ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2001Maligne endokrine Tumoren im Kindes- und Jugendalter: Eine interdisziplinäre multizentrische Therapieoptimierungsstudie

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Maligne endokrine Tumoren im Kindes- und Jugendalter: Eine interdisziplinäre multizentrische Therapieoptimierungsstudie

Dtsch Arztebl 2001; 98(12): A-764 / B-626 / C-586

Dralle, Henning; Schmoll, Hans-Joachim; Reiners, Christoph; Parlowsky, Thomas; Farahati, Jamshid; Feyerabend, Thomas; Bucsky, Peter

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LNSLNS Zusammenfassung
Maligne endokrine Tumoren (MET) wie Schilddrüsenkarzinome, Nebennierenrindenkarzinome, Karzinoide, maligne Phäochromozytome und andere maligne neuroendokrine Tumoren sind sehr seltene Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Daten zur Häufigkeit, Epidemiologie, Therapie und Prognose dieser Neoplasien liegen kaum vor. Für diese Altersgruppe existierte in Deutschland bis jetzt keine prospektive multizentrische Therapiestudie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), wie das für nahezu alle anderen Erkrankungen der Fall ist. Auf der Basis einer retrospektiven multizentrischen Analyse entstand die interdisziplinäre prospektive multizentrische Therapiestudie GPOH-MET 97. Sie hat zum Ziel, die Erfassung möglichst aller Patienten und Empfehlungen zu einer auf dem Konsens aller beteiligten Disziplinen basierenden einheitlichen Diagnostik und Therapie zu erarbeiten. Dadurch sollen evaluierbare Daten zu Inzidenz, Epidemiologie und Prognose dieser Entitäten für Kinder und Jugendliche erreicht werden.

Schlüsselwörter: Kind, Jugendlicher, Schilddrüsenkarzinom, Nebennierenrindenkarzinom, Karzinoid, Phäochromozytom

Summary
Malignant Endocrine Tumours in Children
Malignant endocrine tumours (MET) like thyroid cancer, adrenocortical cancer, carcinoid, malignant phaeochromocytoma and others are rare in childhood and adolescence. Data on epidemiology, therapy and prognosis are scarcely available. Until now no prospective therapy study of the Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) exists as it is usual for all other kinds of childhood malignancies in Germany. The prospective therapy study GPOH-MET 97 is based upon data of a retrospective multicenter analysis. After a review of this retrospective analysis and its’ results the structure and organization of the prospective study will be described. Aims of the study are the registration of nearly all patients and recommendations for both diagnosis and therapy in consensus with all involved disciplines. Hereby data on incidence, epidemiology and prognosis of these entities in children and adolescents should be achieved.

Key words: child, adolescent, thyroid cancer, adrenocortical cancer, carcinoid, phaeochromocytoma



