ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2001Thiazolidindione (Insulinsensitizer): Neue Aspekte in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

MEDIZIN

Thiazolidindione (Insulinsensitizer): Neue Aspekte in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Dtsch Arztebl 2001; 98(14): A-912 / B-764 / C-713

Matthaei, Stephan; Stumvoll, Michael; Häring, Hans-Ulrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Thiazolidindione (synonym: Glitazone, Insulinsensitizer) bewirken über eine Aktivierung der g-Isoform des nukleären Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPARg) eine Modulation der Transkription spezifischer, aktivierbarer Gene, die zur Steigerung der Insulinempfindlichkeit führt. Die verbesserte Insulinwirkung resultiert aus einer gesteigerten peripheren Glucoseutilisation sowie einer verminderten endogenen Glucoseproduktion und äußert sich als Monotherapie in einer mittleren Verbesserung von Nüchtern-Blutzucker und HbA1c um 30 bis 50 mg/dl beziehungsweise etwa ein Prozent (0,8 bis 1,2). Einhergehend mit einer Verminderung der Insulinresistenz werden Lipidparameter in günstiger Weise verändert (Triglycerid-Senkung, Anstieg des HDL-Cholesterins). Zurzeit sind in Deutschland Rosiglitazon und Pioglitazon für die Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen zugelassen, wodurch sich die pharmakologischen Therapieoptionen beim Diabetes mellitus Typ 2 erweitern. Aus pathophysiologischer Sicht wäre mit diesen Substanzen auch eine Therapie anderer insulinresistenter Zustände (zum Beispiel eingeschränkte Glucosetoleranz, Syndrom der polyzystischen Ovarien) beziehungsweise eine Erweiterung der Indikation auf die Monotherapie in der frühen Phase des Typ-2-Diabetes sinnvoll. Bevor jedoch keine Daten zu Langzeiteffekten in der klinischen Anwendung vorliegen, sollte die Indikation vorerst auf die Kombinationstherapie beschränkt bleiben.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus Typ 2, Insulinresistenz, Glitazone, Wirkmechanismus, Effektivität

Summary
Thiazolidinediones for the Therapy of Diabetes Mellitus Type 2
Thiazolidinediones (glitazones, insulinsensitizer) improve insulin sensitivity by activating the nuclear peroxisome proliferator-activated receptor g (PPARg) and hence modulate the transcription of PPARg-responsive genes. Improved insulin sensitivity is due to both increased peripheral glucose utilization as well as decreased endogenous glucose production. Trials have shown that thiazolidinediones cause a mean reduction of fasting plasma glucose by 30 to 50 mg/dl, and a mean decrease of HbA1c by around one per cent (0.8 to 1.2). Furthermore, amelioration of insulin resistance is accompanied by favourable changes in blood lipid parameters (decrease of serum-triglycerides, increase of
serum-HDL-cholesterol). By combining thiazolidinediones with other antidiabetic substances (metformin, acarbose, sulfonyl-ureas, insulin) the resulting antihyperglycaemic effect is additive. These new antidiabetic compounds will expand our options in the treatment of subjects with diabetes mellitus type 2, and eventually other forms of insulin resistance,
i.e. impaired glucose tolerance, and polycystic ovary syndrome. However, until long-term efficacy and safety data are available, the registration should be restricted to combination therapy, although the use of glitazones in the early phase of type 2 diabetes mellitus appears to be reasonable in terms of pathophysiology.

Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance, glitazone, mechanism of action, efficacy



Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronisch progressive Erkrankung, von der in Deutschland zurzeit etwa vier bis fünf Millionen, weltweit etwa 150 Millionen Menschen, betroffen sind.
Pathophysiologisch imponiert der Typ-2-Diabetes als eine heterogene Erkrankung, die durch Insulinresistenz und defiziente Insulinsekretion auf dem Boden genetischer und erworbener Defekte charakterisiert ist. Nach Schätzungen der WHO ist von einer Verdoppelung dieser Zahlen innerhalb der nächsten 25 Jahre auszugehen. Die individuellen und volkswirtschaftlichen Folgen sind dabei beträchtlich, schon heute muss in Deutschland ein zweistelliger Milliardenbetrag für die Behandlung des Typ-2-Diabetes und seiner Folgeerkrankungen aufgebracht werden. Durch eine optimale Behandlung des Typ-2-Diabetes mit dem Ziel der Normalisierung des Körpergewichtes, des HbA1c, des Blutdrucks sowie der Blutfette, könnte ein Großteil dieser Kosten eingespart werden.
