ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2001Ulzera im oberen: Magen-Darm-Trakt

MEDIZIN

Ulzera im oberen: Magen-Darm-Trakt

Dtsch Arztebl 2001; 98(13): A-840 / B-697 / C-651

Forth, Wolfgang

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LNSLNS Pharmakologische Grundlagen der Behandlung


Zusammenfassung
Das therapeutische Ziel bei der Behandlung der Ulkuskrankheit beinhaltet Schmerzfreiheit, beschleunigte Abheilung der Ulzera und Verhinderung eines Rezidivs. Mit den so genannten Protonenpumpeninhibitoren (PPI) stehen sehr effektive Pharmaka zu Verfügung, die die Sekretion von sauren Valenzen in den Magensaft wirksam unterdrücken. Ihr Angriffspunkt ist direkt an der H+-K+-ATPase, die die Protonen generiert, zu suchen. Ihr Nebenwirkungspotenzial ist bei ärztlicher Kontrolle gering. Mit diesen Stoffen kann mit großer Sicherheit Schmerzfreiheit und ein beschleunigtes Abheilen der Ulzera erzielt werden. Anschließend erfolgt die antibiotische Nachbehandlung mit dem Ziel der Eradikation des Helicobacter pylori, der allgemein als Verursacher der möglichen Rezidive betrachtet wird. Kommt es nach einer derartigen Behandlung zu einem Wiederauftreten der Ulkuskrankheit, ist die Behandlung in enger Kooperation mit den Vertretern der chirurgischen Fächer abzustimmen. Im Rahmen der medikamentösen Therapie der Ulkuskrankheit werden die Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) nur noch am Abend angewendet, weil sie vor allem die nächtliche Hypersekretion hemmen. M1-Rezeptorenblocker aus der Reihe der Acetylcholin-Hemmstoffe spielen nur noch als Reservemittel eine Rolle. Antacida sind hauptsächlich für den Freihandverkauf der Apotheker zur Selbstmedikation bei gelegentlichen Übersäuerungen zu empfehlen.

Schlüsselwörter: Magenulkus, Duodenalulkus, Protonenpumpeninhibitor, substituierte Benzimidazole, H2-Blocker

Summary
Ulcus Disease in the Upper Gastrointestinal Tract
The therapeutic aims in the treatment of ulcus disease are pain relief, accelerated healing of the ulcer and prevention of recurrence. Nowadays, effective proton pump blockers are available that exert their effect by inhibiting the H+-K+-ATPase in the mucosal cell of the
stomach. Side effects of these substituted benzimidazoles are very rare, especially when the treatment is supervised by a physician. Pain
relief and an accelerated healing of the ulcer can thus be obtained successfully. After this measure antibiotic treatment should be affiliated in order to prevent relapse. This treatment aims at the eradication of Helicobacter pylori which is regarded the most important cause of ulcus disease, gastritis and even cancer of the stomach. When a relapse occurs despite of antibiotic treatment further efforts must be carried out in close co-operation with the surgeons. Treatment using histamine-H2-receptor antagonists (H2-inhibitors) should be limited to the administration in the evening since it is most effective in preventing hypersecretion at night. The so-called M1-inhibitors of cholinoceptors must be regarded as reserve drugs. Antacids may play a role in self-medication in occasional hypersecretion of the stomach.

Key words: gastric ulcer, duodenal ulcer, proton pump inhibitor, substituted benzimidazoles, histamine-H2-receptor antagonist