Maligne endokrine Tumoren (MET) sind seltene Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Zusammen mit den Karzinomen anderer Lokalisation machen sie nur etwa zwei Prozent aller bösartigen Erkrankungen in dieser Altersgruppe aus, wobei in dieser Statistik das Neuroblastom und die malignen Keimzelltumoren nicht berücksichtigt sind (12, 15). Die häufigsten MET sind folgende Tumorentitäten:
- die verschiedenen Typen des Schilddrüsenkarzinoms (SD-Ca),
- das Nebennierenrindenkarzinom (NNR-Ca),
- das maligne Phäochromozytom,
- das Karzinoid.
Aufgrund der geringen Inzidenz existierte bisher in Deutschland keine pro-spektive Studie zur Erfassung von MET, sodass Daten zur Epidemiologie, zu Therapiemodalitäten und zur Prognose dieser Neoplasien kaum vorliegen. Daher wurden zu den oben genannten Tumorentitäten retrospektiv Daten erhoben (17), um auf deren Basis eine prospektive Therapieoptimierungsstudie im Rahmen der Gesellschaft für
Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zu etablieren, wie sie für nahezu alle anderen bösartigen Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters bereits besteht (12).
Retrospektive Analyse
Die häufigsten malignen endokrinen Tumoren im Kindes- und Jugendalter sind Schilddrüsenkarzinome, das Nebennierenrindenkarzinom, Karzinoide und das maligne Phäochromozytom.
Um Daten von Kindern und Jugendlichen mit MET zu erhalten, erhielten nach Absprache mit dem bundesweiten Kinderkrebsregister pädiatrische, kinderchirurgische und nuklearmedizinische Kliniken einen Fragebogen. Insgesamt wurden 180 Kliniken erreicht (Rücklaufquote 35 Prozent). Von Interesse waren Daten zu erkrankten Kindern und Jugendlichen im Alter bis zu 18 Jahren, deren MET im Zeitraum 1984 bis 1995 diagnostiziert wurden. Die Ergebnisse der Befragung gibt Tabelle 1 wieder.
Differenzierte Schilddrüsenkarzinome
Diese Analyse zeigt folgende neue Aspekte zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom (papillär und follikulär) bei Kindern und Jugendlichen:
- Im präpubertären und pubertären Alter ist die Häufigkeit für das papilläre Schilddrüsenkarzinom bei Mädchen signifikant erhöht (Grafik 1 und 2).
- Die Metastasierung des papillären Schilddrüsenkarzinoms erfolgt im Vergleich zum follikulären Schilddrüsenkarzinom häufiger (Grafik 3).
Dies steht im Gegensatz zur Situation bei den Erwachsenen, bei denen die Metastasierung des follikulären Schilddrüsenkarzinoms häufiger vorkommt (22). Eine erweiterte Erhebung zusammen mit der Klinik für Nuklearmedizin, Universität Würzburg, bestätigte mit Signifikanz dieser Ergebnisse bei insgesamt 114 Patienten (8). In der Entstehung der differenzierten Schilddrüsenkarzinome sind ionisierende Strahlen bedeutsam (11). So zeigt sich zum Beispiel bei Kindern aus den von der Tschernobyl-Katastrophe betroffenen Gebieten der ehemaligen Sowjetunion ein signifikanter Anstieg der Häufigkeit von Schilddrüsenkarzinomen (19). Nach Strahlentherapie eines primären malignen Tumors im Halsbereich beziehungsweise mediastinal werden differenzierte Schilddrüsenkarzinome als Zweitmalignom beobachtet. Dieser Befund trifft mit einem Auftreten bei sieben von 72 (zehn Prozent) Fällen auch für die hier vorgestellte Erhebung zu (9).
Operation und anschließende TSH-Suppression waren die am häufigsten angewendeten Therapiemodalitäten. Der Umfang des chirurgischen Eingriffs und der Einsatz der Radiojodtherapie wiesen deutliche Unterschiede auf. Die Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen haben trotz oftmals frühzeitiger Metastasierung, vor allem in die zervikalen Lymphknoten (25), eine sehr gute Prognose: 44 Patienten (61 Prozent) zeigten anhaltende komplette Remissionen (CCR), 14 Patienten (20 Prozent) leben ohne Angabe zum Remissionsstatus, vier (sechs Prozent) zeigten partielle Remissionen (PR); bei neun Patienten (13 Prozent) war es nicht mehr möglich, Informationen zum weiteren Verlauf einzuholen(LFU, lost follow-up). Kein Patient ist an dem Tumorleiden bis zum Erhebungszeitpunkt verstorben. Die Nachbeobachtungszeit schwankte zwischen einem Monat und neun Jahren und vier Monaten (Mittelwert: drei Jahre und acht Monate; Median: drei Jahre und sechs Monate).
Medulläre Schilddrüsenkarzinome
Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt bei Kindern und Jugendlichen meistens im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ IIa oder IIb auf (23). Die totale Thyreoidektomie sowie zentrale und bilateral-zervikolaterale kompartmentorientierte Lymphadenektomie sind das entscheidende Therapieelement. Eine zytostatische Therapie konnte sich bisher nicht etablieren, da die bisher angewandten Chemotherapie-Kombinationen keine ausreichend erfolgreichen Therapieergebnisse erbrachten (21). In der retrospektiven Analyse war die Prognose des medullären Karzinoms deutlich schlechter als die des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Bei insgesamt zehn Patienten gelangten zwei in CCR, vier in PR, ein Patient erlitt ein Rezidiv und drei sind verstorben.
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist im Kindes- und Jugendal-
ter eine Rarität (einer der 82 Patienten).
Nebennierenrindenkarzinome