Die aktuellen Diabetes-Diagnosekriterien der American Diabetes Association sowie der WHO sind erfüllt, wenn der Nüchtern-Blutzucker mehr als 126 mg/dl und/oder mehr als 200 mg/dl zwei Stunden nach einer 75-g- Glucosebelastung beträgt (54). Die Tatsache, dass bei vielen Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes bereits diabetische Folgeerkrankungen vorliegen (40 Prozent Makroangiopathie, 40 Prozent Nephropathie Stadium 3 oder höher, 15 Prozent Retinopathie, 50 Prozent Hypertriglyceridämie, 50 Prozent arterieller Hypertonus) (3) deutet daraufhin, dass sich der prädiabetische Zustand, der durch Hyperinsulinämie, Adipositas, arteriellen Hypertonus, Dyslipidämie und häufig bereits eingeschränkte Glucosetoleranz gekennzeichnet ist, schädigend auf das vaskuläre System sowie die Gewebe und Organe auswirkt. Infolgedessen stellt der Typ-2-Diabetes nur die Spitze des Eisbergs dar, die Spitze des Insulinresistenz-Syndroms, an dem allein in Deutschland Millionen von Patienten (häufig unentdeckt) erkrankt sind (Grafik 1). Bei zunehmender Zahl von Patienten mit Insulinresistenz-Syndrom, vor allem bedingt durch die steigende Prävalenz der Adipositas, und bei einer Konversionsrate von dem prädiabetischen Stadium der eingeschränkten Glucosetoleranz zum Typ-2-Diabetes von etwa zwei bis sieben Prozent pro Jahr (20), ist mit einer deutlichen Zunahme der Prävalenz des Typ-2-Diabetes in den nächsten Jahren zu rechnen.
Grafik 2 zeigt ein Stufenschema zur pathophysiologisch orientierten Therapie des Typ-2-Diabetes, basierend auf der von DeFronzo beschriebenen Starlingschen Kurve der Insulinsekretion in Abhängigkeit vom Nüchtern-Blutzucker (10).
Soweit möglich, sollten alle Typ-2-Diabetiker an einem strukturierten Diabetesschulungskurs teilnehmen, dessen Effizienz nachgewiesen werden konnte (18). Die nichtpharmakologische Basistherapie des Diabetes mellitus Typ 2 besteht in einer Ernährungs- und Bewegungstherapie mit dem Ziel, die periphere Insulinsensitivität zu verbessern.
Die Daten der UKPDS-Studie haben kürzlich gezeigt, dass drei Jahre nach der Diagnose eines Typ-2-Diabetes nur noch 25 Prozent der Patienten mit dieser Basistherapie ausreichend behandelt sind, neun Jahre nach Diagnosestellung vermindert sich diese Zahl weiter auf nur noch zehn Prozent (56). Deshalb kommt der pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus eine zentrale Bedeutung zu.
Bisher verfügbare pharmakologische Substanzen zielten entweder darauf ab, die endogene Insulinsekretion zu steigern (Sulfonylharnstoffe, Meglitinide), die endogene Glucoseproduktion zu vermindern (Metformin), die intestinale Glucoseabsorption zu hemmen (a-Glucosidase-Inhibitoren) oder das Insulinangebot durch exogenes Insulin zu erhöhen.
Die periphere Insulinresistenz, als ein zentrales pathophysiologisches Prinzip des Typ-2-Diabetes-mellitus, steht dabei bei keiner der aufgeführten Substanzen im Zentrum des Wirkmechanismus. Durch die Entwicklung einer neuen Substanzklasse, der so genannten Thiazolidindione, ist diese therapeutische Lücke in Deutschland jetzt mit der Zulassung von zwei Vertretern (Rosiglitazon, Pioglitazon) dieser wegen ihrer Wirkung auch „Insulinsensitizer“ genannten Substanzen geschlossen worden.
Der vorliegende Beitrag soll über den aktuellen Stand der Grundlagen- und klinischen Forschung dieser insulinsensitivierenden Substanzen informieren.
