ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2001Antiemetische Behandlung bei zytostatischer Chemotherapie

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Antiemetische Behandlung bei zytostatischer Chemotherapie

Dtsch Arztebl 2001; 98(14): A-924 / B-776 / C-723

Possinger, Kurt; Späth-Schwalbe, Ernst; Kaiser, Rolf

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LNSLNS Zusammenfassung
Erbrechen und Übelkeit gehören nach wie vor zu den von den Patienten am meisten gefürchteten Nebenwirkungen der zytostatischen Chemotherapie. Klinisch unterscheidet man drei Formen des Zytostatika-induzierten Erbrechens, die auch auf unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen beruhen. Die Einstufung der emetogenen Potenz des anzuwendenden Zytostatika-Regimes ist für die Wahl einer ausreichenden antiemetischen Medikation wichtig. Die moderne antiemetische Behandlung wird in erster Linie als Prophylaxe eingesetzt und basiert hauptsächlich auf 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason. Mit einer Kombination dieser Substanzen kann selbst bei hoch emetogener Chemotherapie bei 70 bis 90 Prozent der Krebspatienten ein Früherbrechen verhindert werden. Die Prophylaxe zur Verhütung des Späterbrechens, zumindest nach hoch emetogener Chemotherapie, ist noch unbefriedigend. Eine neue Gruppe von Antiemetika, die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, die möglicherweise die Effizienz der antiemetischen Prophylaxe, insbesondere hinsichtlich des Späterbrechens, verbessert, wird zurzeit klinisch erprobt.

Schlüsselwörter: Chemotherapie, Erbrechen, Antiemetikum, Übelkeit

Summary
Antiemetic Therapy in Cytostatic Chemotherapy
Nausea and vomiting still belong to the mostly feared side effects of cytostatic chemotherapy. Three forms of chemotherapy-induced vomiting based on different pathophysiological mechanisms can be distinguished. Estimation of the emetogenic potential of the planned chemotherapy is essential in order to choose the adequate antiemetic medication. Current
antiemetic treatment is mainly administered prophylactically, and is based primarily on 5-hydroxytryptamine receptor antagonists and glucocorticoids. Combination of both of these agents provides complete control of acute emesis in 70 to 90 per cent of patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Prophylaxis of delayed emesis after highly emetogenic chemotherapy is still unsatisfactory. Neurokinin-1 receptor antagonists are a new class of antiemetics which are currently studied in clinical trials. These agents appear to further improve antiemetic prophylaxis, especially prophylaxis of delayed emesis.

