoA-reductase inhibitor


Etwa die Hälfte der deutschen Bevölkerung stirbt an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei die koronare Herzkrankheit und ihre Komplikationen den größten Teil ausmachen. Diese sehr hohe Mortalität setzt eine noch höhere Morbidität voraus. Denn nicht jeder, der eine koronare Herzkrankheit entwickelt, verstirbt daran. Oft trägt sie allerdings indirekt zum Tod bei: Die Prognose vieler Krankheiten oder Operationen verschlechtert sich durch koronare Herzkrankheit. Die koronare Herzkrankheit als Breitenphänomen ist gesundheitspolitisch ungelöst, da eine effektive Primär- und Sekundärprävention nur ungenügend praktiziert wird.
Ein Schlüssel zur Risikominderung könnte in der Beobachtung zu finden sein, dass in Ländern mit sehr niedrigen Cholesterinwerten trotz hoher Prävalenz von Hypertonus und Rauchen die koronare Herzkrankheit keine wesentliche Rolle spielt. Das weist Fettstoff-wechselstörungen eine entscheidende Rolle zu. Dabei ist unbestritten, dass durch interventionelle Kardiologie und medikamentöse Therapie erhebliche Fortschritte in der symptomatischen Behandlung erzielt worden sind. Die kausale Therapie beinhaltet aber die Modifikation der behandelbaren Risikofaktoren. Zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit gehört deshalb auch die konsequente Senkung des LDL-Cholesterins und die Anhebung des HDL-Cholesterins. Dies wird im Folgenden unabhängig von den eingesetzten Mitteln als Lipidtherapie zusammengefasst.
Der Beitrag erörtert die Rationale der Lipidtherapie in der Behandlung koronarer Herzkrankheit, also in der Sekundärprävention. Der Umfang erlaubt allerdings nicht die detaillierte Erörterung praktischer Einzelheiten der Behandlung, insbesondere der Medikamente, der Veränderungen des Lebensstils einschließlich der Ernährung und der heute wichtigen Frage der Kosten.
Therapeutische Optionen
Ernährung
Die Therapieziele könnten möglicherweise allein durch Ernährungsumstellung erreicht werden. Das führen weltweit die großen Populationen mit sehr niedrigen Cholesterinspiegeln vor Augen (27, 55). Einige asiatische und mediterrane Länder mit hoher Lebenserwartung und dennoch niedriger Rate koronarer Herzkrankheit pflegen traditionell eine geeignete Kost. Aber selbst in Kulturkreisen mit ungünstigen Ernährungsbedingungen und hohem Risiko für koronare Herzkrankheit wie den westlichen Industrienationen gelingt es Subpopulationen wie Vegetariern, die Plasmalipide in idealen Bereichen zu halten (10, 41). Studien zur Ernährung in aussagekräftiger Größe und in geeignetem Design sind naturgemäß ungleich schwieriger durchzuführen als mit Medikamenten.
Dennoch hat die Lifestyle Heart Study an einem kleinen Kollektiv gezeigt, dass auch in der Sekundärprävention der Zielwert eines LDL-Cholesterins von 100 mg/dl durch Ernährung, Bewegung und Entspannungsübungen erreichbar ist. Dadurch wurde die Koronarsklerose günstig beeinflusst. Die rigoros fett- und cholesterinarme Diät erscheint allerdings für die Praxis wenig geeignet (32, 33). Realistischer mag die Prävention durch Mittelmeerkost mit Bevorzugung von Öl-, Linol- und Linolensäure gegenüber gesättigten Fetten sein, wie sie in Regionen mit sehr niedrigem Risiko für koronare Herzkrankheit üblich ist. Die Reinfarktrate konnte in einer kontrollierten Studie über fünf Jahre um mehr als 50 Prozent reduziert werden (8). Der Effekt einer Ernährungsumstellung geht auf mehr als die Veränderung der Lipide zurück (26, 61). Bestimmte Fettsäuren haben offenbar eine eigenständige Wirkung auf die Arteriosklerose und ihre Komplikationen (13, 53). Ferner kann eine Ernährungstherapie die vielfältigen Folgen eines metabolischen Syndroms korrigieren. Auf Einzelheiten der Ernährung einschließlich Adipositasbehandlung und Bewegungstherapie kann hier allerdings nicht eingegangen werden.