Es besteht unter den Fachleuten kein Zweifel, dass eine der umfassendsten Änderungen in der Therapie der Krankheiten des Menschen in den letzten Jahrzehnten im Bereich der Ulkuserkrankungen des Magens und des Duodenums erfolgt ist (1). Die chirurgische Intervention, die früher oft als die unausweichliche Therapie der Erkrankung zu betrachten war, wird heute mehr oder weniger nur noch dann eingesetzt, wenn die Ulzera auch nach längerer medikamentöser Behandlung immer wiederkehren (Blutung) oder ein Durchbruch der Ulzera in die Bauchhöhle zu einer chirurgischen Interven-tion zwingt.
Das therapeutische Ziel ist, den Patienten schmerzfrei zu stellen, die Abheilung der Ulzera zu beschleunigen und das Wiederauftreten der Ulzera zu verhindern (Rezidivprophylaxe) oder doch wenigstens zeitlich so zu verzögern, dass in der Zwischenzeit eine auch vom Patienten akzeptierte Lebensqualität resultiert. Die Behandlungsschemata zielen alle auf die Unterdrückung der Produktion des sauren Magensafts ab (2). Schmerzlinderung wird von den Patienten berichtet, die einen pH-Wert des Magensaftes größer als 3,5 aufwiesen (5).
Diese Angaben stammen noch aus der Zeit, in der die Beeinflussung des pH-Wertes des Magensaftes vorrangig mit so genannten Antacida durchgeführt wurde, die oral eingenommen eine Neutralisation der Magensäure bewirken, wie sie etwa im Reagenzglas zur Neutralisierung von Salzsäure mit Natronlauge durchgeführt werden könnte.
Die Umwandlung von Pepsinogen in das enzymatisch aktive Pepsin erfolgt pH-abhängig, das heißt vornehmlich in einem sauren Milieu unterhalb von pH 3. Deshalb ist es folgerichtig, dass die ulzerageschädigte Schleimhaut vor autolytischen Verdauungsvorgängen oberhalb eines pH-Wertes von 3,5 soweit geschützt wird, dass die Patienten schmerzfrei sind (Grafik 1b).
Zur regelrechten Anwendung der heute verfügbaren Prinzipien zur Hemmung der Säureproduktion im Magen ist die Kenntnis der Funktion und ihrer Regulation des Magens bei der Produktion des sauren Verdauungssafts eine wichtige Voraussetzung. Das heutige Wissen über diese Zusammenhänge ist in den Grafiken 1 und 2 zusammengefasst.
Aus der schematischen Darstellung geht bereits hervor, dass die Magensaftproduktion durch verschiedene pharmakologische Einflüsse moduliert werden kann, jedoch eine totale Blockade erst nach Hemmung der Protonenpumpe erreicht wird. Aus dieser einfachen Überlegung sind wichtige Schlussfolgerungen für die Pharmakotherapie der Ulkuserkrankung zu ziehen.
Sekretion der Verdauungsenzyme
Das wichtigste Verdauungsenzym des Magensaftes ist Pepsin, das in den Hauptzellen der Magendrüsen als Pepsinogen gebildet und dort gelagert wird. Unterhalb eines pH-Wertes von 4 des Magensaftes wird das Pepsinogen aus den Hauptzellen durch im Magensaft vorhandenes Pepsin proteolytisch aktiviert. Man geht davon aus, dass in 24 Stunden durchschnittlich 200 mg Pepsinogen gebildet und sezerniert werden. Diese Sekretionsrate wird durch die Provokation der Nahrungsaufnahme auf 0,5 bis 1 g/Tag gesteigert. Neben Pepsin enthält der Magensaft geringe Mengen an Lipase, deren Aktivität sich vor allem auf Fettsäuren der Größe C8 bis C10 erstreckt.
Sekretion von Schleim und Bicarbonat
Es wird veranschlagt, dass die Schleimschicht des Magens runde 180 µm dick ist. Sie besteht aus einem zähen, dem Mukosaepithel anhaftenden Schleim. Auf dieser Schicht liegt ein dünnflüssiger Schleim, der sich durch eine besondere Gleitfunktion auszeichnet. Der Schleimschicht insgesamt kommt eine physikalisch-chemische Schutzfunktion für das Mukosaepithel zu. Der Schleim enthält anionische Gruppen und vermittelt so den Austausch von Protonen des Magensaftes gegen Na+-Ionen. Außerdem bildet der Schleim ein Diffusionshindernis und ermöglicht, dass durch die Sekretion von Bicarbonat-Anionen an der Oberfläche der Mukosa ein pH-Wert von 7 aufrecht erhalten wird. An der Oberfläche der Schleimschicht kann ein pH-Wert von 1 bis 2 herrschen. Die Produktion von Schleim und Bicarbonat kann als der wichtigste protektive Faktor für die Magenschleimhaut betrachtet werden. Sie wird durch die Innervation über den Vagus und durch Prostaglandine aktiviert. Weitere wichtige Botenstoffe, die die Schleim- und Bicarbonatsekretion beeinflussen, sind die Peptidhormone Sekretin, Gastrin und Cholezystokinin (CCK) (9).
Therapeutisches Ziel
Wie bereits in der Einleitung erwähnt, besteht das therapeutische Ziel bei der Behandlung der Ulkuskrankheit zunächst in einer Schmerzlinderung mit dem Ziel, für den Patienten Schmerzfreiheit zu erzeugen. Daneben soll das Ulkus rascher abheilen und schließlich soll das Wiederaufflammen der Ulkuskrankheit verhindert werden.
Betrachtet man das Tagesprofil der Säureproduktion (Grafik 3), dann fällt auf, dass während der aktiven Tageszeit die Säureproduktion um die Uhrzeiten herum ansteigt, an denen gewöhnlich eine Nahrungseinnahme zu verzeichnen ist. Eine Ausnahme davon ist der Anstieg der Säureproduktion in der Nachtzeit nach 24 Uhr, in der die Patienten in der Regel keine Nahrung aufnehmen. Das hat dann auch zu einer ganz allgemeinen Angleichung der Einnahme von Arzneistoffen gegen die Säureproduktion vor allem zur Nachtzeit geführt. Aus der Grafik 3 wird auch verständlich, dass sich mit einem PPI wie Omeprazol die Säureproduktion über den ganzen Tag reduzieren lässt, wenn dieser jeweils um 9 Uhr vormittags eingenommen wird. Dabei scheint eine Dosis von 20 oder 30 mg pro Tag oft ausreichend zu sein. Eine gute Schmerzlinderung des Patienten kann offensichtlich mit einer Dosis täglich erreicht werden.
