ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2001Operative Resektion und Ganzhirnbestrahlung versus Gamma-Knife: Multizenterstudie zur Therapie von kleinen singulären zerebralen Metastasen

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Operative Resektion und Ganzhirnbestrahlung versus Gamma-Knife: Multizenterstudie zur Therapie von kleinen singulären zerebralen Metastasen

Dtsch Arztebl 2001; 98(12): A-768 / B-649 / C-617

Muacevic, Alexander; Kreth, Friedrich Wilhelm; Steiger, Hans Jakob

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LNSLNS Die Gesamtprognose bei Krebspatienten mit kontrollierter systemischer Erkrankung wird oft durch eine zerebrale Metastasierung limitiert. Fünfzehn bis zwanzig Prozent aller Patienten mit Malignomen entwickeln zerebrale Metastasen, für deren Behandlung unterschiedliche therapeutische Möglichkeiten bestehen (8, 10).
Die Ergebnisse der prospektiven randomisierten Studien von Patchell und Mitarbeitern aus dem Jahr 1990 haben gezeigt, dass die mikrochirurgische Tumorresektion mit adjuvanter Ganzhirnbestrahlung in der Behandlung singulärer zerebraler Hirnmetastasen effektiver ist als die alleinige Ganzhirnbestrahlung oder die alleinige Tumorresektion (8, 9). Die mediane Überlebenszeit nach Operation und Ganzhirnbestrahlung liegt bei circa zwölf Monaten.
In den letzten Jahren hat die stereotaktische Konvergenzbestrahlung (Radiochirurgie) mit dem Gamma-Knife oder dem Linearbeschleuniger als ambulante, minimal invasive Behandlungsform große klinische Bedeutung insbesondere bei Patienten mit kleinen, umschriebenen, singulären Hirnmetastasen erlangt (1, 2, 3, 5). Ziel der Konvergenzbestrahlung ist die Ausschaltung eines millimetergenau definierten Zielvolumens unter maximaler Schonung des umgebenden gesunden Gewebes.
Durch die Bündelung und Konzentration der Strahlung im Zielvolumen und dem steilen Dosisabfall zur Peripherie hin, kann die Applikation der Dosis in einer einzigen Sitzung erfolgen. Wesentlich ist, dass die Radiochirurgie aufgrund radiobiologischer Gesetzmäßigkeiten nur bei kleinen Zielvolumina (Durchmesser kleiner als oder gleich 3 cm) risikoarm und effektiv durchgeführt werden kann (11, 12).
Vergleichbare Effizienz alleiniger Radiochirurgie?
Im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie werden derzeit die therapeutische Bedeutung der Radiochirurgie mit Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung (Studie der Radiation Therapy Oncology Group, RTOG 98-8), sowie die therapeutische Bedeutung der Radiochirurgie mit Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zur alleinigen Radiochirurgie (Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] 22952) untersucht.
Die für den Neurochirurgen wichtigste Frage, nämlich die therapeutische Effizienz der Radiochirurgie allein im Vergleich zur Operation und Ganzhirnbestrahlung für kleine, umschriebene, singuläre (für radiochirurgische Intervention geeignete) Metastasen, wurde bisher nicht prospektiv untersucht.
Retrospektiv erhobene Behandlungsergebnisse der Arbeitsgruppe der Autoren haben erstmals darauf hingewiesen, dass eine alleinige Gamma-Knife-Radiochirurgie ähnliche Behandlungsergebnisse erzielen könnte wie die mikrochirurgische Tumorresektion in Kombination mit der Ganzhirnbestrahlung (7).
Unter Berücksichtigung der vorliegenden Daten in der Literatur ist es daher sinnvoll, nun im Rahmen einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Studie zu untersuchen, welche Bedeutung das lokale, minimalinvasive Behandlungskonzept der Gamma-Knife-Radiochirurgie allein im Vergleich zur operativen Tumorresektion und Ganzhirnbestrahlung für Patienten mit für die Radiochirurgie geeigneten, singulären Metastasen hat.
Bei vergleichbarer Effektivität könnte die alleinige Radiochirurgie zur Standardbehandlung kleiner, umschriebener, singulärer Metastasen werden. Die vier bis acht Wochen dauernde Behandlung bei Operation und Ganzhirnbestrahlung würde sich auf einen einzigen Tag reduzieren.
Offene Therapiestudie
Die prospektiv, multizentrisch, randomisiert angelegte Untersuchung ist als Therapiestudie konzipiert, in der eine als „Standard“ geltende Behandlung, nämlich die mikrochirurgische Tumorresektion mit adjuvanter Ganzhirnbestrahlung, mit einem lokalen Behandlungskonzept, nämlich der alleinigen Gamma-Knife-Radiochirurgie, verglichen wird (Grafik).
15 Zentren nehmen derzeit an dieser Multizenterstudie teil (zwölf Neurochirurgische Kliniken, drei Gamma-Knife-Zentren). Da es sich um eine „offene“ Studie handelt, können jederzeit weitere interessierte Zentren miteingeschlossen werden. Die Randomisierung wird zentral von einer Datenzentrale (Biomedizinisches Zentrum für Therapiestudien, München) durchgeführt und erfolgt nur bei Patienten, die in den neurochirurgischen Zentren aufgenommen werden. Nachdem die zuständige Ethikkommission der Ludwig-Maximilians-Universität München ihre abschließende Zustimmung gegeben hatte, konnte die Studie im November 1999 beginnen. Diese ist für eine Gesamtdauer von drei Jahren ausgelegt. 344 Patienten (172 in jeder Gruppe) werden benötigt, um nach Abschluss statistisch relevante Daten zu erhalten.
Die Patienten werden engmaschig zu genau festgelegten Zeitpunkten klinisch und kernspintomographisch nachuntersucht. Die erste Nachuntersuchung erfolgt nach sechs Wochen, weitere Untersuchungen werden nach 3, 6, 12, 18, und 24 Monaten durchgeführt. Die Lebensqualität als subjektiver Analyseparameter wird mit dem offiziellen Fragebogen der EORTC (QLQ-C30) erhoben.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 768–769 [Heft 12]