Medikamente
Trotz der Möglichkeit einer im Grunde einfachen und billigen Ernährungsumstellung haben HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wegen ihrer guten Wirkung und Verträglichkeit große Verbreitung gefunden. Aufgrund ihrer synergistischen Wirkung sind Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher auch in niedriger Dosierung für eine Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern besonders geeignet. Möglicherweise wird man zukünftig häufiger mit einem Fibrat kombinieren, da die erhöhte Gefahr der Myositis und Rhabdomyolyse bei entsprechender Aufklärung und Aufmerksamkeit beherrschbar erscheint. Der theoretische Gewinn liegt in der Kombination einer überwiegenden LDL-Senkung mit einer effektiven Reduktion der Triglyzeride und einer konsekutiven Anhebung des HDL-Cholesterins. In jedem Fall ist auch bei ei-
ner Pharmakotherapie eine begleitende Ernährungsberatung notwendig, da die Wirkung eines Lipidsenkers durch falsche Ernährung vermindert oder aufgehoben werden kann. In therapierefraktären Fällen mit progressiver Arteriosklerose kann eine extrakorporale LDL-Elimination (LDL-Apherese) notwendig werden (50).
Wirkungen der Lipidtherapie
Sekundärprävention
Nach jahrzehntelanger, schleichender Entwicklung der Koronarsklerose stellt sich der Patient meist erstmals als Notfall mit instabiler Angina oder akutem Myokardinfarkt vor – dem akuten koronaren Syndrom. Die Mortalität steigt mit der Entwicklung koronarer Herzkrankheit erheblich an – nach dem ersten Infarkt bis auf das Zehnfache. Die Letalität eines Reinfarkts liegt zwei- bis dreifach höher als die des ersten Infarkts (38, 44). Das macht Sekundärprävention zur vordringlichen Notwendigkeit. Gerade bei klinisch manifester koronarer Herzkrankheit ist die Korrektur des Fettstoffwechsels besonders wirksam.
Die Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S-Studie) hat einen überzeugenden Nachweis der Effektivität der Lipidtherapie in der Sekundärprävention geliefert (Grafik 1) (43). Senkung des LDL-Cholesterins um durchschnittlich 35 Prozent und Erhöhung des HDL-Cholesterins um acht Prozent hat innerhalb der ersten fünf Behandlungsjahre die Herzinfarktrate um 40 Prozent und die kardiale Mortalität um 42 Prozent reduziert (Grafik 2). Da die nichtkardiovaskuläre Mortalität ebenfalls leicht absank, konnte die Gesamtmortalität um 30 Prozent reduziert werden (Grafik 1).
Der Effekt der Lipidtherapie beruhte in der 4S-Studie auf der LDL-
Senkung und der HDL-Erhöhung (34, 37) (Grafik 2). Die Wirkung eines HDL-Anstiegs ließ sich auch in Studien mit Fibraten nachweisen. In dem Be-
zafibrate Infarction Prevention Trial
(BECAIT) kam es zu einer deutlichen Senkung der Triglyzeride und einer achtprozentigen Erhöhung des HDL-Cholesterins, aber keiner wesentlichen Änderung des LDL-Cholesterins von nur minus zwei Prozent. Die angiographisch dokumentierten Verbesserungen des Koronarsystems in dieser Studie spiegeln daher nahezu selektiv den Effekt einer HDL-Erhöhung konsekutiv aufgrund einer Triglyzeridsenkung wieder (15). Ähnlich wurde im kürzlich abgeschlossenen VA-HDL Intervention Trial bei unverändertem LDL das HDL-Cholesterin um 7,5 Prozent angehoben (4). Dadurch ließen sich kardiale Ereignisse um 22 Prozent reduzieren. Die Definition des Therapieziels muss also das LDL- und HDL-Cholesterin berücksichtigen (Grafik 3).
