ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2001Harnuntersuchungen zur differenzierten Diagnostik einer Proteinurie: Bekanntes und Neues zu Teststreifen und Harnproteinen

MEDIZIN

Harnuntersuchungen zur differenzierten Diagnostik einer Proteinurie: Bekanntes und Neues zu Teststreifen und Harnproteinen

Dtsch Arztebl 2001; 98(12): A-756 / B-618 / C-578

Hofmann, Walter; Edel, Heinz H.; Guder, Walter G.; Ivandic, Miroslav; Scherberich, Jürgen E.

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LNSLNS Zusammenfassung
Proteinurie und Hämaturie sind die häufigsten Befunde bei Nierenerkrankungen. Der Nachweis erfolgt üblicherweise mit der Inspektion des Harns, dem Teststreifen und der Sedimentuntersuchung. Ergänzend kann eine differenzierte Urinproteindiagnostik durchgeführt werden. Durch die quantitative Bestimmung von Markerproteinen lassen sich verschiedene Formen einer Proteinurie oder Hämaturie ermitteln. Bei unauffälligen Werten für Gesamteiweiß, Albumin, a1-Mikroglobulin, Hämoglobin und die Leukozytenesterase kann man mit hoher Wahrscheinlichkeit eine aktive Nierenparenchymerkrankung ausschließen. Mithilfe von a1-Mikroglobulin und Albumin lassen sich tubulo-interstitielle Nephropathien von Glomerulopathien unterscheiden. Bei glomerulären Proteinurien erlaubt die Bestimmung von Albumin und IgG eine Differenzierung zwischen selektiven und unselektiven Formen des Permeabilitätsdefekts. Die neue Strategie zur Proteinuriedifferenzierung wurde in einer Vielzahl von Untersuchungen klinisch geprüft. Es ist zu hoffen, dass Nierenerkrankungen durch ihre Anwendung häufiger als bisher in einem noch therapierbaren Stadium erfasst werden. Zudem könnten die Zahl invasiver Untersuchungen wie Nierenbiopsie, Zystoskopie sowie Röntgenuntersuchungen vermindert oder ihre klinischen Aussagen synergistisch bereichert werden.

Schlüsselwörter: nichtinvasive Diagnostik, Nierenerkrankung, Proteinurie, Hämaturie, Teststreifen, IgG, Albumin, a1-Mikroglobulin, a2-Makroglobulin

Summary
Differentiation of Proteinuria
Proteinuria and hematuria are the most frequent findings in renal diseases. Visual inspection of urine specimens, teststrip and sediment analysis are traditional methods to detect these findings. Recently, it has been shown that urine protein patterns reflect the sites and mechanisms of pathological processes. By quantitating single proteins with
various molecular weights in urine different types of proteinuria and hematuria can be distinguished. Renal dysfunctions are excluded with high certainty if urinary excretion of total protein, albumin, a1-microglobulin, hemoglobin and leukocyte esterase are normal. The determination of a1-microglobulin and albumin allows to differentiate tubulo-interstitial nephropathies from glomerulopathies. Moreover, in glomerular proteinurias, urine IgG is a useful marker to separate selective from non-selective types. This new strategy was evaluated in several clinical trials and gave rise to the hope that renal diseases can be detected more often in an early stage when treatment is still more
effective. In addition, protein differentiation can reduce the number of invasive investigations such as biopsies, cystoscopies and X-ray investigations or add important information.

Key words: non-invasive diagnostic, kidney
disease, proteinuria, hematuria, teststrip, IgG, albumin, a1-microglobulin, a2-macroglobulin