Key words: chemotherapy, vomiting, antiemetic, nausea



Die Verbesserung der supportiven Therapie in den letzten Jahren hat dazu beigetragen, dass die zytostatische Chemotherapie mit weniger Nebenwirkungen verabreicht werden kann. Eine der wichtigsten Entwicklungen in diesem Bereich war die Verbesserung der antiemetischen Behandlung (8, 16). Zuvor war die Lebensqualität vieler Patienten mit durch Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Erbrechen erheblich eingeschränkt. Darüber hinaus mussten viele Patienten allein aufgrund dieser Nebenwirkungen während der Chemotherapie hospitalisiert werden, um die mit Erbrechen verbundene Dehydratation und Elektrolytverschiebungen zu verhindern. Die Furcht vor Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Erbrechen war bei manchen Patienten so ausgeprägt, dass sie sogar die Fortsetzung einer wirksamen Chemotherapie ablehnten (32).
Pathophysiologie von Übelkeit und Erbrechen
Nausea ist eine mit dem Drang zu erbrechen verbundene Empfindung. Begleitend besteht eine vegetative Symptomatik des parasympathischen und symphatischen Nervensystems (36). Vermutlich geht das Gefühl der Übelkeit von kortikalen Bereichen aus (25).
Erbrechen wird durch Erregung des „Brechzentrums“ in der Formatio reticularis in der Medulla oblongata ausgelöst. Zum Brechzentrum gehören unterschiedliche Kerngruppen (31, 36). Erbrechen ist ein komplexer Fremdreflex, der durch periphere (vestibuläre und viszerale) und zentrale Afferenzen oder durch direkte Aktivierung der Chemorezeptor-Triggerzone ausgelöst werden kann (25). Die genauen Mechanismen dieses Vorgangs sind bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.
Die Chemorezeptor-Triggerzone in der Area postrema am Boden des
vierten Ventrikels ist das zentrale Gebiet für die Aufnahme emetogener chemischer Reize (24). Die Area postrema gehört zu den zirkumventrikulären Organen und besitzt keine Blut-Hirn-Schranke. Dadurch können Zytostatika beziehungsweise deren Metabolite oder durch Zytostatika freigesetzte Mediatoren direkt auf die Chemorezeptor-Triggerzone einwirken. Im Rahmen des Reflexbogens wird dem Nucleus tractus solitarii eine Koordinationsfunktion zugeschrieben (24). Der Nucleus tractus solitarii ist auch Ziel von afferenten Nervenbahnen, über die emetogene Stimuli aus dem Gastrointestinaltrakt zum zentralen Nervensystem gelangen. Antizipatorisches Erbrechen, welches im Sinne einer Konditionierung nach vorausgegangenen Erfahrungen von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie entsteht, geht von kortikalen Bereichen aus (5, 25).
Chemotherapie-induziertes Erbrechen
Bislang sind eine Reihe von unterschiedlichen Rezeptortypen und Neurotransmittern, die beim Erbrechen eine Rolle spielen, sowohl in der Chemorezeptor-Triggerzone, im Nucleus tractus solitarii als auch im Gastrointestinaltrakt nachgewiesen worden (5, 8). Im Hinblick auf die Therapie von durch Zytostatika induziertem Erbrechen scheinen die Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin), Substanz P und Dopamin mit ihren entsprechenden Rezeptorstrukturen die größte Bedeutung zu haben.
In tierexperimentellen und klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass beispielsweise für das frühe Erbrechen nach Cisplatin die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Darms verantwortlich ist (3, 30). Cisplatin gehört zu den Zytostatika mit der höchsten emetogenen Potenz. Antagonisten des Subtyp 3 der 5-Hydroxytryptamin- (HT-)Rezeptoren können das Früherbrechen nach Cisplatin deutlich vermindern (8). Dagegen sind diese Medikamente gegen das verzögerte Erbrechen weniger wirksam.
Substanz P, die zur Familie der Neurokinine gehört und ein Agonist der Subgruppe der Neurokinin-1- (NK-1-)- Rezeptoren ist, induziert nach systemischer und intrazerebro-ventrikulärer Gabe Erbrechen (37). NK-1-Rezeptoren werden unter anderem im Nucleus tractus solitarii stark exprimiert (28). Im Tierversuch vermindern NK-1-Rezeptorantagonisten (RA) dosisabhängig sowohl frühes als auch verzögertes Erbrechen nach Cisplatin (34, 35).
Die Vermutung, dass auch das dopaminerge System eine Rolle beim Chemotherapie-induzierten Erbrechen spielt, stützt sich hauptsächlich darauf, dass Dopamin-RA (insbesondere Dopamin-D2-RA) eine gewisse antiemetische Wirkung besitzen (26).
Andere Formen wie Histamin-Rezeptoren und Acetylcholin-Rezeptoren vom Muscarin-Typ mit ihren Transmittern sind für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen nur von untergeordneter Bedeutung.
Übelkeit und Erbrechen durch Zytostatika
Klinische Formen
Klinisch werden drei Formen von Zytostatika-induzierter Übelkeit und Zytostatika-induziertem Erbrechen unterschieden (9):
c Akute Übelkeit und akutes Erbrechen, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie auftreten.
c Verzögert auftretende Übelkeit und verzögert auftretendes Erbrechen, die nach den ersten 24 Stunden auftreten, sind üblicherweise am zweiten und dritten Tag nach Beginn der Chemotherapie am ausgeprägtesten. Diese Form kann über einige Tage anhalten.
c Antizipatorische Übelkeit und antizipatorisches Erbrechen, die als konditionierte Reaktionen nach vorausgegangenen Episoden von akutem oder verzögertem Erbrechen und akuter oder verzögerter Übelkeit auftreten.
Risikofaktoren