Maximaler Effekt
Auch wenn diese Ergebnisse einen beeindruckenden Erfolg in der Behandlung koronarer Herzkrankheit bedeuten, sind anscheinend etwa 60 Prozent der koronaren Ereignisse trotz Lipidtherapie nicht zu verhindern. Doch Studien spiegeln durchschnittliche, nicht aber optimale Ergebnisse wider.
c Der Effekt der Lipidtherapie nimmt mit jedem Jahr der Behandlung zu. Im fünften Jahr der 4S-Studie konnten mehr als 50 Prozent der Infarkte verhindert werden und mehr als die Hälfte der invasiven Eingriffe vermieden werden. Parallel dazu nahm die Reduktion der Gesamtmortalität auf 40 Prozent zu.
c Diese Ergebnisse sind Durchschnittswerte von Patienten, deren Lipidprofil nicht den idealen Zielwerten entsprachen. Unter den Studienbedingungen lag das LDL-Cholesterin im Mittel noch bei 122 mg/dl – also deutlich oberhalb der heute geforderten 100 mg/dl.
c Patienten, die sich der Lipidtherapie entzogen, erlitten zu 35 Prozent ein erneutes, schweres oder sogar tödliches kardiales Ereignis. Demgegenüber war ein LDL-Cholesterin zwischen 58 und 104 mg/dl mit einer Infarktrate von elf Prozent verbunden, entsprechend einer Reduktion des relativen Risikos von etwa 70 Prozent. Eine LDL-Senkung um mehr als 50 Prozent und eine HDL-Erhöhung um 20 Prozent senkte das Risiko sogar um 80 Prozent.
Für die Beurteilung der klinischen Relevanz der Lipidtherapie sind die Senkung des absoluten Risikos und die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um ein Ereignis zu vermeiden, entscheidende Größen. Grafik 4 zeigt, dass sich die relative Senkung des KHK-Risikos unabhängig vom absoluten Risiko der Probanden in den großen Interventionsstudien ähnelt. Die Reduktion der absoluten Zahl koronarer Ereignisse steigt aber mit dem absoluten Risiko. Daher ist die Therapie in der Sekundärprävention aufgrund des höheren Risikos effektiver. Dennoch kann die Therapie auch bei niedrigerem Risiko lohnen. Primärprävention kann zukünftige Morbidität vermeiden und damit durchaus kosteneffektiv sein, während Sekundärprävention infolge der Grundkrankheit und weiteren Komorbiditäten in der Regel ohnehin sehr kostenintensive Patienten betrifft.
Die Tabelle gibt die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um ein Ereignis in fünf Jahren zu vermeiden, für die 4S-Studie und die CARE-Studie wieder. Diese Angaben sind aus den genannten Gründen minimale Schätzwerte. Andererseits wird es sicherlich in der Praxis nicht möglich sein, in jedem Fall optimale Lipidwerte zu erreichen, sodass die Angaben realitätsnah sind. Sie erlauben einen Vergleich mit anderen Maßnahmen der Sekundärprävention wie Aspirin, b-Blocker und ACE-Hemmer, die in einer ähnlichen Größenordnung liegen. Allerdings muss bei der Betrachtung der Effektivität die Vielzahl der möglichen Endpunkte, das heißt die Breite der Wirkung berücksichtigt werden. Für die Lipidtherapie bedeutet das neben der Senkung der Infarktrate und der kardialen Mortalität auch die Reduktion zerebraler Ereignisse, Komplikationen der AVK und der Herzinsuffizienz (Grafik 1). Auf eine Abschätzung der Kosteneffektivität kann aufgrund ihrer Komplexität in diesem Zusammenhang nicht näher eingegangen werden (29, 58).