Das Nebennierenrindenkarzinom führt bei Kindern und Jugendlichen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle zur Virilisierung beziehungsweise Pubertas praecox (20, 24). Es metastasiert früh in Lymphknoten (regional, paraaortal), Leber und Lunge und stellt in diesem Fall eine große therapeutische Herausforderung dar (1). Während bei Patienten ohne Metastasen eine Heilung durch eine R0-Resektion und totale Adrenalektomie der erkrankten Seite möglich ist, haben metastasierte Karzinome eine sehr schlechte Prognose, trotz des zusätzlichen Einsatzes von Chemotherapeutika und/oder Mitotane. Ein Konzept für die zytostatische Therapie lag bisher jedoch für das Kindes- und Jugendalter nicht vor (24).
In der retrospektiven Analyse wurden insbesondere in Bezug auf die Chemotherapie, die bei elf der 17 Patienten durchgeführt wurde, unterschiedlichste Zytostatika-Kombinationen angewendet, sodass sich auch hier die Uneinheitlichkeit der Therapie widerspiegelt. Insgesamt gelangten neun der 17 Patienten (52 Prozent) in eine anhaltende komplette Remission (vier mit Metastasen bei Diagnose), zwei (zwölf Prozent) leben ohne Angabe des Remissionsstatus, vier (24 Prozent) sind verstorben (alle mit Metastasen) und zwei (24 Prozent) sind LFU. Der Überlebenszeitraum nach Diagnosestellung schwankte bei einem Mittelwert von drei Jahren und drei Monaten und einem Median
von zwei Jahren und zehn Monaten zwischen zwei Monaten und acht Jahren.
Karzinoide
Karzinoide bei Kindern und Jugendlichen manifestieren sich vor allem in der Appendix, selten auch im übrigen Darm oder im Bronchialsystem beziehungsweise im Mediastinum (2). In der retrospektiven Analyse wurden 15 Appendixkarzinoide und ein Bronchialkarzinoid erfasst: Elf Patienten (73 Prozent) gelangten in eine anhaltende komplette Remission, ein Patient (7 Prozent) lebt mit gelegentlichen flushähnlichen Zuständen, drei Patienten (20 Prozent) sind LFU. Die Nachbeobachtungszeit betrug einen Monat bis acht Jahre und elf Monate (Mittelwert: drei Jahre und ein Monat; Median: zwei Jahre und vier Monate). Ein Karzinoid-Syndrom entsteht in dieser Altersgruppe sehr selten. Die Prognose nach der alleinigen operativen Therapie mit R0-Resektion ist sehr gut (2, 16).
Malignes Phäochromozytom
Manifestiert sich ein Phäochromozytom im Kindesalter, ist das Risiko
eines malignen Verlaufs bei sporadischen Fällen deutlich höher (bis zu 50 Prozent) (13), als bei hereditärem Phäochromozytom im Rahmen eines MEN-II-Syndroms (etwa fünf Prozent) (18).
Das Auftreten von Primärtumoren und/oder Metastasen in Organen, die physiologisch nicht über chromaffine Zellen verfügen (Lunge, Leber, Knochen, Gehirn, Lymphknoten), kann auf Malignität hinweisen (7). In der retrospektiven Analyse wurden keine Patienten mit Phäochromozytom erfasst.
Therapieoptimierungsstudie GPOH-MET 97
Die retrospektive Analyse zeigte, dass es keine einheitliche Betrachtung der Diagnostik und Therapie der einzelnen Entitäten gibt und zum Teil sehr unterschiedliche Therapiemodalitäten angewendet wurden, teilweise mit nur unbefriedigenden Therapieergebnissen. Die hohe Anzahl von Patienten mit LFU (14 von 115, entsprechend 12 Prozent) ist für die pädiatrische Onkologie sehr unbefriedigend und inakzeptabel.
Um eine einheitliche, optimierte Diagnostik, Therapie und Nachsorge zu erreichen, wurde die interdisziplinäre prospektive multizentrische Therapiestudie GPOH-MET 97 etabliert, die die nachvollziehbaren Erfolge der bisherigen beziehungsweise aktuellen GPOH-Therapiestudien (12) auch auf dem Gebiet der MET im Kindes- und Jugendalter erbringen soll. Sie beschränkt sich auf Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit SD-Ca, NNR-Ca, malignem Phäochromozytom, Karzinoid und anderen MET (Textkasten). Wie bei allen anderen GPOH-Therapiestudien wird ein Patient nach Diagnosestellung von der betreuenden Klinik per Meldebogen zunächst an das Kinderkrebsregister in Mainz gemeldet. Von dort erfolgt die Meldung an die Studienzentrale, die sich um die weitere detaillierte Datenerfassung der Patienten bei Diagnosestellung und im Verlauf kümmert.
Die Rekrutierungsphase der Studie beträgt 44 Monate (Patientenaufnahme: 1. April 1998 bis 1. Oktober 2001). Die Endauswertung folgt drei Jahre nach Abschluss der Rekrutierungsphase. Ein Abbruch der Studie kann beziehungsweise muss in bestimmten Fällen für jede einzelne Tumorentität getrennt erfolgen.
Das Studienkonzept enthält detaillierte Angaben zur Aufklärung des Patienten und der Angehörigen. Eine Einverständniserklärung der Eltern muss für die Studienteilnahme eines Patienten vorliegen. In dem Studienprotokoll werden zu allen der zu erfassenden Tumorentitäten detaillierte Angaben zur Stadieneinteilung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge gemacht.
Die Studie hat zum Ziel, Patienten im Alter unter 18 Jahre mit den genannten Tumorentitäten möglichst vollständig zu erfassen und eine interdisziplinär erarbeitete Empfehlung zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge abzugeben. Daher bittet die Studienkommission um Mitarbeit und schickt interessierten Kollegen das Studienprotokoll auf Wunsch gerne zu.
Ab dem 1. Oktober 2001 läuft die Nachfolgestudie GPOH-MET 01 ohne wesentliche Änderungen an.