Die Uroskopie gehört zu den ältesten medizinischen Untersuchungsmethoden. Neben der visuellen Beurteilung des Harns (Trübungen, Farbe) geben Geruch (zum Beispiel Pyurie) und früher auch der Geschmack (beispielsweise Glukosurie) wichtige Hinweise auf eine mögliche Erkrankung (38). Qualitative Verfahren, wie die Mikroskopie, und quantitative Verfahren, wie die Eiweißbestimmung kamen im Laufe weiterer Entwicklungen hinzu (6, 38). Aus dem Jahr 1797 stammt die Erstbeschreibung der Erfassung von Gesamteiweiß durch Fällung mit Salpetersäure (38). 1858 beschrieb Heller den Nachweis von Hämoglobin durch Alkalisieren und Erhitzen des Harns (38). 46 Jahre später wurde die noch heute gebräuchliche Benzidinprobe eingeführt (38), die bereits 1907 mit dem Benzidinpapier die Konzeption des heutigen Teststreifens realisierte. Ungeachtet verbesserter diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten müssen in Europa derzeit immer noch mehr als 170 000 Personen jährlich wegen einer terminalen Niereninsuffizienz dialysiert werden (37). Als Ursachen werden an erster Stelle sekundäre Glomerulopathien (unter anderem diabetische Nephropathie) gefolgt von primären Glomerulonephritiden und interstitiellen Nephropathien genannt (37). All diesen Erkrankungen ist eine Proteinurie gemeinsam. Ihr Nachweis erfolgt üblicherweise mit dem qualitativen Teststreifen. Bei positivem Ergebnis folgt die quantitative Gesamteiweißbestimmung (23). Die Nachweisgrenze beider Verfahren reicht jedoch nicht aus, geringe Erhöhungen von Albumin, so genannte „Mikroalbuminurien“, im Bereich von 20 bis 200 mg/l, zu erfassen (17, 32).
Harnproteine mit einem Molekulargewicht unter 50 kDalton sind charakteristische Marker zur Erfassung tubulo-interstitieller Dysfunktionen (39). Diese „Mikroproteine“, insbesondere freie monoklonale Leichtketten (Bence-Jones-Proteine), werden mit den üblichen Analyseverfahren zur Gesamteiweißbestimmung nur partiell oder überhaupt nicht erfasst (23, 30).
In den letzten Jahren wurde zur Verbesserung der Diagnostik die Differenzierung der Urinproteine vorgeschlagen (21, 34). Sie umfasst die quantitative Bestimmung definierter Markerproteine. Die morphologische Analyse des Harns wurde durch die Phasenkontrastmikroskopie und die Durchflusszytometrie bereichert (12, 13). Eine Differenzierung freier monoklonaler Leichtketten (36) ermöglicht das Verfahren der Immunfixation.
Parallel zur Erweiterung und Verbesserung labordiagnostischer Verfahren wurden national und international so genannte „guidelines“ zur Harnanalytik erarbeitet (7, 10, 29, 33). Als Ziel gilt: „Eine effektive diagnostische Strategie der Urinanalytik sollte auf standardisierten Abläufen bezüglich Sammlung, Transport und Analytik beruhen. Diese Standardisierung fördert sowohl einheitliche Referenzintervalle als auch Entscheidungsgrenzen für die medizinische Interpretation“(10).
Anforderungen an die Präanalytik
Der medizinische Nutzen von Laboruntersuchungen ist wesentlich von der Fragestellung des Anforderers abhängig. Dabei bestimmt die spezifische Fragestellung neben der Analytik auch die Präanalytik, die Wahl des
Urins, die Probengewinnung, ihren Transport und ihre Lagerung (Ta-
belle 1).
Der Patient muss über den Grund der Harnuntersuchung informiert und für eine optimale Probengewinnung genau instruiert werden (10).
Traditionell wurde für die Sedimentanalytik und die Teststreifenuntersuchung der erste Morgenurin wegen seiner hohen Konzentration empfohlen. Für die Praxis ist ein im Laufe
des Vormittags gewonnener „zweiter Morgenurin“ eine repräsentative Probe. Wegen der zirkadianen Rhythmik und anderen zeitlichen Einflussgrößen gilt hingegen der über 24 Stunden gesammelte Harn für die Quantifizierung von Ausscheidungsraten als das Material der Wahl (7).
Bei Versand von Proben sind detaillierte Angaben zur Stabilität der Messgrößen zu beachten, da einzelne Bestandteile im Harn über einen längeren Zeitraum ungekühlt nicht stabil sind (zum Beispiel geformte Zellbestandteile) (9).
Klinisch-chemische Messgrößen wie Kreatinin, Albumin und a1-Mikroglobulin sind in der Regel nicht zeitkritisch, vor allem, wenn das Material gekühlt bei plus vier Grad Celsius gelagert wird.
Der „Harnstatus“
Inspektion der Harnprobe
Die Inspektion des Urins ist wesentlicher Bestandteil jeder Harnuntersuchung. Wichtige Informationen wie Trübungen, Farbe und Geruch geben erste Hinweise auf pathologische Prozesse. Erklärungen für Trübungen und Farbänderungen des Urins sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Teststreifen
Die Teststreifenanalytik hat sich in der Praxis bewährt. Der Teststreifen wird in Praxis und Klinik beim „Screening“ und bei der Patientenselbstkontrolle angewendet. Bis zu elf Messgrößen können mit dem Teststreifen erfasst werden: Leukozyten (Granulozyten, nicht Lymphozyten), Erythrozyten (Hämoglobin, Myoglobin), Bakterien (Nitrit), Protein (Albumin), Glucose, Ketonkörper, pH, spezifisches Gewicht, Bilirubin, Urobilinogen, Ascorbinsäure. Die üblichen Messprinzipien und möglichen Gründe für falschnegative und falschpositive Testergebnisse (4) sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Für die Erfassung von Erkrankungen der Nieren und der ableitenden Harnwege sind vor allem die ersten fünf angegebenen Teststreifenfelder der Tabelle hilfreich.
Harnproteine
Aufgrund neuer Erkenntnisse hat sich die diagnostische Bedeutung der Proteinurie in den letzten Jahren wesentlich erweitert (1, 5, 8, 26). Proteinurie kann im Rahmen einer renalen Grunderkrankung nicht
als „Epiphänomen“ betrachtet werden, sondern sie ist ein selbstständiger, pathogenetisch wichtiger Faktor in der Progression einer Nierenerkrankung.
Pathophysiologie der Proteinurie
Seit der Einführung der SDS-Elektrophorese vor mehr als 20 Jahren (2) hat sich gezeigt, dass über die Menge der Eiweißausscheidung hinaus die anteilsmäßige Zusammensetzung der Eiweiße (hoch-, mittel-, kleinmolekulare Proteine) eine Aussage über die Pathogenese einer Proteinurie erlaubt. Anhand des Ausscheidungsmusters lassen sich prärenale, renale (glomeruläre, tubuläre und Mischformen) und postrenale Proteinurien unterscheiden und durch die Bestimmung charakteristischer Markerproteine quantifizieren (15). In Grafik 1 und Tabelle 4 sind die Typen der Proteinurie, die empfohlenen Marker, ihr Molekulargewicht und die Referenzbereichsobergrenzen bei gesunden Erwachsenen dargestellt.