Plaquestabilisierung
Die Lipidtherapie kann zwar zu einer Reduktion von Koronarstenosen bis maximal etwa fünf Prozent pro Jahr führen, die Wirkung der Lipidtherapie hinsichtlich der Herzinfarkte beruht aber vermutlich vornehmlich auf einer ubiquitären Progressionshemmung mit Plaquestabilisierung (5, 17, 32). Denn ein Infarkt wird durch den plötzlichen thrombotischen Koronarverschluss aufgrund einer Ruptur oder auch nur einer Erosion einer Plaque ausgelöst. Zwar ist der Bereich von höhergradigen Stenosen ein Prädilektionsort für Rupturen, aber der absoluten Zahl nach kommt es viel häufiger in nur gering stenosierten Gefäßabschnitten zum Verschluss (5, 17, 18, 30, 39, 59).
Der Mechanismus, durch den Senkung des LDL-Cholesterins und Erhöhung der HDL Plaquerupturen verhindert, ist weitgehend hypothetisch. Pathologische Untersuchungen von rupturierten Plaques lassen erkennen, dass der Cholesteringehalt unter der fibrösen Kappe einer Plaque eine entscheidende Determinante für die Rupturgefährdung ist (16). Möglicherweise führt die Reduktion des Lipidgehalts zur Stabilisierung. Auch eine Reihe anderer Mechanismen sind vorstellbar, beispielsweise eine Reduktion des oxidierten LDL durch die Senkung des LDL. Es könnte aber auch sein, dass nur die Entwicklung neuer instabiler Plaques verhindert wird, während bereits formierte noch rupturieren. Das würde zwanglos erklären, warum der Erfolg der Lipidtherapie erst allmählich innerhalb von Monaten bis Jahren eintritt (12). Für HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden auch Lipoprotein-unabhängige Effekte diskutiert, ohne dass es einen direkten Nachweis durch entsprechend konzipierte Studien gibt (21).
Endotheliale Dysfunktion
Über die Plaquestabilisierung hinaus vermag die Lipidtherapie auch funktionell die gestörte Vasomotorik arteriosklerotisch veränderter Koronarien mit der Neigung zu pathologischer Vasokonstriktion und dadurch möglicherweise Angina pectoris zu verbessern. Die endothelabhängige Vasomotorik hängt entscheidend sowohl von der Höhe des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins ab (60). Mittels Positronen-Emissions-Tomographie konnte nach Senkung des LDL-Cholesterins innerhalb von drei Monaten eine Verbesserung der myokardialen Perfusion gezeigt werden (19).
Die Reduktion von Angina durch Lipidtherapie innerhalb von Wochen hat sich in randomisierten, kontrollierten Studien bestätigt (2, 51). In einer der Studien war nach sechs Monaten bei zwei Drittel der Probanden keine Ischämiereaktion mehr nachweisbar. Im Lifestyle Heart Trial wurde Angina in der Behandlungsgruppe durch Senkung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 100 mg/dl mittels konsequenter lipidsenkender Diät zusammen mit Bewegungs- und Entspannungstherapie um 90 Prozent vermindert (32, 33). Auch in der 4S-Studie konnte der Prozentsatz der Patienten mit Angina kontinuierlich reduziert werden (Grafik 1) (36). Das mag erklären, warum in allen Interventionsstudien die Zahl der Koronareingriffe vermindert wurde.