Historisches
Vor dem Hintergrund, dass die nichtenzymatische Oxidation von Lipiden ein atherogenes Potenzial besitzt, wurde Ende der 70er-Jahre versucht, Antioxidanzien zu entwicklen. Aus chemischen Abwandlungen von Probucol und Gemfibrozil, einem Lipidsenker, unter Berücksichtigung der natürlichen antioxidativen Eigenschaft von a-Tocopherol (Vitamin E) wurden Anfang der 80er-Jahre die ersten Thiazolidindione synthetisiert. Schon bald wurde das blutzuckersenkende und Insulinresistenz-mindernde Potenzial von Ciglitazone, einem der ersten Vertreter dieser Substanzklasse, im Tierversuch (14) und in In-vitro-Untersuchungen (25, 26) erkannt. Die Nachfolgesubstanzen enthielten weiterhin das charakteristische Thiazolidindiongerüst mit chemischen Modifikationen der Reste, die unter dem Gesichtspunkt der verbesserten pharmakologischen Wirksamkeit und des verringerten toxischen Potenzials ausgewählt wurden. Besonders wirksam hinsichtlich einer Blutzuckersenkung erwies sich Troglitazon in Tiermodellen mit genetischer Insulinresistenz, wie zum Beispiel in ob/ob-Mäusen und fa/fa-Zucker-Ratten (Nager mit Einzelgenmutationen, die eine Adipositas hervorrufen). In insulindefizienten Versuchstieren blieb der Glucosespiegel nach Gabe von Thiazolidindionen dagegen unverändert (55). Diese Beobachtungen legten die Schlussfolgerung nahe, dass Thiazolidindione besonders bei insulinresistenten Tieren die Insulinwirkung verbessern und führten zur Bezeichnung „Insulinsensitizer“. In der Tat konnte im Verlauf mittels Glucose-Clamp-Untersuchungen an Ratten (Methode zur Bestimmung der In-vivo-Insulinsensitivität) auch direkt eine Verbesserung der Insulinresistenz nachgewiesen werden (4).
Ciglitazone und Englitazone kamen aufgrund ihres Nebenwirkungsspektrums nicht weiter für die Anwendung am Menschen infrage, und so erreichten zunächst nur Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Darglitazon das Stadium klinischer Studien. Rosiglitazon und Pioglitazon sind nach der Zulassung in den USA mittlerweile auch europaweit zur oralen Kombinationsbehandlung zugelassen. Troglitazon wurde im März 2000 wegen teilweise letal verlaufender toxischer Leberschädigungen vom US-Markt genommen.
Wirkmechanismus
Während die metabolischen Studien eindeutig auf eine Verbesserung der Insulinresistenz durch Thiazolidindione hinweisen, werden die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen, über die diese Substanzklasse die Wirkung des Insulins am Zielgewebe verbessert, noch nicht vollständig verstanden. Ein Zusammenspiel verschiedener zellulärer Mechanismen scheint wahrscheinlich. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass das Insulinsignal durch Thiazolidindione auf verschiedenen Ebenen der Insulinsignaltransduktions-Kaskade, bis hin zur Regulation bestimmter, PPAR-aktivierbarer Gene, beeinflusst wird.
Vor kurzem wurde eine Familie nukleärer Rezeptoren identifiziert, an die Thiazolidindione mit hoher Affinität binden. Es handelt sich dabei um die Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR), im besonderen die Isoform PPARg (30). Drei Hauptvertreter der PPAR, Mitglieder der Steroid- und Schilddrüsenhormonrezeptorfamilie, wurden bislang identifiziert: a, g und d (Grafik 3) (31). Während bekannt ist, dass PPARa als Rezeptor der lipidsenkenden Fibrate unter anderem die Expression der Lipoprotein-Lipase steuert, ist die Bedeutung von PPARd und dessen Aktivierung durch Thiazolidindione in den einzelnen Geweben noch unklar. Die Isoform PPARg, an die Thiazolidindione vorwiegend binden, galt zunächst als so genannter „orphan“ (verwaister) Rezeptor, da endogene Liganden, Prostaglandin J2 und andere Prostanoide erst später entdeckt wurden (12).