Prärenale Proteinurie
Bei prärenalen Proteinurien findet man eine hohe Ausscheidungsrate filtrierbarer kleinmolekularer Proteine („Überlaufproteinurie“), die vermehrt im Plasma vorliegen. Beispiele sind freie Leichtketten als Bence-
Jones-Proteinurie im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie, Myoglobin bei Rhabdomyolyse oder Hämoglobin bei intravasaler Hämolyse.
Renale Proteinurie
Renale Proteinurien kann man in glomeruläre, gemischt glomerulär-tubuläre und tubuläre Proteinurien unterteilen. Das Proteinmuster wird dabei von der glomerulären Filterfunktion und der tubulären Reabsorptionsfähigkeit bestimmt.
Die „Durchlässigkeit“ der glomerulären Basalmembran gegenüber Serumproteinen hängt von Größe, Form und Ladung der Moleküle ab. Kleinmolekulare Proteine werden frei glomerulär filtriert, größere Proteine in Abhängigkeit ihrer Ladung (31). So passiert a1-Mikroglobulin nahezu ungehindert das Glomerulus, während Albumin als anionisches Protein mit einem Molekulargewicht von 67 Kilodalton (kDa) nur in geringen Konzentrationen, IgG aufgrund des höheren Molekulargewichts in Spuren und a2-Makroglobulin in der Regel nicht im glomerulären Primärfiltrat gefunden wird.
Bei einer Glomerulopathie liegen Veränderungen der Ladung und/oder der molekularen Struktur der Basalmembran vor. Das dadurch geänderte glomeruläre „Siebverhalten“ hinsichtlich Größen- und Ladungsselektivität kann zu einem vermehrten Auftreten von Albumin allein (selektive glomeruläre Proteinurie) oder Albumin in Kombination mit höhermolekularen Proteinen wie IgG führen (unselektive glomeruläre Proteinurie) (18).
Reine Albuminurien mit Verlust der Ladungsselektivität findet man unter anderem bei einer Minimal-Change-Glomerulopathie, bei frühen Formen von Immunkomplex-Nephritiden und im Frühstadium der diabetischen Nephropathie. Selektive glomeruläre Proteinurien lassen sich prognostisch günstiger einstufen als unselektive glomeruläre Proteinurien, die einen Hinweis auf strukturelle Änderungen der Basalmembran darstellen. Ursache sind häufig Immunkomplexablagerungen, proliferative Umbauvorgänge, Schlingensynechien der Glomeruli, Halbmondbildungen der Bowmanschen Kapsel und progrediente Nephrosklerosen.
Die Prognose (bei Glomerulopathien) ist meist ungünstig, wenn zusätzlich eine chronisch tubuläre Komponente hinzukommt (Grafik 2) (34). Das Muster entspricht dann einer gemischten unselektiven glomerulären und tubulären Proteinurie. Diagnostische Erwartungsgruppen sind zum Beispiel nekrotisierende Glomerulonephritiden bei Systemerkrankungen wie beim Systemischen Lupus erythematodes, bei anderen Vaskulitiden oder bei Amyloidosen (34).
Filtrierte Serumproteine werden physiologisch im proximalen Tubulus nahezu vollständig reabsorbiert. Störungen dieser Funktion im Rahmen von tubulo-interstitiellen Nierenerkrankungen führen zu einer vermehrten Ausscheidung kleinmolekularer Proteine wie a1-Mikroglobulin, b2-Mikroglobulin und retinolbindendem Protein. Bei rein tubulärem Schaden werden auch die geringen Mengen an filtriertem Albumin und IgG nicht reabsorbiert und finden sich daher vermehrt im Harn.
Gemischte glomeruläre und tubuläre Proteinurien finden sich bei kombinierten Störungen des glomerulären Filters und des interstitiellen Kompartiments. Der tubuläre Anteil bei einer nephrotischen Albuminurie (mehr als 3 000 mg pro Tag) muss dabei nicht Ausdruck eines histologischen Schadens des Interstitiums sein, sondern kann
auch als das Resultat der massiven Albuminurie interpretiert werden (funktionelle Überlaufproteinurie). Der tubulo-interstitiell verursachte Anteil der turbidimetrisch ermittelten a1-Mikroglobulin-Konzentration lässt sich nach der Formel:
tubulo-interstitielles a1-Mikroglobulin = a1-Mikroglobulin (gemessen) - 4,7 x e(0,00022 x Albuminkonzentration [mg/g Kreatinin]) berechnen (18). Diese „Korrektur“ des gemessenen a1-Mikroglobulins sollte bei jeder Albuminausscheidung über 3 000 mg/g Kreatinin vorgenommen werden.
Die Proteinurieformen und die diagnostischen Erwartungsgruppen sind im Textkasten zusammengefasst. Bei allen genannten Erkrankungen finden sich Übergänge zwischen den einzelnen Typen der Proteinurie.
Im Rahmen einer Stufendiagnostik empfehlen die Autoren die Bestimmung von Albumin und a1-Mikroglobulin zur Unterscheidung einer Glomerulopathie (mit und ohne tubulo-interstitieller Beteiligung) von einer tubulo-interstitiellen Nephropathie (14, 16). Die zusätzliche Erfassung von IgG ermöglicht über den Quotienten IgG/Albumin zwischen selektiven und unselektiven glomerulären Formen einer Glomerulopathie zu unterscheiden, wenn tubuläre Ursachen ausgeschlossen werden können.
Postrenale Proteinurie und Hämaturie
Ungefähr ein Drittel der Eiweißausscheidung besteht aus hochmolekularen Proteinen, die als Ausscheidungsprodukte von der Niere (zum Beispiel Tamm-Horsfall-Protein) und distalen Organen wie der Blase (zum Beispiel sekretorisches IgA, IgG) in den Harn abgegeben werden. Von dieser physiologischen Proteinurie müssen postrenale Formen getrennt werden, die im Rahmen von Entzündungen (Zystitis, Prostatitis und andere) auftreten können. Ihre Ausscheidungsmuster differieren von renalen beziehungsweise prärenalen Proteinurien: Hochmolekulare Proteine liegen bei postrenalen Proteinurien typischerweise in höheren Konzentrationen vor, die in ihrem Verhältnis zu niedermolekularen Proteinen mit dem des Plasmas vergleichbar sind. Darüber hinaus deutet eine gleichzeitig bestehende Hämaturie und/oder Leukozyturie auf eine Blutung oder Entzündung als Ursache der Proteinurie hin.