Die Anwendung von Omeprazol ist heute nach wie vor teuer. In der Zwischenzeit sind Nachfolgepräparate wie Pantoprazol oder Lansoprazol auf den Markt gekommen, ohne dass dadurch aber eine durchgreifende Besserung der Preissituation eingetreten wäre. Die Handelsnamen für Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol sind sehr zahlreich, weil es nach dem Erlöschen des Patentschutzes zu vielfältigen Nachahmerprodukten gekommen ist. Deshalb empfiehlt sich, Informationen über die Handelsnamen aus den blauen Seiten der jeweils gültigen Roten Liste einzuholen. Die Situation wird noch dadurch kompliziert, dass die zur Verfügung stehenden Alternativen, beispielsweise aus der Gruppe der Histaminrezeptorenblocker, angesichts der nötigen Dosierung, auch wenn sie nur zur Nachtzeit erfolgen sollte, ebenfalls keinen nennenswerten Spareffekt aufweisen, weil die nötige Dosierung der möglichen Alternativen, zum Beispiel von geeigneten H2-Blockern, vergleichbar teuer wird wie die Behandlung mit den Nachfolgepräparaten von Omeprazol. Das lässt darauf schließen, dass die Preisbildung sich im Wesentlichen an der Indikation orientiert und weniger mit der Berechnung der Entwicklungs- und Herstellungskosten der einzelnen Präparate in Verbindung zu bringen ist. Die Konsequenzen, die daraus abgeleitet werden, müssen die Hersteller abschätzen.
Aus medizinischen Überlegungen wäre ohne weiteres den PPI der Vorzug zu geben. Wenn es gelingt, mit der einmaligen Einnahme einer täglichen Dosis die Säureproduktion für 24 Stunden stillzulegen, dann wäre auf diese Weise den Patienten bestmöglich geholfen.
Die unerwünschten Wirkungen der PPI in dieser Dosierung sind vor allem dann, wenn keine anderen Medikamente gleichzeitig gegeben werden, leicht erträglich. Omeprazol hat die Pharmakokinetik von Diazepam, Carbamazepin, von Warfarin oder Phenytoin verändert. Dies wurde auf eine Interaktion bei der Bindung der infrage kommenden Medikamente durch Omeprazol am Zytochrom (CYP2Cmeph) zurückgeführt. Diese Wirkung sollen Pantoprazol und Lansoprazol nicht oder in geringerem Umfang haben (4).
Hier ist daran zu erinnern, dass generell die Gesamtbelastung des Organismus mit Arzneimitteln als Problem zu betrachten ist, weil Interaktionen bei der Verstoffwechselung der Arzneistoffe unausweichlich sind (3).
Aufgrund von Tierversuchen wird befürchtet, dass bei der Langzeitanwendung, das heißt von mehr als acht Wochen, Karzinoidtumoren in der Magenschleimhaut auftreten können. Sie sind auf die durch Gastrin vermittelte Aktivierung so genannter entero-chromaffiner Zellen zurückzuführen. Die gesteigerte Sekretion von Gastrin ist die Folge der gehemmten Produktion der Magensäure. Die Ausbildung von Karzinoidtumoren im Magen-Darm-Trakt ist vor allen Dingen bei der zwingenden Langzeitanwendung hoher Dosen von Omeprazol zu befürchten. Sie ist beim Zollinger-Ellison-Syndrom indiziert, bei dem bis zu zweimal 60 mg Omeprazol täglich eingenommen werden müssen (8). Karzinoidtumoren sind allerdings beim Menschen nach über 600 Millionen Behandlungen und einer Dauertherapie von bis zu zwölf Jahren nicht beobachtet worden, da es nur zu einem Gastrinanstieg auf das Zwei- bis maximal Vierfache des Ausgangswertes kommt, während zum Beispiel bei der Perniziosa diese nicht metastasierenden Histamin produzierenden ECL-Karzinoide in fünf bis sieben Prozent gefunden werden.
Hinsichtlich der therapeutischen Ziele, die bereits 1980 klar und eindeutig formuliert worden sind (2), ist nur wenig anzumerken. Prinzipiell ist sicherlich an den bewährten Therapieschemata der einzelnen Patienten, soweit sie unter ärztlicher Aufsicht stehen, überhaupt nichts zu ändern. Hier ist nur der Hinweis darauf erlaubt, dass die Zukunft der Therapie von Magen- und Duodenalulzera wohl den PPI gehören dürfte. Das hängt mit ihrer eindeutigen Überlegenheit der Hemmung der Säureproduktion zusammen und wird wohl im Wesentlichen auch durch die Abwesenheit von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen während der Therapie unterstrichen. Hier ist erneut der Hinweis darauf anzubringen, dass sorgfältig auf die Interaktionen mit Begleitbehandlungen zu achten ist, weil, soweit es Omeprazol betrifft, die Interaktion dieses Arzneimittels mit den abbauenden Monooxygenasen für andere Arzneimittel schwierig werden kann (4).
Hier soll nicht verschwiegen werden, dass auch die Alternativen zur Hemmung der Säureproduktion bemerkenswert gut verträglich sind. So sind die modernen Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) in der Regel gut verträglich. Zuweilen klagen die Patienten über subjektive Beschwerden wie Müdigkeit, Kommunikationsschwäche, Antriebsarmut, Apathie, Unruhe und Halluzinationen. Derartige Klagen kommen vor allen Dingen bei Patienten vor, die eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion haben. Anders ausgedrückt beruhen diese Wirkungen wohl eher auf einer unbeabsichtigten Überdosierung infolge eingeschränkter Eliminationsfähigkeit über den Arzneistoffwechsel beziehungsweise der Nieren. Zuweilen kommen bei männlichen Patienten endokrine Störungen zustande, die unter der Überschrift Gynäkomastie zusammengefasst werden können. Sie gehen mit einem Verlust der Libido und einer Verringerung der Spermatozoenzahl im Ejakulat einher. Im Plasma steigt die Prolaktinkonzentration an. Die antiandrogene Wirkung von Ranitidin soll wesentlich schwächer ausgeprägt sein als bei anderen H2-Blockern. Erneut ist daran zu erinnern, dass auch derartige Störungen im Wesentlichen auf eine unbeabsichtigte Überdosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion zurückzuführen sind. In Einzelfällen wird unter diesen Umständen auch eine Erhöhung der Konzentration der Transaminasen im Plasma (SGOT, SGPT) berichtet. Sie sollen nach Dosisreduktion zurückgehen. Vereinzelt ist ein cholestatischer Ikterus aufgetreten.