Die derzeitige Vorstellung zum zellulären Wirkmechanismus der Thiazolidindione beinhaltet deren Bindung an den nukleären PPARg, der mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) heterodimerisiert. Der so aktivierte Rezeptorkomplex interagiert mit spezifischen DNA-Sequenzen in durch Thiazolidindione aktivierbaren Genen und steuert deren Transkription. Direkt oder nach Wechselwirkung mit insulinabhängigen Transkriptionsfaktoren wird die Expression von spezifischen PPARg-abhängigen und/oder insulinabhängigen Genen induziert (Grafik 4). Die resultierenden Proteine stellen in verschiedenen Gewebe Schlüsselproteine dar, die insulinabhängige Prozesse wie Glucosetransport, Glykogensynthese, Lipidsynthese und Gluconeogenese regulieren (46). Auf diese Weise werden aber nicht nur Stoffwechselwege durch Thiazolidindione aktiviert, sondern auch die Differenzierung von Zellen beeinflusst. So wurde beispielsweise gezeigt, dass sich Präadipozyten durch Troglitazon sehr viel stärker zu reifen Adipozyten umwandeln lassen (52), darüber hinaus lassen sich selbst myogene Zellen nach Inkubation mit einem Thiazolidindion in adipozytenähnliche Zellen differenzieren (53). Dies ist als Folge der vermehrten Expression von adipozytenspezifischen Genen (zum Beispiel Enzyme der Fettsynthese, Fettsäuretransporter) zu sehen.
Während ihr Effekt an Fettzellen relativ gut verstanden wird, ist nicht vollständig geklärt, wie PPARg-Agonisten letztendlich die Insulinempfindlichkeit verbessern. Fettgewebe und Leber tragen nur wenig zur Glucoseelimination bei, wohingegen Muskel vor allem postprandial und unter Clamp-Bedingungen einen wesentlichen Anteil hat (49). Humanes Muskelgewebe exprimiert nur sehr geringe Mengen an PPARg, sodass es fraglich ist, ob eine Aktivierung von Muskel-PPARg für die Verbesserung der Insulinresistenz verantwortlich ist. Mehrere mögliche Erklärungen werden für diese Diskrepanz angeführt (46). Zum einen könnten die geringen Mengen an Muskel-PPARg genügen, um den in vivo beobachteten Effekt der Thiazolidindione zu vermitteln, beziehungsweise die PPARg-Expression selbst könnte durch Thiazolidindione induziert werden. Zum anderen könnte die Wirkung der Thiazolidindione tatsächlich auf das Fettgewebe beschränkt sein, und die Verbesserung der muskulären Insulinwirkung geschieht durch eine Modulation von Insulinresistenz-auslösenden Fettgewebsfaktoren. So konnte gezeigt werden, dass Thiazolidindione die Expression des Zytokins TNFa im Fettgewebe hemmen (21). Ferner vermindern Thiazolidindione die Produktion des Fettgewebehormons Leptin (11), das wie TNFa mit der Insulinsignalkaskade interferiert (27). Eine weitere Erklärungshypothese geht davon aus, dass es durch PPARg-Stimulation zu einer selektiven Zunahme der Fettsäureaufnahme in die Fettzelle kommt, sodass weniger für die Aufnahme in die Muskelzelle zur Verfügung steht. Dies würde über eine Abnahme des muskulären Fettstoffwechsels (gemäß dem Randle-Mechanismus) zu einer Zunahme der muskulären Glucoseutilisation und damit einer Verbesserung der Insulinresistenz führen (Grafik 5) (39). Darüber hinaus konnte an Rattenfibroblasten gezeigt werden, dass Troglitazon eine Aufhebung der durch Hyperglykämie induzierten Hemmung der Insulinrezeptor-Tyrosinkinase bewirkt (25).
Neben den Effekten auf den Kohlehydratstoffwechsel sind auch PPARg-vermittelte Effekte auf Zellproliferation und Inflammation beschrieben worden (58). Zum Effekt von Thiazolidindionen auf die Entwicklung von Kolontumoren gibt es teilweise widersprüchliche Berichte. Es wurde ein hemmender Effekt auf das Wachstum von Adenokarzinomzellen nachgewiesen (44), andererseits konnte in Mausmodellen gezeigt werden, dass Thiazolidindione die Entwicklung von Kolontumoren fördern (29). Bis zur Klärung dieser Kontroverse sollte der Einsatz von Thiazolidindionen bei Patienten mit genetisch bedingten Tumorerkrankungen des Kolons unterbleiben.
Randomisierte klinische Studien
Da die meisten Studien zur Thiazolidindion-Monotherapie mit Troglitazon durchgeführt wurden, sind die kontrollierten klinischen Studien mit Troglitazon als Monotherapie in Tabelle 1 zusammengefasst (9, 16, 22, 23, 24, 28, 32). Die mittlere Verminderung des Nüchtern-Blutzuckers betrug in diesen Studien etwa 26 mg/dl, die Senkung des HbA1c erreichte maximal 0,5 Prozent, die mittlere Reduktion des Nüchtern-Plasmainsulinspiegels betrug etwa 24 Prozent.
