ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2001Taxane und Mammakarzinom: Effizienz in frühen Stadien wird geprüft

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Taxane und Mammakarzinom: Effizienz in frühen Stadien wird geprüft

Dtsch Arztebl 2001; 98(11): A-708 / B-577 / C-543

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Taxane haben aufgrund der hohen Effizienz und guten Verträglichkeit in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms einen festen Platz in der First- und Second-Line-Therapie. Für die neoadjuvante und adjuvante Situation geben verschiedene Studien Anlass zu Hoffnungen – insgesamt ist die Datenlage jedoch hier für die Aufnahme der Taxane in die bisherigen Standards nicht ausreichend. Ob sich die Erfolge mit Docetaxel in der palliativen Situation nicht doch auch auf das frühe Mammakarzinom übertragen lassen, dazu sind jetzt mehrere innovative Studien – teilweise in Kombination mit Immuntherapie – angelaufen.
Brustkrebs: Eine systemische, keine lokale Erkrankung
Das Mammakarzinom – früher als lokaler Prozess eingeordnet – wird heute als systemische Erkrankung eingestuft. Mit dieser geänderten Sichtweise hat sich auch die Therapie verschoben: weg von großen Operationen hin zur verstärkten systemischen Behandlung. Wie Dr. Elisabeth Merkle (Stuttgart) bei einem Fortbildungsseminar des Unternehmens Aventis in Rottach-Egern ausführte, setzen die Experten in der primär operablen Situation verstärkt auf effektivere, wenn auch toxischere Chemotherapeutika – und auf die neoadjuvante Therapie.
Denn die Gabe von Adriamycin und Cyclophosphamid (AC) präoperativ ist der postoperativen Applikation nach bisherigen Erfahrungen nicht unterlegen; im Beobachtungszeitraum wurde kein Unterschied im rezidivfreien Überleben festgestellt. Abgesehen von einem erhöhten Anteil brusterhaltend zu operierender Patientinnen, profitieren von der neoadjuvanten Therapie insbesondere die Frauen, bei denen eine pathologische Komplettremission erzielt wird (zehn bis 14 Prozent).
Dosisdichte Kombinationen, wie das hierzulande entwickelte ADoc-Schema (Doxorubicin und Docetaxel alle 14 Tage, x4), sind, so Dr. Günter Raab (München), viel versprechend, erfordern aufgrund von Nebenwirkungen aber überwiegend die Gabe von G-CSF. Derzeit läuft die Rekrutierungsphase für GEPARDUO, eine Phase-III-Studie, bei der das dosisdichte ADoc-Regime (Therapiedauer acht Wochen) mit der sequenziellen Gabe von Doxorubicin/Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel (Taxotere® alle drei Wochen, x4, insgesamt 24 Wochen), bei Patientinnen mit primär operablem Brustkrebs (T ) 2 cm, NO-2, MO) geprüft wird.
Präliminäre Daten dieser Studie weisen mit 13,5 Prozent eine relativ hohe Rate pathologischer Komplettremissionen aus. Das kurze, kombinierte Regime ging durch die G-CSF-Gabe mit deutlich reduzierten hämatologischen Nebenwirkungen einher: Anstelle von 61 Prozent schwerwiegender Neutropenien (Grad III/IV) habe man mit 32 Prozent hier eine Halbierung beobachtet, sagte Raab.
Adjuvante Therapie
In der adjuvanten Therapie ist die Kombination von Chemo- und Hormontherapie bei hormonrezeptor-positiven Patientinnen effektiver als eine der beiden Behandlungsformen alleine. Die Hoffnungen hinsichtlich einer verlängerten Überlebenszeit ruhen auf dosisintensivierten Chemotherapieregimes. Noch offen ist laut Prof. Fritz Jänicke (Hamburg), ob Taxane und Trastuzumab neben der Chemo- und Hormontherapie Überlebensvorteile bringen.
Unklar sei, ob bei N1-3-Tumoren aggressivere Chemotherapieformen tatsächlich effektiver sind, sagte Prof. Ulrike Nitz. Die Düsseldorfer Onkologin bescheinigte beispielsweise vier Zyklen einer anthrazyklin-basierten Chemotherapie gegenüber dem CMF-Schema (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil) eine „marginale Überlegenheit“, wobei auch die Leukämierate von ein Prozent zu bedenken sei. Auch für Dr. Kay Friedrichs (Hamburg) hat das CMF-Schema angesichts der vergleichsweise geringen Toxizität „nicht komplett ausgedient“, obwohl in den USA die anthrazyklin-basierte Chemotherapie Standard ist.
