ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2001Vagusnerv-Stimulation: Neuer Behandlungsweg therapieresistenter Epilepsien und Depressionen

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Vagusnerv-Stimulation: Neuer Behandlungsweg therapieresistenter Epilepsien und Depressionen

Dtsch Arztebl 2001; 98(15): A-990 / B-820 / C-768

Scherrmann, Judith; Hoppe, Christian; Kuczaty, Stefan; Sassen, Robert; Elger, Christian E.

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LNSLNS Zusammenfassung
Die elektrische Stimulation des linken Nervus vagus (VNS) mit einem implantierten Stimulationsgerät ist eine neue Behandlungsform für Epilepsien. Trotz der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) im Juli 1997 wird das Verfahren in Europa bisher nur zögernd angenommen. Weltweit wurde das Gerät bei mehr als 8 000 Patienten implantiert, davon bei etwa 300 Patienten in den deutschsprachigen Ländern. Mehrere kontrollierte multizentrische Studien konnten einen antikonvulsiven Effekt nachweisen, der mit den Wirkungen von Add-On-Antiepileptika der neuen Generation (zum Beispiel Lamotrigin, Topiramat, Gabapentin, Tiagabin) vergleichbar ist. Bei knapp 30 Prozent der Patienten verringert sich die Anfallshäufigkeit um mehr als 50 Prozent (Response). Bei guter Verträglichkeit und nachgewiesener Sicherheit des Verfahrens zeigten sich darüber hinaus positive Auswirkungen auf das Befinden und die Lebensqualität. Kosten-Nutzen-Analysen zufolge amortisieren sich die Initialkosten in etwa zwei bis drei Jahren; die Nutzungsdauer des Geräts beträgt etwa fünf Jahre. Aufgrund der positiven Wirkung auf Befindlichkeitsstörungen wurde die VNS in einer kürzlich erschienenen Studie zur Behandlung schwerer, therapieresistenter Depressionen erprobt. Hier zeichnet sich ein weiteres Einsatzgebiet des Verfahrens ab.

Schlüsselwörter: Vagusnerv-Stimulation, therapieresistente Epilepsie, Depression

Summary
Vagus Nerve Stimulation – A New Way in The Treatment of therapy Resistant Epilepsies
Electrical stimulation of the left vagus nerve (VNS) by an implanted device is a new method in the treatment of drug resistant epilepsy.
Since the FDA approval in July 1997 VNS gains increasing acceptance in European epilepsy centres. Worldwide more than 8 000 patients have been provided with the VNS device. In German speaking countries more than 300
devices have been implanted. Several controlled multicenter studies demonstrated an anticonvulsive effect which is comparable to the efficacy of new antiepileptic drugs (e. g., lamotrigine, topiramate, gabapentine, tiagabine): About 30 per cent of the patients of the treatment group showed a greater than 50 per cent reduction in seizure frequency (response). VNS is safe and well tolerable. Apart from the anticonvulsive effects, VNS may positively affect depressive mood states in patients. Despite of high initial costs it would be demonstrated that VNS pays for itself after about two or three years. The device is running out of ser-
vice after about five years. Positive effects on
psychiatric disorders lead to the first successful clinical study on patients with severe drug
resistant depressions. This disease could be a further indication for vagus nerve stimulation.