Die Wirksamkeit von Rosiglitazon (7, 19, 33, 37, 38, 40, 41, 43) und Pioglitazon (34, 42, 45) liegen im Vergleich zu Troglitazon höher, wie der vergleichenden Darstellung verschiedener Parameter der drei Thiazolidindione in Tabelle 2 entnommen werden kann. Sie basiert auf teilweise erst in Abstract-Form publizierten Ergebnissen. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass unter einer Thiazolidindion-Therapie mit einer HbA1c-Senkung von etwa einem Prozent gerechnet werden kann.
Effekt auf Lipidparameter
Über die Effekte von Thiazolidindionen auf die Glucosehomöostase hinaus wurden bei Typ-2-Diabetikern günstige Wirkungen auf den Lipidmetabolismus beobachtet. Thiazolidindione vermindern die Plasma-Triglyzeridkonzentration in einer Größenordnung von 20 Prozent und senken die freien Plasma-Fettsäuren in ähnlicher Weise (28, 57). Die LDL-Cholesterinwerte wurden in längerfristigen Studien nicht signifikant beeinflusst, während die HDL-Cholesterinwerte in einigen (51), aber nicht allen (8) Studien leicht anstiegen. Deutlicher erscheint der Effekt von Troglitazon auf die Entstehung von Lipid-, vornehmlich LDL-Hydroperoxiden, der mit der antioxidativen Wirkung des a-Tocopherol-Restes begründet wird (50). Diesen postsekretorisch durch nichtenzymatische Peroxidation veränderten Lipoproteinen wird ein besonderes atherogenes Potenzial zugeschrieben (48). Von einer Reduktion dieser atherogenen Lipidpartikel würden Patienten mit Typ-2-Diabetes besonders profitieren, da bei dieser Erkrankung die Arteriosklerose für einen Großteil der Gesamtmortalität verantwortlich ist. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass der definitive Nachweis eines inhibitorischen Effekts auf die Arteriosklerose durch Intervention mit Antioxidanzien beim Menschen noch aussteht.
Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen, Insulin und Metformin
Aus den pathophysiologischen Überlegungen der Verstärkung der Insulinwirkung erscheint die Kombination von Thiazolidindionen mit Insulin oder einem Insulinsekretagog (Substanz, die eine vermehrte Insulinfreisetzung bewirkt) durchaus sinnvoll. In einer nordamerikanischen Studie wurden 541 Typ-2-Diabetiker in vier Therapiearme randomisiert: maximale Therapie mit Glibenclamid oder maximale Glibenclamid-Therapie plus Troglitazon in drei Dosierungen. In der Kombinationsgruppe mit 600 mg Troglitazon waren nach einem Jahr signifikante Verminderungen von Nüchtern-Blutzucker (bis 80 mg/dl), HbA1c (bis 2,6 Prozent) und Insulin (bis 4,4 µU/ml) zu verzeichnen (17). In einer europäischen Studie mit ähnlichem Design war es in der Kombinationsgruppe (200 mg Troglitazon plus Sulfonylharnstoff) nach 16 Behandlungswochen zu vergleichbaren Verbesserungen gekommen (5). In der Kombinationstherapie mit Insulin verminderte sich bei einer Senkung des Nüchtern-Blutzuckers von 215 auf 166 mg/dl und einer HbA1c-Verbesserung von 9,3 auf 7,9 Prozent in 26 Wochen die exogene Insulindosis von 70 auf 41 Einheiten pro Tag (47). In einer kleineren Studie wurden 29 entweder mit Troglitazon oder Metformin als Monotherapie vorbehandelte Patienten drei Monate mit der Kombination beider therapiert, was zu einer zusätzlichen Senkung des Blutzuckers um 18 Prozent führte (23). Aus den Ergebnissen dieser Studien wurde abgeleitet, dass der Einsatz von Troglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder Metformin eine sinnvolle Erweiterung der verfügbaren Therapieschemata für die Behandlung des Typ-2-Diabetes darstellen könnte.
In einer Studie ist der Effekt einer zusätzlichen Gabe von Rosiglitazon zu bereits mit Sulfonylharnstoffen behandelten Typ-2-Diabetikern untersucht worden (59). In diese placebokontrollierte Studie wurden 574 leicht übergewichtige Patienten (mittlerer BMI: 28 kg/m², mittlere Diabetesdauer sieben Jahre) rekrutiert, ein Drittel der Patienten erhielt ein Placebo, ein Drittel Rosiglitazon niedrigdosiert (zweimal 1 mg/die) sowie ein Drittel Rosiglitazon in höherer Dosierung (zweimal 2 mg/die). Der Ausgangs-HbA1c-Wert betrug 9,2 Prozent. Nach 26 Wochen sank das HbA1c unter der niedrigen Rosiglitazon-Dosis um 0,59 Prozent, unter der höheren Dosis um 1,03 Prozent. Nebenwirkungen, insbesondere Erhöhungen der Transaminasen, waren in den Rosiglitazon-Gruppen nicht signifikant häufiger als unter dem Placebo.