Die Therapieoptimierungsstudie GPOH-MET 97 wurde in Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie, der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie erstellt. Die Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie ist im Vorstand der GPOH vertreten.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 764–767 [Heft 12]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med. Peter Bucsky
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Lübeck
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
E-Mail: bucsky@paedia.ukl.mu-luebeck.de


1 Klinik für Kinder und Jugendmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Kruse) der Medizinische Universität zu Lübeck
2 Klinik für Allgemeinchirurgie, Klinikum Kröllwitz (Direktor: Prof. Dr. med. Henning Dralle) der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg
3 Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Christoph Reiners) der Universität Würzburg
4 Klinik für Strahlentherapie und Nuklearmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Eckart Richter) der Medizinischen Universität zu Lübeck
5 Innere Medizin IV, Abteilung Hämatologie/Onkologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll) der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg


´Tabelle
Anzahl, Geschlechts- und Altersverteilung retrospektiv ermittelter Patienten mit
malignen endokrinen Tumoren im Zeitraum 1984 bis 1995 (n = 115)
Schilddrüsen- Nebennieren- Karzinoide Gesamt
karzinom rindenkarzinom
Patientenzahl 82 17 16 115
Jungen : Mädchen 28 : 54 7 : 10 3 : 13 38 : 77
(1 : 1,9) (1 : 1,4) (1 : 4,3) (1 : 2,0)
Alter bei Diagnose
  in Jahren 3,6–17,9 10 Monate –13,8 7–15,4 10 Monate –17,9
  Durchschnitts-
  alter 11,6 4,75 11,4 10,5
  Median 11,75 2,3 12 11,4


Altersspezifische Verteilung der papillären Schilddrüsenkarzinome nach Geschlechtern (n = 54) p = 0,011




Ziele der Studie
- Erfassung aller Patienten < 18 Jahre zur Inzidenzermittlung
- Optimierung von Diagnostik, Therapie und Nachsorge
- Erarbeitung eines risikoadaptierten therapeutischen Vorgehens
- Verbesserung der Prognose bestimmter Entitäten
- Vermeidung der hohen Zahl von Patienten mit „lost of follow-up“ (LFU)
- Qualitätskontrolle

Patientenauswahl
Protokollpatienten:
Kinder/Jugendliche < 18 Jahre mit primären Diagnosen:
- Schilddrüsenkarzinom
- Nebennierenrindenkarzinom
- Karzinoid
- malignes Phäochromozytom
Beobachtungspatienten:
- Kinder/Jugendliche < 18 Jahre mit anderen Tumoren des Neuroendokriniums
- Patienten mit Vorbehandlung
- Patienten mit Rezidiv
Ausschlusskriterien:
- fehlendes Einverständnis der Sorgeberechtigten/des Patienten
- Patienten ohne verwertbare Daten
- Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht zulassen


Altersspezifische Verteilung der follikulären Schilddrüsenkarzinome nach Geschlechtern (n = 17) p = 0,896



Lymphknoten und/oder Fernmetastasierung der differenzierten Schilddrüsenkarzinome (n = 71) *1, davon acht mit LK-Metastasen, *2, davon vier mit LK-Metastasen; Metastasierung gesamt papillär versus follikulär: p = 0,009
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