Key words: vagus nerve stimulation, drug resistant epilepsy, depression


Die Vagusnerv-Stimulation (VNS) ist eine neue Methode in der Behandlung therapieresistenter und inoperabler Epilepsien (Abbildung 1) (4). Dabei wird versucht, durch die elektrische Reizung eines Hirnnerven eine anfallshemmende Änderung der Hirnaktivität zu bewirken. Im Rahmen von tierexperimentellen Untersuchungen fanden Bailey und Bremer 1938, dass die Stimulation des Nervus vagus eine schnelle Aktivität im abgeleiteten EEG produzieren konnte (1). Stimulationsabhängige Veränderungen des EEG im Sinne von Desynchronisationen und Synchronisationen konnten in den darauf folgenden Jahrzehnten auch von anderen Autoren repliziert werden, sodass Mitte der 80er-Jahre erstmals erwogen wurde, mit dieser Methode epileptische Anfälle zu behandeln.
Der Vagusnerv erschien aus verschiedenen Gründen besonders geeignet (11): Er ist zu 80 Prozent afferent und führt keine schmerzleitenden Fasern. Darüber hinaus bestehen vom primären Zielgebiet des zehnten Hirnnerven, dem Nucleus tractus solitarius, Projektionen zu vielen Hirnregionen, insbesondere auch zu den häufig epilepsierelevanten medialen Strukturen des limbischen Systems (Grafik 1). Da der linke Vagusnerv efferent weniger mit dem Sinusknoten als mit den Herzkammern assoziiert ist, sind keine unerwünschten kardialen Nebenwirkungen zu erwarten.
Implantation und Stimulationsparameter
Das Stimulationssystem (Neurocybernetic Prosthesis SystemTM, Cyberonics, Inc.) wird vollständig implantiert, wobei Spiralelektroden im Halsbereich um den linken Vagusnerv gelegt und subkutan mit einem Pulsgenerator (Durchmesser: circa 5 cm) verbunden werden (Abbildung 2). Dieser wird ähnlich wie ein Herzschrittmacher unterhalb der linken Clavicula in der vorderen Axillarlinie implantiert. Das Gerät wird in der Regel transkutan so programmiert, dass rund um die Uhr im Abstand von zum Beispiel fünf Minuten für 30 Sekunden eine Stimulation des Nervus vagus ausgelöst wird (Stromstärke: 0,25 bis 3 mA, Frequenz der Pulse: 20 bis 30 Hz, Pulsweite: 250 oder 500 m, Stimulationsdauer 7 sec bis 30 sec, Stimulationspause 12 sec bis 5 min). Mit einem Magneten kann der Patient transkutan eine zusätzliche Stimulation auslösen. Bei dauerhafter Fixation eines Magneten über dem Pulsgenerator schaltet sich dieser aus.
Epilepsie und Depression
Das Verfahren wurde erstmals 1988 bei einem Epilepsiepatienten angewendet. Seitdem wurde in mehreren klinischen Studien, darunter zwei doppelblin-
de „dosiskontrollierte“ multizentrische Studien (6, 13), eine antikonvulsive Wirkung der VNS beziehungsweise ein spezifischer Dosiseffekt nachgewiesen (Tabelle).
Bei der Weiterbeobachtung der Patienten im Rahmen einer offenen klinischen Studie erwiesen sich die Behandlungseffekte als stabil (3), wobei eine weitere Verbesserung der Anfallskontrolle in der offenen Beobachtungsphase noch bis zu 18 Monaten nach der Implantation nachgewiesen werden konnte.
Die Behandlung der Epilepsiepatienten mit VNS wirkte sich positiv auf das Befinden und die Lebensqualität aus. Dieser Effekt war von der Verbesserung der Anfallskontrolle teilweise unabhängig. In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie wurde nun gezeigt, dass VNS möglicherweise auch für die Behandlung schwer depressiver Patienten (ohne Epilepsie) geeignet ist (10).
Verbesserte Anfallskontrolle
Seit Februar 1998 wurde in der Universitätsklinik für Epileptologie in Bonn bei insgesamt 92 Patienten ein Vagusnerv-Stimulator implantiert. Das Patientenkollektiv umfasst 72 Erwachsene und 20 Kinder. Patienten, bei denen zum Beispiel aufgrund einer Intoxikation eine Veränderung der Medikation erforderlich wurde, sowie Patienten, die erst seit weniger als zwei Monaten behandelt werden, wurden von der Auswertung ausgeschlossen. Von den 46 beurteilbaren Erwachsenen waren 15 (33 Prozent) Responder (mehr als 50-prozentige Reduktion in der Anfallsfrequenz), zwei dieser Patienten waren dauerhaft anfallsfrei. 17 Patienten (37 Prozent) zeigten eine Reduktion zwischen 20 und 50 Prozent. Bei den übrigen 14 Erwachsenen (30 Prozent) zeigte sich keine Veränderung der Anfallssituation unter VNS. Über 50 Prozent der Erwachsenen berichteten, dass die Anfälle weniger schwer oder kürzer seien. 27 Patienten (59 Prozent) gaben eine Verbesserung der Lebensqualität seit der Implantation an. Verbesserungen der Lebensqualität wurden dabei im Verlauf meist früher berichtet als Verbesserungen der Anfallskontrolle.
Bei den Kindern waren drei (23 Prozent) Responder; zehn Kinder (77 Prozent) zeigten keinen Behandlungseffekt unter VNS. Neun Kinder (69 Prozent) hatten nach Angaben ihrer Eltern eine Verbesserung der Lebensqualität seit der