Wie bei allen Arzneimitteln kommen in Einzelfällen auch wahrscheinlich allergisch bedingte Neutropenie, Thrombozytopenie oder sogar Agranulozytose vor. Unter Cimetidin wurde beobachtet, dass Nierentransplantate rascher abgestoßen wurden. Hier vermutet man eine Stimulation der immunologischen Reaktionen. Insgesamt treten Überempfindlichkeitsreaktionen durch H2-Blocker selten auf. Dazu gehören Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, das Quincke-Ödem, ein Bronchialkrampf oder gar Schock.
Zur allgemeinen Berücksichtigung der Schwierigkeiten bei der Hemmung der Magensäureproduktion ist daran zu erinnern, dass je perfekter die Säuresekretion gehemmt wird, desto eher damit zu rechnen ist, dass es zu einer bakteriellen und/oder durch Pilze verursachten Besiedelung des Magens kommen kann. Darauf wird beispielsweise die vermehrte Bildung von Nitriten und Nitrosaminen im Magensaft erklärt. Derartige Stoffe gelten als Auslöser von Karzinomen. Auch für den einen oder anderen
H2-Blocker sind Interaktionen beim Arzneimittelabbau zu befürchten. So soll Cimetidin eine besonders dauerhafte Verbindung mit Zytochrom P-450 (Monooxygenase) eingehen. Auf die Folgen derartiger Interaktionen hat Forth (1990) in dieser Zeitschrift hingewiesen.
Rezidivprophylaxe
Im Rahmen der Strategien, die der Rezidivprophylaxe dienen, spielt die Eradikation des Helicobacter pylori eine wichtige Rolle. Sie ist der Anlass dafür, dass die Ulkuspatienten oft in Kombination mit der die Säureproduktion hemmenden Behandlung eine antibiotische Therapie erhalten.
Man geht heute davon aus, dass 95 Prozent aller Ulcera duodeni und 70 bis 80 Prozent aller Magengeschwüre auf dem Boden einer chronischen Helico-bacter-pylori-Gastritis entstehen. Bereits bei der Akuttherapie führt die Zugabe eines Antibiotikums zu einer Beschleunigung der Ulkusheilung. Entscheidend ist jedoch, dass offensichtlich die Rezidivneigung des chronischen Ulkusleidens durch die H.-pylori-Gastritis mitverursacht wird. Mit der Sanierung dieser Infektion lässt sich erstmals in der Medizingeschichte die Ulkuskrankheit zur Ausheilung bringen, sieht man von der früher üblichen operativen Vorgehensweise (Magenteilresektion) einmal ab. Die Rezidivrate, die noch nach den Daten der Ruder-Studie trotz einer H2-Blocker-Dauertherapie bei 25 Prozent innerhalb von zwei Jahren lag, sinkt auf unter ein Prozent ab, wobei es sich meist um eine Rekrudeszenz der Erreger handelt und nicht um eine Reinfektion.
Die routinemäßige Suche nach H. pylori ist heute Standard bei der endoskopischen Ulkusdiagnostik; lässt er sich nicht nachweisen, handelt es sich fast immer um ein ASS/NSAR-Ulkus.
Zur Sanierung der H.-pylori-Infektion haben sich weltweit zwei Behandlungsstrategien durchgesetzt, die jeweils über eine Woche laufen:
Die von Bazzoli entwickelte italienische Tripeltherapie, bestehend aus
- 2 3 1 PPI in Standarddosierung
- 2 3 250 mg Clarithromycin
- 2 3 400 mg Metronidazol oder Tinidazol
und die von Lamouliatte entwickelte französische Tripeltherapie, bestehend aus
- 2 3 1 PPI in der Standarddosierung
- 2 3 500 mg Clarithromycin (zum Beispiel Biaxin HP)
- 2 3 1 000 mg Amoxicillin.
Die Kosten dieser Therapie liegen bei 210 beziehungsweise 250 DM und bringen Eradikationsraten von über 90 Prozent. Weniger erfolgreich ist die englische Therapie aus 2 3 1 PPI, 3 3 400 mg Metronidazol und 3 3 750 mg Amoxicillin. Bei Therapieversagern wegen Antibiotikaresistenz kann eine PPI-gesteuerte Quadruple-Therapie (PPI plus Wismut plus Tetracyclin plus Metronidazol) oder eine zweiwöchige Dualtherapie versucht werden. Als Alternative verbleibt immer noch die Langzeittherapie mit PPI in der halben therapeutischen Dosis, die – eine entsprechende Compliance des asymptomatischen Patienten vorausgesetzt – die Ulkusdiathese weitgehend zu unterdrücken vermag.
Die H.-pylori-Durchseuchung in der westlichen Welt nimmt rapide ab, wohl dank der verbesserten hygienischen Verhältnisse, weniger als Therapieerfolg, während die Zahl der H.-pylori- negativen Ulzera ansteigt, ohne dass in jedem Fall eine ASS/NSAR-Einnahme zu eruieren ist. Folge der H.-pylori-Eradikation ist aber möglicherweise, zumindest bei Patienten mit Ulcus duodeni, eine Zunahme der Refluxkrankheit der Speiseröhre, die als „reines Säureproblem“ wiederum eine Langzeitbehandlung mit Säureblockern erforderlich macht.
Als Anleitung für die Praxis ist davon auszugehen, dass zunächst ein Versuch mit Omeprazol oder einem der Nachfolgepräparate, zum Beispiel Pantoprazol beziehungsweise Lansoprazol in einer Dosis von 20, 30 beziehungsweise 40 mg gemacht wird. Gegebenenfalls sind die Tagesdosen individuell anzupassen, das heißt auf 15 beziehungsweise 20 mg zu erniedrigen. Dabei hat sich herausgestellt, dass zum Beispiel der PPI Lansoprazol, morgens eingenommen, einen ausreichenden Schutz über den ganzen Tag gewährleistet. Gegebenenfalls muss am Abend eine zusätzliche Medikation mit einem H2-Blocker erfolgen, da die nächtlichen Sekretionsschübe der Magensäure besonders gut mit H2-Blockern unterdrückt werden können.
Die M1-Rezeptorenblocker sind als Reservemittel zu betrachten. Die unerwünschten Wirkungen, die dabei auftreten, sind in der Regel nicht lebensbedrohlich, für den betroffenen Patienten aber enorm störend. Dazu gehört Mundtrockenheit, gelegentlich auch Tachykardien, infolge der Hemmung des parasympathischen Einflusses am Herzen auf Reizbildung und Reizleitung.