Indikationen und Zielwerte der Lipidtherapie
Ausgangscholesterin
Lipidtherapie sollte bei koronarer Herzkrankheit unabhängig vom Ausgangscholesterin wirksam sein. Gerade diejenigen, die Arteriosklerose bei niedrigen Cholesterinwerten entwickeln, könnten besonders prädisponiert sein. Sie würden von einer Cholesterinsenkung profitieren, da der Cholesterinspiegel für sie individuell zu hoch ist. Das könnte auch bei Hypertonus, Rauchen oder Diabetes gelten, denn in Ländern mit niedriger Rate an koronarer Herzkrankheit und sehr niedrigen Cholesterinwerten wie beispielsweise Japan haben diese Risikofaktoren nur geringen Einfluss auf die Häufigkeit koronarer Herzkrankheit (42). Das gilt auch für Deutsche mit niedrigem LDL-Cholesterin und durchschnittlichem HDL-Cholesterin (3, 11).
Dieses Konzept hat sich in der 4S-Studie für Patienten mit Hypercholesterinämie bestätigt. Der Therapieerfolg, ausgedrückt als die Senkung kardialer Ereignisse in Prozent, stellte sich auch bei anderen Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonus und insbesondere Diabetes ein (28) und war unabhängig vom Ausgangscholesterin, das heißt bei hohen und niedrigen Werten gleich (43). Wegen des exponentiellen Anstiegs kardialer Ereignisse mit höherem LDL-Cholesterin bedeutet das dennoch für höhere Ausgangscholesterinwerte die Verhinderung einer größeren absoluten Zahl kardialer Ereignisse.
Durchschnittliches Cholesterin
Mehrere große Studien haben diese Beobachtung auf Infarktpatienten mit Cholesterinwerten ausgedehnt, die nach unserem bisherigen Empfinden als normal angesehen wurden. In der Cholesterol and Recurrent Event Study (CARE) führte die Senkung von LDL-Cholesterinwerten zwischen 115 und 174 mg/dl noch zu einer effektiven Reduktion von Reinfarktraten und der Frequenz des Koronartods (41). Es schien in dieser Studie so, als ob die Senkung eines LDL-Cholesterins von 125 mg/dl oder weniger keinen Nutzen mehr hat.
Die ähnlich konzipierte Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischae-
mic Disease Study (LIPID) mit fast 10 000 Probanden und die Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) schlossen Patienten mit ausgesprochen niedrigem Gesamtcholesterin ab 155 mg/dl ein. Es zeigte sich kein Anhalt dafür, dass die relative Wirksamkeit der Lipidtherapie bei niedrigen Ausgangswerten abnimmt (24, 49). Übereinstimmend sprechen diese Studien dafür, dass ein LDL-Cholesterin, unter dem es zur Entwicklung koronarer Herzkrankheit gekommen ist, gesenkt werden sollte.
Hypertriglyzeridämie
Hypertriglyzeridämie ist ein aussagekräftiger Risikoindikator. Uneinigkeit besteht allerdings in der Bewertung
als eigenständiger Risikofaktor. Wahrscheinlich wirken VLDL (Very Low Density Lipoprotein) und cholesterinreiche Restpartikel von VLDL auch atherogen. Aufgrund eines Austausches von Lipidkomponenten verhalten sich die Triglyzeride reziprok zum HDL-Cholesterin. Typischerweise ist daher Hypertriglyzeridämie mit niedrigem HDL vergesellschaftet wie beim metabolischem Syndrom oder Diabetes Typ 2. Dabei wird das koronare Risiko vermutlich in erheblichem Maße durch das niedrige HDL vermittelt.
Aus Interventionsstudien ist die Bedeutung der Senkung der Triglyzeride gegenüber der Erhöhung des HDL schwer zu beurteilen, da Fibrate und Nikotinsäure genauso wie alle HMG-CoA-Reduktase-Hemmer beide Fraktionen beeinflussen. Berechnungen aus der 4S-Studie zufolge, wird allerdings der Zusammenhang zwischen Triglyzeriden und koronarer Herzkrankheit durch die Korrektur von LDL und HDL aufgehoben, sodass die Triglyzeride im Allgemeinen keinen unabhängigen, kausalen Risikofaktor darstellen würden (34). Davon unabhängig besteht ihre pathophysiologische Bedeutung für die Entstehung von Pankreatitiden.