Der Wert der adjuvanten Chemotherapie ist bei nodalnegativem Brustkrebs abhängig vom Rezidivrisiko; insbesondere Frauen mit niedrigem Risiko profitieren nur marginal. Dieses Problem sei offensichtlich auch durch Einbeziehung der neuen Prognosefaktoren nicht zufriedenstellend zu lösen, erklärte Dr. Björn Lisboa (Hamburg): So wiesen zwar viele der Patientinnen niedrige Werte des Plasminogenaktivators (Urokinasetyp) und seines Inhibitors – und damit ein niedriges Risiko – auf; gleichzeitig liege mit einem G2-Stadium jedoch eine Indikation zur Chemotherapie vor.
Für die Gruppe der nodalpositiven Patientinnen dagegen ist eine Studie geplant, in der der Nutzen der Chemotherapie ohne oder aber mit Docetaxel überprüft wird. Für die Untergruppe von Patientinnen mit einer HER-2-Überexpression laufen getrennte Trastuzumabstudien an, in die auch nodalnegative Hochrisikopatientinnen eingehen.
Obwohl als Analogieschluss aus den Studien beim metastasierten Brustkrebs Vorteile für eine Taxantherapie nach anthrazyklinbasierter Chemotherapie zu erwarten sind, haben erste Untersuchungen in der adjuvanten Situation zwar ein verlängertes rezidivfreies Überleben, bisher aber keine signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens für Taxol gezeigt. Jänicke warnte in diesem Zusammenhang jedoch davor, angesichts der relativ kleinen Fallzahlen ein vorschnelles Urteil zu fällen. Angesichts der hohen Ansprechraten und (bisher?) ausgebliebener Spätfolgen von Docetaxel in der metastasierten Situation hoffen die Experten bei diesem Taxan auch auf Vorteile in der Adjuvanz.
Hormonrezeptorstatus
Bei metastasiertem Brustkrebs richtet sich die Therapie nach dem Befinden, der adjuvanten Vorbehandlung der Patientin, dem Hormonrezeptor- und eventuell dem HER-2-Status. Low-risk-Patientinnen erhalten eine antiestrogene Therapie; in der Prämenopause haben Aromatasehemmer nach Angaben von Prof. Bernd Gerber (Rostock) bei hormonrezeptor-positiven Patientinnen signifikante Vorteile gegenüber Tamoxifen, bei rezeptornegativen jedoch nicht. In der Postmenopause sind Tamoxifen oder GnRH oder die Kombination angezeigt. Eindeutige Anweisungen gab Gerber auch für die Therapie bei Patientinnen mit deutlichen Symptomen und raschem Handlungsbedarf.
Bei Progression 5-Fluorouracil
Wesentliches Kriterium ist die adjuvante Vorbehandlung: Bei Patientinnen mit Anthrazyklintherapie setzt Gerber auf eine Monotherapie mit Docetaxel, bei anders vorbehandelten auf die Kombination des Taxans mit Doxorubicin. „Diese Kombination ist allen anderen in der ersten Linie überlegen.“ Hämatotoxische Nebenwirkungen können durch eine wöchentliche Gabe des Taxans reduziert werden.
Im Fall einer Progression sieht Gerber den Einsatz von 5-Fluorouracil (oder der Prodrug Capecitabine), eventuell in Kombination mit anderen Zytostatika (Gemcitabine, Topotecan) als gerechtfertigt an. Bei einer Überexpression des HER-2 ist die Therapie mit Trastuzumab mit oder ohne Paclitaxel zugelassen; bei dieser Gruppe liegen laut Gerber auch gute Daten für Docetaxel vor.
Die entsprechenden Studien vermeiden in einem Arm die Kombination von Anthrazyklinen und Trastuzumab, die mit einer hohen Kardiotoxizität einhergeht, und nützen stattdessen den synergistischen Effekt von Platinverbindungen mit Docetaxel und Trastuzumab aus, der bei In-vitro-Untersuchungen beobachtet wurde.
In zwei Pilotstudien mit Carboplatin oder aber Cisplatin fanden sich bei jeweils rund 30 Patientinnen Ansprechraten von etwas über 70 Prozent. Als Nebenwirkungen wurden unter anderem Neutropenien in neun bis elf Prozent und Asthenie in elf bis 18 Prozent dokumentiert, jedoch keine erhöhte Kardiotoxizität.
Im April startet die klinische Prüfung dieses neuen, TCH genannten Regimes in der adjuvanten Situation beim HER-2-überexprimierenden Mammakarzinom im Rahmen einer internationalen Phase-III-Studie (BCRIG 006). Das Behandlungsschema sieht drei Arme vor: vier Zyklen anthrazyklin-basierte Chemotherapie, gefolgt von Docetaxel alleine oder in Kombination mit Trastuzumab über ein Jahr; der dritte Arm ist anthrazyklinfrei und besteht aus sechs Zyklen Docetaxel und Platinsalz sowie einjähriger Trastuzumabgabe. Dr. Renate Leinmüller
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