Die Verfasser sind Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch für umfangreiche Diskussionen und Vorschläge zu Verbesserungen des Manuskripts zu großem Dank verpflichtet.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 840–844 [Heft 13]

Literatur
1. Arnold R: Ulkus-Therapie im Wandel? Dt Ärztebl 1981; A-1767–1773 [Heft 38].
2. Forth W: Pathogenese und Therapie von Magen- und Duodenalulcera. Dt Ärztebl 1980; 1848–1849 [Heft 30].
3. Forth W: Das Problem großer Dosen in der Pharmakologie. Dt Ärztebl 1990; A-1624–1628 [Heft 20].
4. Forth W, Rummel W: Pharmakotherapie im Gastrointestinaltrakt. Pharmaka zur Beeinflussung der Funktion des Magens. In: Forth W, Henschler D, Rummel W, Starke K, eds.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 7. Auflage. Heidelberg: Spektrum Akad Verlag 1996; 513–527.
5. Holtermüller K-H: Renaissance der Antacida? Dt Ärztebl 1979; A-3117–3123 [Heft 47].
6. Ito S: Functional gastric morphology. In: Johnson LR, ed.: Physiology of the gastrointestinal tract. New York: Raven Press 1983; 1: 519.
7. Lauritsen K, Rune SJ, Bytzer P et al.: Effect of omeprazole and cimetidine on duodenal ulcer. N Eng J Med 1985; 312: 958–961.
8. Wolfe M, Jensen RT: Zollinger-Ellison syndrome. Current concepts in diagnosis and management. N Eng J Med 1987; 317: 1200–1209.
9. Wolfe M, Soll AH: The physiology of gastric acid secretion. N Eng J Med 1998; 26: 1707–1713.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang Forth
Volpinistraße 54, 80638 München