Bei einer Hämaturie können durch nichtinvasive Verfahren prärenale, renale und postrenale Formen unterschieden werden. Dabei deutet die Phasenkontrastmikroskopie dysmorpher Erythrozyten bei einer Akanthozytenzahl von mehr als zehn Prozent auf eine glomeruläre Hämaturie hin (11, 28). Durch Messung hoch- und niedermolekularer Proteine im Harn können ebenfalls die verschiedenen Formen der Hämaturie (Proteinurie) unterschieden werden (22). Dieses Vorgehen basiert auf der Vorstellung, dass bei postrenalen Hämaturien (Blutungen) Proteine mit hohem Molekulargewicht in Plasmarelationen zum Albumin ausgeschieden werden, während bei renalen Schäden die Konzentrationen solcher Proteine im Verhältnis zum Albumin im Urin deutlich niedriger sind. Zur Differenzierung einer renalen von einer postrenalen Hämaturie hat sich die zusätzliche Bestimmung von a2-Makroglobulin und IgG bewährt (22).
Fallbeispiele
Fortgeschrittene IgA-Nephropathie mit tubulo-interstitieller Beteiligung
Bei einem Patienten mit fortgeschrittener mesangioproliferativer Glomerulonephritis wurde eine unselektive glomeruläre Proteinurie mit tubulo-interstitieller Reabsorptionseinschränkung gefunden (Abbildung 3). Die histologische Untersuchung ergab neben dem glomerulären Befund ein verbreitertes Interstitium mit Verringerung der Zahl der Tubuli. Die Serumkreatininkonzentration war mit 2,1 mg/dl erhöht.
Diabetische Nephropathie Stadium 3
Bei der Patientin lag ein seit fünf Jahren bekannter Diabetes mellitus Typ 1 vor. Neben der diabetischen Nephropathie Stadium 3 wurde eine Verminderung der Nervenleitgeschwindigkeit diagnostiziert. Die Augenhintergrunduntersuchung ergab eine Retinopathie Grad 3. Das Urinproteinmuster konnte als unselektive glomeruläre Proteinurie mit geringer tubulärer Komponente beschrieben werden. Das Ausscheidungsmuster lag, wie für Diabetiker typisch, im Bereich 2 (Grafik 3). Sowohl die Serumkreatininkonzentration als auch die Teststreifenuntersuchung auf Eiweiß als „klassische“ Screeninguntersuchungen waren unauffällig.
Chronische tubulo-interstitielle Nephropathie
Die Patientin mit einer chronischen tubulo-interstitiellen Nephropathie (Analgetika-Nephropathie) nahm über viele Jahre Analgetika und Laxanzien und entwickelte in der Folge eine Niereninsuffizienz. Das dargestellte Ausscheidungsprofil weist eine erhöhte Konzentration von a1-Mikroglobulin bei gleichzeitig niedriger Ausscheidung von IgG und Albumin auf (Grafik 3). Pathophysiologisch liegt eine Dysfunktion proximaler Tubuluszellen vor, die zu einer verminderten Reabsorption von Proteinen, vor allem von a1-Mikroglobulin führt. Bemerkenswert ist zusätzlich, dass der Teststreifen auf Protein ungeachtet einer Gesamteiweißausscheidung von 1 480 mg/g Kreatinin negativ war.
Minimal-Change-Glomerulonephritis
Der dargestellte Fall zeigt das Ausscheidungsmuster bei einem zehnjährigen Kind mit einer gesicherten Minimal-Change-Glomerulonephritis (18). Bei einem hohen Albuminanteil am Gesamteiweiß (93 Prozent) und einem sehr niedrigen Quotienten für IgG zu Albumin (0,02) besteht eine selektive glomeruläre Proteinurie. Die leicht erhöhte a1-Mikroglobulinausscheidung ist Folge einer tubulären Überlaufproteinurie, die als das Resultat der massiven Albuminurie zu interpretieren ist. Nach Berücksichtigung des glomerulär verursachten Anteils der turbidimetrisch ermittelten a1-Mikroglobulin-Konzentration (40 mg/g Kreatinin) ergibt sich eine unauffällige a1-Mikroglobulin-Ausscheidung (10 mg/g Kreatinin). Dieses Ergebnis stimmt mit dem unauffälligen histologischen Befund des Niereninterstitiums des Patienten überein. Unter Therapie (Glucocorticoide) fielen die Harnproteine als Zeichen einer Remission auf Normalwerte ab (Grafik 4).
Empfehlungen zur Strategie der Harndiagnostik
Die nichtinvasive Diagnostik von Nierenerkrankungen ergänzt die Erfassung von Einschränkungen der glomerulären Filtrationsrate. Sie basiert auf den klassischen Verfahren der Teststreifenuntersuchung und der Sedimentanalytik und wird durch die Urineiweißdifferenzierung komplettiert (10, 20, 25, 40). Die Urineiweißdifferenzierung erlaubt mit bisher nicht bekannter diagnostischer Empfindlichkeit Nierenerkrankungen auszuschließen und zu differenzieren.
Nachfolgende Vorgehensweise kann empfohlen werden:
Bei klinischer Symptomatik sind spezielle Untersuchungen als Erstuntersuchung indiziert. So wird eine mikrobiologische Abklärung bei Hinweis auf Urogenitalinfektion, eine Sedimentuntersuchung mit Suche nach Zystinkristallen bei Verdacht auf Zystinurie, eine Steinanalyse bei Abgang eines Konkrements oder die Durchführung einer Immunfixation bei bekannter monoklonaler Gammopathie empfohlen.
Zum Ausschluss einer Nierenerkrankung ohne spezielle klinische Symptomatik wird der Morgenurin (Mittelstrahlurin) auf Blut, Leukozyten, Gesamteiweiß, Albumin, a1-Mikroglobulin und eine Bezugsgröße (zum Beispiel Kreatinin) untersucht. Durch Messung der Konzentrationen im Morgenurin und Bezug auf Kreatinin werden biologische Einflussgrößen wie Diuresezustände berücksichtigt. Liegt die Gesamtprotein-, Albumin- und a1-Mikroglobulin-Ausscheidung im Referenzbereich und ist der Nachweis von Leukozytenesterase und Blut negativ, kann eine aktive Nierenparenchymerkrankung mit sehr großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.
Zur Differenzierung einer Proteinurie, Leukozyturie und Hämatu-
rie schließt sich bei positivem Teststreifenergebnis (Protein, Leukozyten, Blut) ein differenzialdiagnostisches Stufenprogramm an, das neben dem Harnsediment die Messung weiterer Harnproteine (IgG, a2-Makroglobulin), immunologische Verfahren (zum Beispiel Immunfixation bei Verdacht auf Bence-Jones-Proteinurie), elektrophoretische Methoden und mikrobiologische Untersuchungen beinhalten kann.
Als Hilfsmittel für die Interpretation der komplexen Urinproteinmuster haben sich wissenbasierte Befundungssysteme in der Praxis bewährt (25, 35).
Ausblick
Die Anwendung der empfohlenen Harnanalyseverfahren kann nicht nur die Früherkennung und Verlaufsbeobachtung von Nierenerkrankungen verbessern, sondern auch langfristig die Zahl terminal niereninsuffizienter Patienten senken. Durch die Entwicklung eines neu konzipierten Teststreifens mit Albumin, a1-Mikroglobulin und einer Bezugsgröße könnte dieses Ziel unterstützt werden. Diese Empfehlung ist auch Inhalt der „Europäischen Empfehlungen für eine verbesserte Urinanalytik“ der Urinanalytik-Gruppe der Europäischen Konföderation für Labormedizin (ECLM) (10).