Das Risiko für Zytostatika-induzierte Übelkeit und Zytostatika-induziertes Erbrechen hängt sowohl von der emetogenen Potenz der Zytostatika, als auch von individuellen Risikofaktoren ab. Beides muss bei der Wahl der antiemetischen Therapie berücksichtigt werden.
Nach Hesketh et al. (14) werden fünf Stufen der emetogenen Potenz von Zytostatika beschrieben (Tabelle 1). Die emetogene Potenz von Kombinationschemotherapien lässt sich nach Hesketh errechnen, indem man sich zunächst am Zytostatikum mit der höchsten emetogenen Potenz orientiert.
Werden in der Kombination zusätzlich ein oder mehrere Zytostatika der Stufe zwei verwendet, so erhöht sich die emetogene Potenz dieses Regimes um eine weitere Stufe. Kombiniert man hingegen mit Zytostatika der Stufe drei und vier, so erhöht sich die emetogene Potenz um jeweils eine Stufe pro Zytostatikum der Stufe drei oder vier. Zytostatika der Stufe eins erhöhen die emetogene Potenz der Kombination nicht (14).
Darüber hinaus kann die Zytostatikadosis und der Applikationsmodus die Ausprägung von Übelkeit und Erbrechen beeinflussen. Außerdem sind patientenbezogene Faktoren zu berücksichtigen. Beispielsweise neigen jüngere Patienten und Frauen stärker zu Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Erbrechen als ältere Patienten und Männer. Ein chronischer Alkoholkonsum mindert das Emesisrisiko. Eine unruhige, hektische Atmosphäre während der Chemotherapiegabe erhöht das Emesisrisiko ebenso wie vorausgegangene Erfahrungen mit Übelkeit und Erbrechen (Textkasten).
Prophylaxe und Behandlung
Ziel der antiemetischen Therapie ist es, Übelkeit und Erbrechen schon im Ansatz zu verhindern. Dazu ist die prophylaktische Gabe von Antiemetika vor Gabe der Zytostatika am besten geeignet. Zur antiemetischen Therapie stehen Medikamente aus verschiedenen Substanzklassen zur Verfügung (Tabelle 2). Am effektivsten wirken bislang die 5-HT3-RA und Glucocorticoide. In ihrer antiemetischen Wirksamkeit unterscheiden sich die vier derzeit verfügbaren 5-HT3-RA nicht (12, 16). Die Verträglichkeit der 5-HT3-RA ist sehr gut. Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Benommenheit, Überempfindlichkeitsreaktionen, Durchfall oder Obstipation oder ein passagerer Anstieg der Transaminasen sind selten (1, 16).
Im Rahmen einer sehr hoch und auch mäßig bis hoch emetogenen Chemotherapie (Stufe 5 beziehungsweise 3, 4 nach Tabelle 1) ist derzeit eine Kombination aus einem 5-HT3-RA und Dexamethason die erste Wahl. Damit kann bei 70 bis 90 Prozent der Patienten akutes Erbrechen vollständig vermieden werden (4, 12, 17, 18). Bei einer mehrtägigen Therapie mit Zytostatika dieser emetogenen Potenz sollte täglich diese Kombination appliziert werden (4). Auch unter Kostenaspekten ist in diesen Situationen diese antiemetische Prophylaxe sinnvoll (29, 33). Für Zytostatika der Stufe 2, das heißt mit geringem emetogenen Potenzial, sind die Empfehlungen für eine antiemetische Prophylaxe uneinheitlich, dies liegt sicherlich an der dürftigen Datenlage (4). Zu erwägen ist die prophylaktische Gabe eines Glucocorticoids (10) oder von Metoclopramid (20). Bei Gabe von Zytostatika der Stufe 1 ist keine routinemäßige Antiemese erforderlich (10).
In Fällen schwer zu lindernder Nausea können diese Substanzen versuchsweise mit Benzodiazepinen (zum Beispiel Lorazepam) oder Neuroleptika (zum Beispiel Haloperidol, Triflupromazin) kombiniert werden. Eine Verschiebung der Zytostatikagabe in die Abendstunden kann Übelkeit und die Neigung zum Erbrechen zusätzlich vermindern. So wirkt Cisplatin während des Schlafs weniger emetogen (7). Die Ursachen für diese zirkadiane Veränderung sind bislang ungeklärt.
Prophylaxe bei verzögertem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen
Glucocorticoide wie Dexamethason gelten derzeit für die Prophylaxe von verzögertem Erbrechen als die wirksamsten Medikamente (11, 17, 22, 23). Einige Autoren empfehlen die Kombination von Dexamethason mit Metoclopramid (2, 21). Dagegen sollten 5-HT3-RA hier nicht routinemässig verabreicht werden (2, 19).
Antizipatorisches Erbrechen
Die beste Prophylaxe antizipatorischen Erbrechens ist die primäre Verhütung von akutem und verzögertem Erbrechen. Die Behandlung des antizipatorischen Erbrechens ist schwierig, manchmal sind Benzodiazepine mit einer starken anxiolytischen Wirkkomponente (zum Beispiel Lorazepam) wirksam (20). Bei einigen Patienten ist eine Verhaltenstherapie effektiv (6, 12).
Neue Entwicklungen
Die Gruppe der NK-1-RA ist die hoffnungsvollste aktuelle Entwicklung im Bereich der Antiemetika. Bisher ist noch kein Vertreter dieser Wirkgruppe zugelassen. Doch wird ihre Wirksamkeit derzeit in umfangreichen klinischen Studien geprüft (13, 15, 27). Die zusätzliche Gabe von NK-1-RA scheint die Wirksamkeit der Kombination von 5-HT3-RA mit Dexamethason bei hochemetogener Chemotherapie mit Cisplatin zu verbessern (27). Eine wesentliche Eigenschaft dieser Substanzgruppe ist, dass sie auch gegen verzögert auftretende Übelkeit und verzögert auftretendes Erbrechen wirksam sind (15, 27). Nach den bisherigen Erfahrungen sind sie gut verträglich. Möglicherweise lässt sich mit dieser neuen Substanzklasse in Kombination mit den etablierten Antiemetika auch die Wirkungsabschwächung der Prophylaxe mit 5-HT3-RA und Dexamethason vermeiden, die häufig mit zunehmender Dauer einer hochemetogenen Chemotherapie auftritt (6).