1 Walther Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Eyer), München
2 Medizinische Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Detlef Schlöndorff), Klinikum der Universität München
3 München



a) Schematische Darstellung einer Magensaft produzierenden Drüse des Magens (6). Eine so genannte Magendrüse ist vom Boden der Krypte bis zum Aufgang mit Schleim produzierenden Zellen besetzt, deren Hauptaufgabe darin besteht, dass ein Schleim mehr oder weniger ständig produziert wird, der die Zellenoberflächen vor der Einwirkung des sauren Magensafts und seiner Verdauungsenzyme bewahren soll. In diesen Zellrasen sind die Säure produzierenden Parietalzellen eingestreut und am Kryptengrund die so genannten Hauptzellen, deren Aufgabe darin besteht, die im Magensaft vorhandenen Verdauungsenzyme, das heißt die proteolytischen Enzyme zu produzieren. Außerdem sind endokrine Zellen dargestellt, bei denen es sich zum Teil um parakrine Zellen handelt, zum Beispiel Mastzellen, die zur Produktion und Abgabe von Histamin in der Lage sind, beziehungsweise um Zellen, die neben Gastrinrezeptoren auch Rezeptoren für Cholezystokinin beziehungsweise Somatostatin enthalten. Wenn man berücksichtigt, dass die stärkste Anregung, die die Produktion des Magensafts stimulieren kann, aus dem Zentralnervensystem über den Vagusnerv verläuft, dann ist offenkundig, dass die Regulation der Funktion des Magens nicht nur nervös, sondern auch durch Vermittlung von Botenstoffen erfolgt, die über den Blutweg an die Magendrüsen gelangen können (9). b) pH-Abhängigkeit der Bildung von proteolytisch aktiven Pepsin im Magensaft (Berstad, A: Scand J Gastroenterol 1970; 5: 343–348, A 3331.)