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 756–763 [Heft 12]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dipl.-Chem.
Walter Hofmann
Institut für Klinische Chemie und Immunologie
Städtisches Krankenhaus München-Neuperlach
Oskar-Maria-Graf-Ring 51
81737 München

Weitere Informationen im Internet:
www.Proteinurie.de


1 Institut für Klinische Chemie und Immunologie (Chefarzt: Priv.-Doz. Dr. med. Walter Hofmann) des Städtischen Krankenhauses München-Neuperlach
2 München
3 Institut für Klinische Chemie (Chefarzt: Prof. Dr. med. Walter G. Guder) des Städtischen Krankenhaus München-Bogenhausen
4 Gemeinschaftspraxis, München, Sonnenstraße
5 2. Medizinische Abteilung (Chefarzt: Prof. Dr. med. Jürgen E. Scherberich) des Städtischen Krankenhauses München-Harlaching


´Tabelle 1
Wahl des geeigneten Materials für die gewünschte Untersuchung im Urin
Untersuchung Harnprobe Begründung
Teststreifen Morgenurin Repräsentative Probe,
Sedimentanalytik (Mittelstrahlurin) nicht alle Messgrößen sind stabil
Quantitative Morgenurin (Mittelstrahlurin) Durch Bezugsgröße
Bestimmung von und Bezug auf Kreatinin Vergleichbarkeit
Harnproteinen gewährleistet