Literatur
 1. Adler JR, Cox RS, Kaplan I et al.: Stereotactic radiosurgical treatment of brain metastasis. J Neurosurg 1992; 76: 444–469.
 2. Alexander E 3rd, Moriarty TM, Davis RB et al.: Stereotactic radiosurgery for the definitive, noninvasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 34–40.
 3. Auchter RM, Lamond JP, Alexander E et al.: A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Int J Rad Oncol Biol Phys 1996; 35: 27–35.
 4. Bindal AK, Bindal RK, Hess KR et al.: Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis. J Neurosurg 1996; 84: 748–754.
 5. Flickinger JC, Kondziolka D, Lundsford LD et al.: A multi-institutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 797–802.
 6. Karnofsky DA, Burchenal JH: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer, in MacLeod CM, ed.: Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press 1949; 191–205.
 7. Muacevic A, Kreth FW,Horstmann GA, Schmid-Elsaesser R, Wowra B, Steiger HJ, Reulen HJ: Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg 1999; 91: 35–43.
 8. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al.: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastasis to the brain. N Engl J Med 1990; 322: 494–500.
 9. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al.: Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain. JAMA 1998; 280: 1485–1489.
10. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al.: Treatment of single brain metastasis: Radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33: 583–590.
11. Wowra B, Czempiel H, Cibis R, Horstmann GA: Profil der ambulanten Radiochirurgie mit dem Gamma-Knife-System. Teil 1: Methode und multizentrisches Behandlungskonzept. Radiologe 1997; 37: 995– 1002.
12. Wowra B, Czempiel H, Cibis R, Horstmann GA: Profil der ambulanten Radiochirurgie mit dem Gamma-Knife-System. Teil 2: Klinischer Erfahrungsbericht. Radiologe 1997; 37: 1003–1015.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Alexander Muacevic
Neurochirurgische Klinik
Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: alexander.muacevic@nc.med.uni-muenchen.de


Schema der Randomisierung. BZT, Biomedizinisches Zentrum für Therapiestudien, München


Neurochirurgische Klinik, Klinikum Großhadern (Direktor: Prof. Dr. med. Hanns Jürgen Reulen) der Ludwig-Maximilians-Universität, München



Einschlusskriterien
- Männer und Frauen zwischen 18 und 80 Jahren
- Radiologischer Nachweis eines einzelnen maximal 3 cm im Durchmesser messenden kontrastmittelaufnehmenden Herdes. Die Diagnose „zerebrale Metastasen“ kann bei Nachweis eines bekannten Primärtumors mithilfe der Bildgebung gestellt werden. Bei unbekanntem Primärtumor muss in der radiochirurgischen Gruppe eine stereotaktische Biopsie durchgeführt werden.
- Kontrollierte systemische Erkrankung (Tumorstaging mit CT-Thorax, CT-Abdomen, Knochenszintigraphie, großes Blutbild)
- Karnofsky-Performance-Score (KPS) (6) von mindestens 70 (Patient benötigt Unterstützung im täglichen Leben, kann sich aber prinzipiell selbst versorgen)
- Alle Patienten müssen ein von der Ethikkommission genehmigtes Aufklärungsschreiben und eine Einverständniserklärung vor der Randomisierung unterschrieben haben.




Ausschlusskriterien
c Alle Patienten, die zuvor eine chirurgische, radiochirurgische oder strahlentherapeutische Behandlung am Hirn erhalten haben
c Mehr als ein kontrastmittelaufnehmender Herd im MRT beziehungsweise ein Herd größer als
3 cm im Durchmesser
c Alle Patienten mit einer leptomeningealen Tumoraussaat im MRT
c Alle Patienten mit deutlichen Hirndruckzeichen beziehungsweise Symptomen, die eine sofortige neurochirurgische Intervention erfordern
c Alle Patienten mit den Diagnosen kleinzelliges Lungenkarzinom, malignes Lymphom und Keimzelltumoren, da hierfür andere effektive therapeutische Maßnahmen zur Verfügung stehen
c Alle Patienten mit einer progressiven systemischen Erkrankung (Lebenserwartung aufgrund des progressiven Primärtumors weniger als drei Monate)

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