Nebenwirkungen
Thiazolidindione galten lange Zeit als gut verträglich und auffallend nebenwirkungsarm, bis die oben erwähnten schweren hepatischen Komplikationen unter Troglitazon bekannt wurden. Die Nebenwirkungsliste umfasste bis dahin gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Völlegefühl), leichtgradige Neutropenien, Atemwegsinfekte und Schwindel ohne klinische Relevanz. Auffällig ist, dass in sämtlichen großen Studien mit eigentlich ausreichenden Patientenzahlen nicht über einen Anstieg der Transaminasen berichtet wurde. In den 43 Fällen (Stand Juni 1999) von toxischen Leberzellnekrosen (28 mit letalem Ausgang) konnte ein eindeutiger Zusammenhang mit der Einnahme von Troglitazon hergestellt werden. Dies entspricht – zu dem Zeitpunkt waren etwa 1,6 Millionen Typ-2-Diabetiker mit Troglitazon behandelt worden – einer Häufigkeit letaler Komplikationen von etwa 1 zu 60 000. Die Häufigkeit tödlicher Laktazidosen unter Metformin liegt in einer vergleichbaren Größenordnung (6). Wegen dieser hepatischen Komplikationen wurde Troglitazon im März 2000 vom US-Markt genommen. In den Rosiglitazon-Studien kam es im Vergleich zu mit einem Placebo behandelten Patienten zu keiner signifikanten Erhöhung der Transaminasen. Allerdings wurde kürzlich von zwei Patienten berichtet, die unter Rosiglitazon einen Leberzellschaden entwickelten, der sich nach Absetzen des Medikamentes wieder zurückbildete (1, 13). Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Leberzellschaden konnte bisher jedoch noch nicht zweifelsfrei bewiesen werden.
Für die Praxis bleibt festzuhalten, dass bei Patienten, die Thiazolidindione erhalten sollen, vor und in der Anfangsphase der Therapie die Transaminasen kontrolliert werden sollten und bei Werten mehr als dreifach oberhalb der Norm das Medikament abgesetzt werden sollte.
Über lange Zeit hinweg bestand Sorge über mögliche kardiale Nebenwirkungen durch die Therapie mit Thiazolidindionen. In einer Studie mit 154 Typ-2-Diabetikern, die regelmäßig echokardiographiert wurden, konnte nach 24 Behandlungswochen mit Troglitazone jedoch keine Verschlechterung kardialer Parameter, insbesondere keine Zunahme der linksventrikulären Wanddicke nachgewiesen werden (16).
Neuere Studienergebnisse zeigen, dass es unter der Therapie mit Thiazolidindionen dosisabhängig in den ersten sechs Monaten zu einer Gewichtszunahme von etwa 1 bis 3 kg kommt, danach erfolgt offensichtlich keine weitere Gewichtszunahme mehr. Interessanterweise kommt es bei der Therapie mit Thiazolidindionen zur Zunahme des subkutanen Fettgewebes bei gleichzeitiger Verminderung des viszeralen Fettgewebes, das auf die Insulinsensitivität einen negativeren Einfluss hat (36). Diese Gewichtszunahme wird, wie allgemein bekannt, allerdings auch bei Stoffwechselverbesserungen mit anderen medikamentösen Therapieformen des Typ-2-Diabetes mellitus, mit Ausnahme von Metformin und a-Glucosidase-Inhibitoren, beobachtet.
Neben diesen bekannten Nebenwirkungen der Thiazolidindion-Therapie, die innerhalb der ersten Behandlungsmonate auftreten können, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht zur langfristigen Therapiesicherheit Stellung bezogen werden, da diese Daten noch nicht vorliegen.