Die Steuerung der Funktion einer Parietalzelle (4). « Der stärkste Stimulus zur Magensaftsekretion ist die Vaguserregung. Sie wird durch cholinerge Erregungsübertragung vermittelt. Als zweiter Bote (second messenger) dienen dabei Ca2+-Ionen. Dieser Stimulationsweg kann durch Nikotin- beziehungsweise durch Muscarinrezeptor-Antagonisten, zum Beispiel Pirenzepin, unterbrochen werden. Pirenzepin, ein selektiver M1-Muscarinrezeptor-Antagonist, greift vornehmlich im ganglionären Nervenzellensystem an. An den Parietalzellen befinden sich M3-Muscarinrezeptoren. ¬ Über Ca2+- Ionen wird auch die durch Gastrin ausgelöste Steigerung der Protonensekretion vermittelt. Proglumid, ein Antagonist des Gastrins beziehungsweise des Cholezystokinins, blockiert den Gastrinrezeptor. ­ Histamin, das aus einer Hista-
min-speichernden parakrinen Mastzelle beziehungsweise einer endokrinen Enterochromaphin-haltigen Zelle der Magendrüse stammt, aktiviert den H2-Rezeptor. Der zweite Botenstoff ist in diesem Fall cAMP. Die durch Histamin ausgelöste Aktivierung der Magensaftsekretion kann durch H2-Rezeptorenblocker unterbunden werden. ® Am gleichen System wirken Prostaglandine (PGE, PGI). Sie aktivieren den inhibierenden Rezeptor (Ri), der ein inhibierendes Guanyl-Nukleotid-bindendes Protein aktiviert (Gi). Gemeinsame Endstrecke dieser Wirkung ist wie beim Histamin die Adenylatcyclase, die durch Prostaglandine gehemmt, durch Histamin aber aktiviert wird.
¯ Die zweiten Boten, das heißt Ca2+-Ionen beziehungsweise cAMP, führen über verschiedene Reaktionsketten im Zellstoffwechsel zur Aktivierung von Proteinkinasen. In der Folge dieser Wirkung bilden sich aus den Vesikeln mit der Protonenpumpe (H+-K+-ATPase) die kanalikulä-
ren Membranteile der Belegzellen. ° Der Protonengenerator für die H+-K+-ATPase ist die
Carboanhydrase, die die Bildung von Kohlensäure (H2CO3) aus H2O und CO2 katalysiert. Ohne die Einwirkung dieses Enzyms dissoziiert die Kohlensäure spontan zu Protonen und Bicarbonat-Anionen, die über einen Anionenaustauscher durch die basolaterale Membran die Zelle verlassen können. Ein Beispiel für die heute verfügbaren blockierenden Stoffe der H+-K+-ATPase ist Omeprazol.


Zeitlicher Verlauf des medianen intragastrischen pH-Werts von zwölf gesunden Probanden am siebten Tag der Behandlung mit Pantoprazol 40 mg vor dem Frühstück beziehungsweise Ranitidin 300 mg vor dem Zubettgehen. Frühstück um 9, Mittagessen um 13 und Abendessen um 20 Uhr (nach Reill et al., zitiert nach Londong, Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 [Suppl 1]: 42).

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