´Tabelle 2
Charakteristische Trübungen und Farbänderungen des Urins (modifiziert nach 3)
Beobachtung Ursache Bemerkungen
Farblos Verdünnter Urin Polyurie, Hyposthenurie
Trüb Phosphate (pH > 7), Carbonate Recto-vesicale Fistel,
(pH > 7), Urate (pH < 6), Fluor
Leukozyten, Erythrozyten,
Bakterien, Hefen, Muzine, Eiter,
Röntgenkontrastmittel,
Kontamination mit
Vaginalsekret, Spermien,
Stuhl et cetera
Milchig Pyurie, Infektion
Fett, Nephrose
Chylurie, Lymphatische Obstruktion
artifiziell (Paraffin) Vaginalcreme
Gelb Flavine Vitamin B2
Gelb-orange Konzentrierter Urin, Cholestase
Urobilin, Bilirubin
Gelb-grün Bilirubin-Biliverdin Cholestase, prähepatischer Ikterus
Gelb-braun Bilirubin-Biliverdin (bierbraun),
Nitrofurantoin
Rot Hämoglobin, Erythrozyten, Kontamination durch Menstruation,
Myoglobin, Rhabdomyolyse,
Porphyrin, Nahrungsmittel, Medikamente,
Farbstoffe Rote Rüben, gelb bei alkalischem
Urin-pH
Rot-orange Rifampicin
Rot-purpur Porphyrine
Rot-braun Erythrozyten, Hämoglobin, Bei saurem Urin-pH
Methämoglobin,
Myoglobin, Rhabdomyolyse
Bilifuscin, Resultiert aus instabilem Hämoglobin
L-Dopa, Metronidazol
Braun-schwarz Methämoglobin, Blut bei saurem Urin-pH
Homogentisinsäure, Alkaptonurie, bei alkalischem Urin-pH
Melanin
Blau-grün Indikane, Farbstoffe
Pyocyanin, Pseudomonasinfektion
Chlorophyll Mundspülmittel



´Tabelle 3
Messprinzipien und Gründe für falschnegative und falschpositive Teststreifenergebnisse (4)
Teststreifenfeld Messprinzip Ursache für falschnegative Ergebnisse Ursache für falschpositive Ergebnisse
Protein (Albumin) „Indikatorfehlermethode“: Immunglobulinleichtketten Alkalischer Urin (pH 9),
Nachweisgrenze: Proteine verändern die (Bence-Jones-Proteine), tubuläre quarternäre Ammonium-
circa 150 mg/l Ladung des Farbstoffs und Proteinurie, gefärbte Urine Detergenzien, Chlorhexidin,
damit seine Farbe, Albumin Polyvinylpyrrolidine
wird zu 100 %, IgG zu 50 %, (Blutersatzmittel)
Glycoproteine zu 10 – 30 %
erfasst
Albumin (sensitiv), „Indikatorfehlermethode“, Verdünnte Urine
Nachweisgrenze: immunologischer Test
circa 20 mg/l
Erythrozyten Pseudoperoxidaseaktivität durch Hohe Nitratkonzentration, verzögerte Bakterielle Peroxidasen,
Hämoglobin und Myoglobin, die Untersuchung, Formaldehyd oxidierende Detergenzien,
die Umsetzung von (0,5 g/l) Hypochlorid
Tetramethylbenzidin mit einem
Oxidationsmittel katalysieren Ascorbinsäure (Vitamin C)
Leukozyten Indoxylesterase-Aktivität, Vitamin C (mehrere g/Tag), Oxidierende Detergenzien,
Spaltung des Farbstoffs mit Proteinkonzentration > 5 g/l, Formaldehyd (0,4 g/l),
Freisetzung eines gefärbten Glucose > 20 g/l Cephalosporine, Natriumazid
Produkts (Granulozyten und Gentamicin, Nitrofurantoin,
Makrophagen werden erfasst, 1% Borsäure
nicht hingegen Lymphozyten)
Bakterien Nitrit wird mit dem Griess-Test Kurze Inkubationszeiten mit Bakterien, Gefärbte Urine, In-vitro-
(Nitratreduktase erfasst (Azo-Verbindung) Ascorbinsäure (Vitamin C), Wachstum von Bakterien
positiv) grampositive Bakterien
pH-Wert Zwei Indikatorfarben decken Formaldehyd erniedrigt den
den pH-Bereich von 5–9 ab pH-Wert
Glucose Glucose-Oxidase und Ascorbinsäure (Vitamin C), Oxidierende Detergenzien,
Peroxidase Harnwegsinfekte Hydrochlorid
Ketonkörper Nitroprussid-Reaktion Ungeeignete Lagerung Freie Sulfhydrylgruppen
(Acetoacetat, (Legalscher Test) (Captopril), gefärbte Urine,
Aceton) L-Dopa
„Spezifisches Kationen des Urins reagieren Falschniedrig: Teststreifen reagiert Falschhoch: Proteinkonzentration
Gewicht“ mit Polyelektrolyt nicht mit Glucose, Harnstoff > 1 g/l, Ketosäuren erhöht
Urobilinogen Azoreaktion mit Diazoniumsalz Formaldehyd (2 g/l), Lichtexposition Sulfonamide, gefärbte Urine
Bilirubin Azoreaktion mit Diazoniumsalz Vitamin C, hohe Nitrat- Gefärbte Urine,
konzentrationen, Lichtexposition Chlorpromazinmetabolite
Ascorbinsäure Redoxreaktion mit Indolfarbstoff



´Tabelle 4
Harnproteine, ihre Molekulargewichte und Referenzbereichsobergrenzen bei
gesunden Erwachsenen (19, 27)
Proteinmarker Molekulargewicht mg/l mg/g Kreatinin
(Dalton)
Gesamteiweiß < 150 < 100
a2-Makroglobulin 725 000 < 2 < 10
IgG 150 000 < 14 < 10
Albumin  67 000 < 30 < 20
a1-Mikroglobulin  33 000 < 20 < 14
(alle Altersgruppen) (19)
18–40 Jahre (27) < 11,2
Über 40 Jahre (27) < 19,4



Proteinurie (PU): Glomeruläre und tubuläre Marker und ihre prognostische Wertigkeit bei chronischen Glomerulopathien (34).