Fazit und Perspektiven
Die pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten des Typ-2-Diabetes, die momentan zur Verfügung stehen, sind keineswegs zufriedenstellend. Thiazolidindione bieten über eine Verbesserung der Insulinresistenz einen pathophysiologisch sinnvollen Ansatz. Sie wären somit nicht nur beim manifesten Diabetes sondern theoretisch auch bei prädiabetischen Zuständen (polyzystisches Ovar-Syndrom, Adipositas, genetische Belastung mit Typ-2-Diabetes), die bei noch vorhandener Normoglykämie bereits von einer ausgeprägten Insulinresistenz gekennzeichnet sein können, im Sinne einer Primärprävention, einsetzbar.
Inwieweit auch Rosiglitazon und Pioglitazon, zu der unter Troglitazon beobachteten Erhöhung der Transaminasen führen, wird sich erst zeigen, wenn deutlich höhere Behandlungszahlen vorliegen. Gerade in der Anfangsphase der Therapie sollten die behandelnden Ärzte die Transaminasen regelmäßig kontrollieren. Darüber hinaus sollte erst nach Vorliegen von Daten zum Langzeiteffekt von Glitazonen auf Wirksamkeits- und Sicherheitsaspekte eine Erweiterung der Indikation auf die Monotherapie in der frühen Phase des Typ-2-Diabetes und anderen insulinresistenten Zuständen erwogen werden. Obwohl ihr genauer molekularer Wirkmechanismus noch nicht bekannt ist, haben die Studien über Thiazolidindione neben der Entdeckung der PPARg-Rezeptoren bereits einen erheblichen Erkenntnisgewinn über Insulinwirkung, Insulinresistenz und verschiedene zelluläre Regulationsprozesse gebracht. Es ist davon auszugehen, dass weiterentwickelte Thiazolidindione und/oder verwandte Verbindungen, wie zum Beispiel synthetische Liganden des Retinoid-X-Rezeptors, dem Dimerisierungspartner des PPARg-Rezeptors, die noch spezifischer auf Insulinsignal und -wirkung abzielen, entwickelt werden und in Zukunft als Medikamente zur Verfügung stehen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 912–918 [Heft 14]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans-Ulrich Häring
Medizinische Klinik IV und Poliklinik
Universitätsklinikum Tübingen
Otfried-Müller-Straße 10, 72076 Tübingen
E-Mail: Hans-Ulrich.Haering@med.uni-tuebingen.de


Schematische Darstellung der Entwicklung des Diabetes mellitus Typ 2 als Spitze eines Eisbergs. Der Typ-2-Diabetes stellt das Endstadium eines über Jahre bis Jahrzehnte vorbestehenden metabolischen Syndroms dar, welches durch Insulinresistenz mit konsekutiver Hyperinsulinämie, Adipositas, arterieller Hypertonie und Dyslipidämie und daraus resultierender frühzeitiger Entwicklung einer Arteriosklerose gekennzeichnet ist. Da das die Gefäße schädigende metabolische Milieu bereits viele Jahre vor Manifestation des Diabetes mellitus vorhanden ist, liegen häufig bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Diabetes makro- und mikroangiopathische Folgeerkrankungen vor. Patienten im Stadium 1 haben aufgrund der Fähigkeit ihrer b-Zellen, die Insulinsekretion entsprechend dem Grad der Insulinresistenz zu erhöhen, noch eine normale Glucosetoleranz. Im Stadium 2 ist die Glucosetoleranz nach oraler Glucosebelastung wegen einer nun einsetzenden Insulinsekretions-Defizienz eingeschränkt. Bei fehlender therapeutischer Intervention erfolgt häufig der Übergang in Stadium 3, in dem der Nüchtern-Blutzucker und/oder der Wert zwei Stunden nach Glucosebelastung die Diabetes-Diagnosekriterien erfüllt (modifiziert nach [35]).



Pathophysiologisch an der Starlingschen Kurve des Pankreas (12) orientierte Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. * Bevor keine Daten zu Langzeiteffekten in der klinischen Anwendung vorliegen, sollte die Indikation auf die Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen beschränkt bleiben. Die Verweildauer auf der jeweiligen Therapiestufe ist abhängig vom Erreichen des individuellen HbA1c-Zielwertes. oGTT, oraler Glucosetoleranztest. SH, Sulfonylharnstoffe. Meglitinide, prandiale Glucoseregulatoren, zum Beispiel Repaglinid, Nateglinide (modifiziert nach [35]).