Niedriges HDL
Erniedrigtes HDL ist nur selten ausreichend zu korrigieren. Bei Hypertriglyzeridämie kann die Senkung der Triglyzeride effektiv zu einem Anstieg des HDL führen, wenn auch meist nicht in den Normbereich. Entsprechend zeigen die beiden Sekundärpräventionsstudien mit Fibraten eine deutliche Reduktion kardialer Ereignisse (4, 15). Leider liegen für Fibrate noch keine Daten zur Mortalitätsreduktion vor.
Wenn Medikamente und Lebensstiländerungen ein erniedrigtes HDL-Cholesterin nicht normalisieren, bleibt jedoch die Senkung des LDL-Cholesterins, um das erhöhte Risiko auszugleichen. In der Praxis können deshalb erniedrigtes HDL und Hypertriglyzeridämie in die Reihe der Risikofaktoren eingeordnet werden, die den Zielwert der therapeutischen Größe, nämlich des LDL-Cholesterins, bestimmen. Die modernen Lipidtherapeutika werden ohnehin neben dem LDL-Cholesterin als Zielgröße das HDL-Cholesterin günstig beeinflussen.
Zielwerte
In der 4S-Studie steigt das Risiko für Infarkte oder Koronartod ungefähr linear mit dem LDL/HDL-Quotienten an. Das niedrigste Reinfarktrisiko ergab sich bei einem LDL/HDL-Quotienten unter 2 (37). Dieser Quotient ist mit der internationalen Empfehlung eines LDL-Cholesterins von unter 100 mg/dl kompatibel (48). Bei einem mittleren HDL-Cholesterin von 50 mg/dl ergibt sich aus einem Quotienten von unter 2 ein LDL-Wert von kleiner 100 mg/dl. In der 4S-Studie hatte das Drittel der Probanden, die ein LDL-Cholesterin von weniger als 100 mg/dl erreichten, ein geringeres Risiko, als die mit einem LDL-Cholesterin zwischen 100 und 125 mg/dl.
Das entspricht direkten Abschätzungen des Effekts einer LDL-Senkung auf die Koronarsklerose. Sowohl die Ergebnisse früherer koronarangiographischer Untersuchungen als auch einer neueren Studie mit direkter Plaque-Volumen-Bestimmung mittels Elektronenstrahl-Computertomographie weisen auf einen LDL-Zielwert von unter 100 mg/dl hin, um Stillstand oder Regression von Koronarsklerose zu erreichen (7, 25). In Übereinstimmung damit liegt das Gesamtcholesterin in Ländern mit sehr niedriger Rate an koronarer Herzkrankheit unter 160 mg/dl. In einer Untersuchung in China wurde gezeigt, dass die Häufigkeit der dort aufgrund des niedrigen durchschnittlichen Cholesterins sehr seltenen Infarkte schon ab einem Gesamtcholesterin von 140 mg/dl ansteigt (9). Werte deutlich unterhalb 100 mg/dl könnten sich daher zukünftig als vorteilhafter erweisen. Entsprechende Studien werden zur Zeit durchgeführt.
In einer neueren Studie an Patienten mit stabilen, aber hochgradigen Koronarstenosen war eine interventionelle Therapie zusammen mit einer Senkung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 119 mg/dl einer rein medikamentösen Therapie mit einer Senkung des LDL-Cholesterins auf weniger als 100 mg/dl nicht überlegen (31). Die konsequente Senkung des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl scheint empfehlenswert (31, 54). Nach einer Bypass-Operation konnte auf diese Weise die Progression der Arteriosklerose in den Bypässen deutlich reduziert und die Anzahl okkludierter Bypässe noch einmal fast halbiert werden, verglichen mit einer Einstellung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 136 mg/dl.