Proteinurie und mögliche diagnostische
Erwartungsgruppen (34)
Selektive glomeruläre Proteinurie
- Minimal-Change-Glomerulopathie
- Membranöse Glomerulonephritis, Grad I
- Fokal segmentale Glomerulonephritis, Stadium I
- IgA-Nephritis
- Frühstadium der diabetischen Nephropathie
Unselektive glomeruläre Proteinurie
- Rapid progressive Glomerulonephritis
- Proliferative Glomerulonephritis (Vaskulitiden)
- Membranoproliferative Glomerulonephritis
- Membranöse Glomerulonephritis, Grad II und III
- Fokal segmentale Glomerulonephritis, Grad II und III
- Stadium III und IV der diabetischen Nephropathie
- Arterielle Hypertonie, benigne Nephrosklerose
- EPH-Gestose
Unselektive glomeruläre plus tubuläre Proteinurie
- Renale Amyloidose
- Gold-Nephropathie, D-Penicillamin-Glomerulonephritis
- Diabetische Nephropathie (Stadium IV und V)
- Membranoproliferative Glomerulonephritis
- Systemische Vaskulitiden mit Nierenbeteiligung
- Akute Nierentransplantatabstoßung
Tubuläre Proteinurie
- „Pyelonephritis“, interstitielle Nephritis
- Analgetika-Nephropathie
- Tubulotoxische Nephropathie (Aminoglycoside, Cisplatin, Cadmium, Quecksilber, Blei, Lithium)
- Fanconi-Syndrom(e), renal tubuläre Azidose (Typ II)
- Myelomniere
- Chromoproteinniere (Malaria tropica, Rhabdomyolyse)


Verteilung der Albumin- und a1-Mikroglobulin-Ausscheidung im Urin bei 250 Patienten mit primärer Glomerulopathie (rot, Bereich 1) und 38 Patienten mit einer tubulo-interstitiellen Nephropathie (grün, Bereich 3). Neben den Normalbereichsobergrenzen für Albumin (20 mg/g Kreatinin) und a1-Mikroglobulin (14 mg/g Kreatinin) sind die errechneten unteren und oberen Trennfunktionen für die beiden Diagnosegruppen eingetragen. Die Schnittmenge ist als Bereich 2 gekennzeichnet. In diesem Bereich liegen häufig Patienten mit einer diabetischen Nephropathie oder hypertensiven Nephrosklerose (24). Ergänzend dargestellt ist das Ausscheidungsmuster für den Patienten mit der IgA-Nephropathie (A), die Patientin mit der diabetischen Nephropathie (B) und die Patientin mit der Analgetika-Nephropathie (C).