Die PPAR-Familie nukleärer Rezeptoren: Liganden, Rezeptorisoformen, Gewebeexpression und Wirkungen; PPAR, Peroxisomen-proliferierender aktivierter Rezeptor


Zellulärer Wirkmechanismus von Thiazolidindionen. Th, Thiazolidindion; PPAR, Peroxisomen-proliferierender aktivierter Rezeptor; RXR, Retinoid-X-Rezeptor; Th RE, thiazolidindione-responsive element; Ins, Insulin; IR, Insulin-Rezeptor; INS RE, insulin-responsive element.


Effekt von Thiazolidindionen auf die die Insulinwirkung beeinflussenden Sekretionsprodukte der Fettzelle. Sekretionsprodukte der Fettzelle, TNFa, Leptin und freie Fettsäuren inhibieren die Insulinsignaltransduktions-Kaskade sowie den Glucosestoffwechsel an verschiedenen Stoffwechselschritten. TNFa, Tumor-Nekrose-Faktor-a; G-6-P, Glucose-6-Phosphat.


´Tabelle 1C´
Randomisierte Studien zur Troglitazon-Monotherapie
Autor (Ref) N Design Dauer Dosis Nü-BZ HbA1c Insulin
(Wochen) (mg/dl) (mg/dl) (%) (µU/ml)
Ghazzi (16) 77 r, o, 48 800 T 229®189*1 T 8,8®8,3*1 T 18,7®13,7*1
vs SU SU 250®202 SU 9,0®8,8 SU 15,5®18,9
Correa (9) 176 r, db, 12 400–800 T 207®173*1 T 7,6®7,1*1 T 12,0®8,9*1
vs P P 205®223 P 7,7®7,6 P 11,4®12,3
Iwamoto (24) 136 r, db, 12 400 T 182®158*1 T 8,6®8,1*1 keine Daten
vs P P 182®178 P 8,5®8,5
Kumar (28) 280 r, db, 12 400–800 T 202®171*1 T 7,0®7,0*1 T 11,3®8,7*1
vs P P 205®232 P 7,2®7,6 P 11,7®10,9
Leutenegger (32) 59 r, db, 16 10–200 T 216®191*1 T 7,5®7,6*1 T 9,0®7,4*1
  vs P P 196®239 P 7,2®8,2 P 10,0®8,3
Horton (22) 232 *2r, db, 52 200–600 T 221®245 T 9,5®10,7 T 39,3®28,3*1
vs SU SU 220®243 SU 9,6®10,5 SU 32,7®30,9
Inzucchi (23) 13 r, o, 13 400 T 275®221 T 9,3®9,5 keine Daten
vs M M 287®229 M 9,8®9,4
N, Zahl der mit Troglitazon behandelten Patienten; Nü-BZ, Nüchtern-Blutzucker; r, randomisiert; db, doppelblind; o, „open-label“-Studie; SU, Sulfonylharnstoffe; T, Troglitazon; P, Placebo; *1 Unterschied signifikant verschieden im Vergleich zu alternativem Behandlungsarm; *2 sekundäres Sulfonylharnstoffversagen; M, Metformin


´Tabelle 2C´
Vergleich von Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon
Troglitazon Rosiglitazon Pioglitazon
Dosis (mg/dl) 200–600 2–8 15–30
Einnahmehäufigkeit (x/dl) 1 1 oder 2 1
Halbwertszeit (h) ~20 3–4 5–6
Verminderung Nü-BZ (mg/dl) 25–40 30–50 30–50
Verminderung HbA1c (%) ~0,7 ~1,0 ~1,0
Verminderung Insulin (µU/ml) 2–5 ~3 nb
Effekt auf Lipide TG ¯, Chol. ns FFA ¯, TG ¯ FFA ns, TG ¯
HDL ­, LDL (­) Chol. ns, HDL ­ Chol. ns, HDL ­
LDL ns LDL ns
Nebenwirkungen
Hepatotoxizität ja nein* nein
CK-Erhöhung nb nein ja
Herzhypertrophie nein nein nein
Interaktion mit CPY 3A4 ja nein ja
Die Daten basieren auf folgenden Referenzen: Troglitazon: (9, 16, 22, 23, 28, 32, 38); Rosiglitazon (7, 19, 33, 34, 37,40, 41, 43);
Pioglitazon: (13, 41, 44).
nb, nicht bestimmt; ns, nicht signifikant; CK, Creatin-Kinase; *2 Fallberichte (1, 13) (s. Text); TG, Triglyzeride; Chol, Cholesterin;
FFA, freie Fettsäuren; CPY 3A4, Cytochrom P 450 Isoform 3A4
 1. Al-Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M: Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. A case report. Ann Intern Med 2000; 132 (2): 121– 124.
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