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 924–927 [Heft 14]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ernst Späth-Schwalbe
Universitätsklinikum Charité (Campus Mitte)
Medizinische Klinik und Poliklinik
mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie
Schumannstraße 20/21, 10117 Berlin
E-Mail: ernst.spaeth-schwalbe@charite.de



Tabelle 1
Emetogenes Potenzial von verschiedenen Zytostatika
Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5
(< 10%) (10–30%) (30–60%) (60–90%) (> 90%)
Asparaginase Cytarabin Cyclophosphamid Carboplatin Carmustin
Bleomycin (≤ 1 000 mg/m2) (≤ 750 mg/m2) Carmustin (≥ 250 mg/m2)
Busulfan Docetaxel Daunorubicin (≤ 250 mg/m2) Cisplatin
Chlorambucil Etoposid Doxorubicin Cisplatin (≥ 50 mg/m2)
Cladribin 5-Fluorouracil (20–60 mg/m2) (< 50 mg/m2) Cyclophosphamid
Cyclophosphamid (< 1 000 mg/m2) Epirubicin Cyclophosphamid (> 1 500 mg/m2)
(oral) Gemcitabin (≤ 90 mg/m2) (> 750 ≤ 1 500 Dacarbazin
Fludarabin Melphalan 5-Fluorouracil mg/m2) Streptozocin
Hydroxyurea Methotrexat (≤ 1 000 mg/m2) Cytarabin
Mercaptopurin (> 50 ≤ 250 mg/m2) Idarubicin (> 1 000 mg/m2)
Methotrexat Mitomycin Ifosfamid Doxorubicin
(≤ 50 mg/m2) Paclitaxel Methotrexat (> 60 mg/m2)
Thioguanin Teniposid (> 250 ≤ 1 000 Epirubicin
Vinblastin mg/m2) (> 90 mg/m2)
Vincristin Mitoxantron Irinotecan
Vindesin (< 15 mg/m2) Methotrexat
Vinorelbin (> 1 000 mg/m2)
Oxaliplatin
Procarbacin
Topotecan
modifiziert nach 14, 20
Stufe 1–5 nach Häufigkeit des Erbrechens (Prozent) ohne antiemetische Prophylaxe




Bedeutende Faktoren für Chemotherapie-induziertes Erbrechen

Chemotherapie
- Emetogenes Potenzial des/der verwendeten
Zytostatikums/Zytostatika
- Höhe der Zytostatikadosis und Applikationsweise

Begleitmedikation
- Antiemetische Prophylaxe
- Emetogenes Potenzial weiterer Medikationen (zum Beispiel Opiate)

Patientenfaktoren
- Alter
- Geschlecht
- Chronischer Alkoholkonsum
- Vorausgegangene Erfahrungen mit Chemotherapie-induziertem Erbrechen
- Vorausgegangene Erfahrungen mit Erbrechen anderer Genese (zum Beispiel bei Schwangerschaften; Reisekrankheit)
- Allgemeinzustand, psychische Verfassung

Umgebungseinflüsse
- Umgebungsatmosphäre während der Zytostatikaapplikation
- Tageszeitabhängigkeit



Tabelle 2
Häufig eingesetzte Medikamente gegen Zytostatika-induzierte Übelkeit/Erbrechen
Klasse Substanz Dosierung
5-HT3-Rezeptorantagonisten Dolasetron 100 mg pro Tag i.v.
Dolasetron 200 mg pro Tag oral
Granisetron 2 mg pro Tag i.v.
Granisetron 3 mg pro Tag oral
Ondansetron 8 mg alle 12 h i.v./oral
Tropisetron 5 mg pro Tag i.v./oral
Corticosteroide Dexamethason 8–20 mg pro Tag i.v./oral
Dopamin-(D2)-Rezeptorantagonisten Metoclopramid 10–20 mg alle 6 h i.v./oral
Alizaprid 50–100 mg alle 8 h i.v./oral
Neuroleptika Triflupromazin 5–10 mg alle 8 h i.v./oral
Haloperidol 0,5–2 mg alle 8 h i.v./oral
Benzodiazepine Lorazepam 1–2 mg alle 12 h i.v./oral
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