Besondere Behandlungsgruppen
Diabetes
Die Prognose des Typ-2-Diabetikers quo ad vitam wird vor allem durch die Komplikationen der Makroangiopathie, Hirn- und insbesondere Herzinfarkte bestimmt. Das Risiko der koronaren Herzerkrankung und ihrer Komplikationen ist bei Diabetes sehr hoch. Diabetiker ohne Infarkt in der Vorgeschichte haben eine mehr als sechsfach höhere kardiale Mortalität als Nicht-Diabetiker, vergleichbar mit dem Risiko eines Nicht-Diabetikers nach einem Infarkt (20). Deshalb wird empfohlen, Typ-2-Diabetiker grundsätzlich entsprechend den Zielwerten der Sekundärprävention zu behandeln, also das LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl zu senken (1).
Sekundärpräventionsstudien wie CARE haben gezeigt, dass Diabetiker trotz der Zuckerkrankheit als wesentlicher Risikofaktor für ihre Arteriosklerose von einer Lipidtherapie profitieren (41). Bei erhöhtem LDL-Cholesterin scheint der Effekt besonders ausgeprägt. In der 4S-Studie waren Diabetiker die Untergruppe mit der stärksten Reduktion kardialer Endpunkte (40). Vergleichbar erfolgreich war die Lipidtherapie auch in der Primärprävention bei durchschnittlichem LDL-Cholesterin, aber für Diabetiker typischem niedrigen HDL-Cholesterin (14).
Alter
In den Interventionsstudien blieb die Wirksamkeit der Lipidtherapie mit dem Alter erhalten (6, 8, 35, 41, 43, 45). Wegen des altersbedingten Anstiegs kardialer Ereignisse bedeutet eine gleiche prozentuale Risikominderung eine höhere absolute Zahl verhinderter Ereignisse. Zum Beispiel war in der 4S-Studie die Behandlung der Altersgruppe über 65 Jahre mehr als doppelt so effektiv wie die der Altersgruppe unter 60 Jahren. Daher begrenzt höheres Alter per se nicht die Behandlungsindikation. Limitierend ist vielmehr die individuelle Lebenserwartung aufgrund von Komorbidität.
Frauen
Bisher wurden weit weniger Frauen als Männer in Interventionsstudien zur koronaren Herzkrankheit untersucht. Die vorliegenden Ergebnisse koronarangiographischer wie klinischer Interventionsstudien lassen jedoch nicht auf ein unterschiedliches Ansprechen der Lipidtherapie bei Frauen schließen (24, 43, 49, 52). Tatsächlich erscheint die Lipidtherapie bei Frauen eher wirkungsvoller (14, 22, 41).
Eine Besonderheit und zusätzliche Möglichkeit könnte sich durch die laufenden Interventionsstudien zur Hormonsubstitution in der Postmenopause ergeben (56, 57). Zur kardiovaskulären Prävention sollte sie mit der Menopause begonnen und möglichst lange fortgeführt werden. Die Wirkung auf den Fettstoffwechsel addiert sich mit der eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers. Außerdem kann ein erhöhtes Lipoprotein(a) gesenkt werden. Im ersten bis zweiten Jahr nach Neueinstellung mit Hormonen kann es allerdings vorübergehend zu einer Risikoerhöhung für kardiovaskuläre und thrombembolische Ereignisse kommen, was insbesondere die Anwendung in der Sekundärprävention beschränken könnte (23).