Beispiel der Urinproteinbefunde eines Kindes mit Minimal-Change-Glomerulopathie. Die gestrichelten Linien stellen die Normalbereichsobergrenzen der Messgrößen dar. (a) Orginalmesspunkt (Albumin: 9 740 mg/g Kreatinin gegen a1-Mikroglobulin: 50 mg/g Kreatinin), (b) nach Korrektur von a1-Mikroglobulin und (c) unter Remission. Bereich des Ausscheidungsmusters für Patienten (1) mit einer primären Glomerulopathie, (2) für Patienten mit einer sekundären Glomerulopathie, (3) Bereich für Patienten mit einer tubulo-interstitiellen Nephropathie.
 1. Boege F, Schmidt-Rotte H, Scherberich JE: Harnwegsdiagnostik in der ärztlichen Praxis. Dt Ärztebl 1993; 90: A 1653–1667 [Heft 22] .
 2. Boesken WH, Kopf K, Schollmeyer P: Differentiation of proteinuria diseases by diskelectrophoretic molecular weight analysis of urinary proteins. Clin Nephrol 1973; 1: 311–316.
 3. Bradly M, Schumann GB: Examination of urine. In: Henry JB, ed: Clinical diagnosis and management by laboratory methods, 17th edition. Philadelphia: WB Saunders 1984; 380–458.
 4. Brunzel NA: Chemical examination of urine and automation in the urinalysis laboratory. In: Fundamentals of urine and body fluid analysis. Philadelphia: WB Saunders 1994; 146–194.
 5. Bruzzi I, Benigni A, Remuzzi G: Role of increased glomerular protein traffic in the progression of renal failure. Kidney Int 1977; 52 (suppl 62): 29–31.
 6. Büttner H: Urina et signum: Zur historischen Entwicklung der Urinuntersuchung. In: Guder WG, Lang H, eds: Pathobiochemie und Funktionsdiagnostik der Niere. Proceedings of the Merck-Symposium der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie; 1989 Oct 19–21; Würzburg (Germany). Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag 1991; 1–20.
 7. Colombo JP: Klinisch-chemische Urindiagnostik. Rotreuz: Labolife Verlagsgesellschaft 1994.
 8. De Jong PE, De Zeeuw D, Mogensen CE, eds.: Proteinuria and progressive renal disease. Nephrol Dial Transplant: 1996; 12 (suppl 2).
 9. Empfehlungen der Arbeitsgruppe Präanalytik der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin. Die Qualität diagnostischer Proben. Heidelberg: Becton Dickinson 1999.
10. European Urinalysis Group: European guidelines for best practice in urinalysis. European Confederation of Laboratory Medicine (ECLM). Scand J Clin Lab Invest 2000; 60 (suppl 231).
11. Fairly KF, Birch DF: Microscopic urinalysis in glome-rulonephritis. Kidney Int 1993; 44 (suppl 42): 9–12.
12. Fenili D, Pirovano B: The automation of sediment urinalysis using a new urine flow cytometer (UF-100TM). Clin Chem Lab Med 1998; 36 (12): 909–917.
13. Fogazzi GB, Grignani S, Colucci P: Urinary microscopy as seen by nephrologists. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 919–924.
14. Guder WG, Hofmann W: Differentiation of proteinuria and haematuria by single protein analysis in urine. Clin Biochem 1993; 26: 277–282.
15. Guder WG, Hofmann W: Urinproteindiagnostik. In: Proteindiagnostik, Behring Diagnostica 1991; 110– 139.
16. Guder WG, Ivandic M, Hofmann W: Physiopathology of proteinuria and laboratory diagnostic strategy based on single protein analysis. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 935–939.
17. Hasslacher C, Danne T, Sawicki PT, Walter H: Frühdiagnose der diabetischen Nephropathie. Dt Ärztebl 1999; 96: A 51–53.
18. Hofmann W, Edel H, Guder WG: A mathematical equation to discriminate overload proteinuria from tubulo-interstitial involvement in glomerular diseases. Clin Nephrol 1995; 44: 51–53.
19. Hofmann W, Guder WG: A diagnostic programme for quantitative analysis of proteinuria. J Clin Chem Clin Biochem 1989; 27: 589–600.
20. Hofmann W, Regenbogen C, Edel H, Guder WG: Diagnostic strategies in urinalysis. Kidney Int 1994; 46: (suppl 47): 111–114.
21. Hofmann W, Rossmüller B, Guder WG, Edel H: A new strategy for characterizing proteinuria and haematuria from single pattern of defined proteins in urine. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 707–712.
22. Hofmann W, Schmidt D, Guder WG, Edel HH: Differentiation of hematuria by quantitative determination of urinary marker proteins. Klin Wochenschr 1991; 69: 68–75.
23. Hofmann W, Schmidt D, Guder WG: Die Urineiweißbestimmung – Versuch einer kritischen Standortbestimmung. Lab med 1991; 15: 133–137.
24. Hofmann W, Sedlmeir-Hofmann C, Ivandic M, Schmidt D, Guder WG, Edel H: Befundung von Urin-Protein-Mustern auf der Basis klinisch gesicherter Patientenkollektive. Typische Beispiele mit Textbefunden. Lab med 1993; 17: 502–512.
25. Ivandic M, Hofmann W, Guder WG: Development and evaluation of a urine protein expert system. Clin Chem 1996; 42: 1214–1222.
26. Jerums G, Panagiotopoulos S, Tsalamandris C, Allen TJ, Gilbert RE, Comper WD: Why is proteinuria such an important risk factor for progression in clinical trials? Kidney factor for progression in clinical trials? Kidney Int: 1997; 52 Suppl. 63: 87–92.
27. Jung K: Reference intervals for alpha-1-microglobulin in urine. Clin Chim Acta 1992; 206: 245–247.
28. Köhler H, Wandel E, Brunck B: Acanthocyturia – A characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int 1991; 40: 115–120.
29. Koivula T, Grönroos P, Gävert J, Icén A, Irjala K, Penttilä I et al.: Basic urinalysis and urine culture: Finnish recommendations from the working group on clean midstream specimens. Scand J Clin Lab Invest 1990; 50 (suppl 200): 26–33.
30. Kutter D: Schnelltests in der klinischen Diagnostik. 2. Auflage, München, Wien, Baltimore: Urban und Schwarzenberg 1983.
31. Maack T, Johnson V, Kau S, Figueiredo J, Siguelin D: Renal filtration, transport and metabolism at low molecular weight proteins. A review. Kidney Int 1979; 16, 251–270.
32. Mogensen CE, Christiansen CK: Predicting diabetic nephropathy in insulin dependent patients. N Engl J Med 1984; 311: 89–93.
33. NCCLS. Urinalysis and collection, transportation, and preservation of urine specimes; Approved Guideline. NCCLS Document GP16-A (ISBN 1-56238-282-9) 1995.
34. Scherberich JE: Proteinurieformen in der nichtinvasiven Diagnostik von Nierenerkrankungen. Der Bay Int 1998; 18: 80–88.
35. Siede WH, Regeniter A: Proteinurie-Diagnostik und Interpretation. GIT Labor Medizin 1996; 5: 232–235.
36. Thomas L: Labor und Diagnose. Frankfurt/Main: TH-Books Verlagsgesellschaft mbH 1998.
37. Valderrabano F, Berthoux FC, Jones EHP, Mehls O: Report on management of renal failure in Europe, XXV, 1994. End stage renal disease and dialysis report. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(suppl 1): 2–21.
38. Vosswinkel P: Der schwarze Urin. Berlin: Blackwell Wissenschaft 1993.
39. Weber MH, Scholz P, Stibbe W, Scheler F: Alpha-1-Mi-kroglobulin in Urin und Serum bei Proteinurie und Niereninsuffizienz. Klin Wochenschr 1985; 3: 711–717.
40. Weber MH, Verwiebe R, Janning G, Scheler F: Applica-tion of urinary indicator proteins in the noninvasive assessment of glomerulo-tubular lesions in patients with chronic glomerulonephritis and rheumatoid arthritis. Klin Wochenschr 1991; 7(suppl. 18): 48–51.

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