Konsequenz
Der wiederholte Nachweis der Wirksamkeit einer LDL-Senkung und HDL-Erhöhung macht die Lipidtherapie zu einem unerlässlichen Bestandteil der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit. Unabhängig vom vorherrschenden Risikofaktor und vom Ausgangscholesterin sollte das LDL-Cholesterin auf < 100 mg/dl gesenkt werden. Indikation ist jeder Hinweis auf koronare Herzkrankheit, ob durch bildgebende Verfahren, durch EKG-Veränderungen, aufgrund eines koronaren Ereignisses oder eines interventionellen Eingriffs. Lebensstiländerungen sollte der Vorzug gegeben werden; aber der Pharmakotherapie muss der gleiche Stellenwert zugestanden werden wie Aspirin, b-Blockern, ACE-Hemmern und interventionellen Eingriffen sowie dem Therapiestandard zur Einstellung von Hypertonus und Diabetes.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 691–696 [Heft 11]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Eberhard Windler
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: Prof.Windler@t-online.de

Durchschnittliche Reduktion des relativen Risikos für wesentliche Ereignisse durch Lipidtherapie mit einem Statin während fünf Jahren (nach Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994 [43], Kjekshus et al. 1997 [28] und Pedersen et al. 1998 [36])

Zusammenhang von LDL-Senkung durch ein Statin und der Reduktion des relativen Risikos für kardiale Ereignisse in der 4S-Studie (95. Percentile schraffiert) (nach Pedersen et al. 1998 [36])

Durchschnittliche Reduktion des relativen Risikos für kardiale Ereignisse durch Senkung der Triglyzeride und Anstieg des HDL-Cholesterins mittels eines Fibrats während fünf Jahren (nach Bloomfield Rubins et al. 1999 [4])

Reduktion des relativen und absoluten Risikos für kardiale Ereignisse durch Lipidtherapie in Primär- und Sekundärpräventionsstudien in Abhängigkeit vom absoluten Risiko, gemessen an den kardialen Ereignissen der unbehandelten Kontrollgruppe (nach Sirtori et al. 2000 [46])
HHS, Helsinki Heart Study; WOSCOP, The West of Scotland Primary Prevention Study; LRC, Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial; CARE, Cholesterol and Recurrent Event Study; LIPID, The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; POSCH, Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; VA-HIT, Veterans Administration HDL Intervention Trial; 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study.

´TabelleC´
Vergleich der Studienergebnisse
CARE-Studie 4S-Studie
LDL-Cholesterin vor während Senkung vor während Senkung
(mg/dl) 139 98 –32% 188 122 –35%
RRR1 ARR2 NNT3 RRR1 ARR2 NNT3
Herzinfarkt und
Koronartod 24  3 33 30    6,7 15
Wesentliches
Koronarereignis4
 Frauen 46 12  8 35    7,2 14
 Männer 20  5 20 34    8,9 11
 < 60 Jahre 20  5 20 39 10 10
 > 60 Jahre 27  7 14 29    7,3 14
 Hypertoniker 23  6 17 37 11  9
 Diabetiker 25  8 12 55 22  5
 Raucher 33  9 11 31  9 11
PTCA und ACVB 27    4,7 21 34    5,9 17
Zerebraler Insult 32    1,2 83 37    1,6 63
1 Relative risk reduction (realtive Senkung des Risikos in %, d. h. Reduktion des jeweiligen Endpunktes bezogen auf 100 Endpunkte wie z. B. Infarkte).
2 Absolute risk reduction (absolute Senkung des Risikos in %, d. h. Reduktion des jeweiligen Endpunktes bezogen auf 100 Patienten).
3 Number needed to treat (Anzahl der über etwa fünf Jahre gemäß der Studie zu behandelnden Patienten, um ein angegebenes Ereignis zu verhindern).
4 definiert als Koronartod und Herzinfarkt sowie in der CARE-Studie PTCA und ACVB bzw. Reanimation aus kardialer Ursache in der 4S-Studie.
Daten der CARE-Studie nach Sacks et al. 1996 (41)
Daten der 4S-Studie nach Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994 (43) und Kiekshus et al. 1995 (28)
PTCA, perkutane transluminale Katheter-Angioplastie; ACVB, aorto-koronarer Venenbypass
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