Implantation des Vagusnerv-Stimulators erfahren (Grafik 2, 3, 4).
Die Ergebnisse einer umfangreichen psychologischen Untersuchung der Bonner Patienten (n=30) vor und wenigstens sechs Monate nach der Implantation erbrachten keine Hinweise auf kognitive Langzeiteffekte der VNS. Im Hinblick auf das Befinden der Patienten bestätigten die Resultate die Hypothese einer positiven Wirkung auf das Befinden.
Das Nebenwirkungsprofil kann als unproblematisch beurteilt werden und umfasst stimulationsabhängige Tonlagenänderungen der Stimme, Heiserkeit, Kribbelparästhesien im Halsbereich und Kehlkopfdruck. Die für die Vagusnerv-Stimulation typische Heiserkeit während der Stimulationsphase ist nach Angaben der Patienten meist nur mild ausgeprägt und nicht belastend.
Der Wirkmechanismus der VNS ist
– sowohl hinsichtlich der Anfallskontrolle wie auch der positiven affektiven
Wirkung – bislang nicht geklärt (2). Mit
bildgebenden Verfahren wie Positro-
nen-Emissions-Tomographie (PET) und funktioneller Kernspintomographie (fMRI) wurde nachgewiesen, dass VNS eine Vielzahl von Hirnarealen aktiviert (7, 8). Bisher ist nicht klar, ob die VNS vor allem ipsi- oder kontralaterale Aktivierungen bewirkt. Nur Aktivierungen im Thalamus scheinen mit dem Ausmaß der antikonvulsiven Wirkung zu korrelieren (7). Im Tierexperiment wurde nachgewiesen, dass eine Läsion des
Locus coeruleus die antikonvulsiven Effekte der VNS reduziert, sodass diesem vermutlich eine besondere Funktion für die Anfallsreduktion zukommt (9).
Es ist bisher nicht gelungen, positive prognostische Faktoren zu identifizieren, die die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs erhöhen können. Auch in unserem Kollektiv korrelieren weder bestimmte Epilepsietypen oder -ätiologien noch bestimmte Fokuslokalisationen oder Stimulationsparameter mit dem Behandlungsergebnis. Die zugrunde liegenden Mechanismen der nachgewiesenen antikonvulsiven Wirkung sind bisher zu unklar, um das Verfahren noch gezielter und effektiver einsetzen zu können (12).
Kosten
Die Initialkosten für Gerät und Implantation sind mit circa 14 000 DM sehr hoch und liegen deutlich über den Kosten einer Pharmakotherapie. Kosten-Nutzen-Analysen zeigen jedoch, dass eine VNS die Kosten, die in der Gruppe der schwerst betroffenen Patienten durch Notfallaufnahmen und Arztbesuche entstehen, deutlich senken kann (5). Die hohen Initialkosten amortisieren sich in etwa zwei bis drei Jahren; die Laufzeit des Geräts beträgt circa fünf Jahre. Trotz der in jeder Hinsicht günstigen und vielversprechenden Datenlage, wird die Finanzierung einer Behandlung mit VNS in Deutschland bisher nicht durch die Krankenkassen getragen. Sie muss für jeden Patienten durch Einzelanträge erbeten werden oder wird vom Krankenhausträger übernommen.
Fazit
Die Vagusnerv-Stimulation ist ein hinreichend erprobtes, sicheres, gut verträgliches und unter gesundheitsökonomischen Gesichtspunkten vertretbares Verfahren, das Patienten mit pharmakotherapieresistenten Epilepsien nicht vorenthalten werden sollte. Wenngleich dauerhafte Anfallsfreiheit nur in seltenen Fällen eintritt, zeigen sich positive Auswirkungen im Sinne einer deutlichen Absenkung der Anfallsfrequenz. Auch die bei mehr als der Hälfte der Patienten beobachteten positiven Auswirkungen auf Befinden und Lebensqualität sind bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen. Intensivierte klinische Forschung kann in den nächsten Jahren dazu beitragen, das Verfahren weiterzuentwickeln und positive prognostische Faktoren zu identifizieren. Im Hinblick auf eine Behandlung schwer depressiver Patienten werden zurzeit sowohl in den USA wie auch in Europa multizentrische Studien durchgeführt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 990–992 [Heft 15]

Literatur
 1. Bailey P, Bremer F: Sensory cortical representation of the vagus nerve. J Neurophys 1938; 1: 405–412.
 2. Ben Menachem E: Modern management of epilepsy: Vagus nerve stimulation. Baillieres Clin Neurol 1996; 5: 841–848.
 3. Ben-Menachem E, Hellstrom K, Waldton C, Augustinsson LE: Evaluation of refractory epilepsy treated with vagus nerve stimulation for up to 5 years. Neurology 1999; 52: 1265–1267.
 4. Binnie CD: Vagus nerve stimulation for epilepsy: a review. Seizure 2000; 9: 161–169.
 5. Boon P, Vonck K, D'have M, O'Connor S, Vandekerckhove T, De Reuck J: Cost-benefit of vagus nerve stimulation for refractory epilepsy. Acta Neurol Belg 1999; 99: 275–280.
 6. Handforth A et al.: Vagus nerve-stimulation: Therapy
for partial onset seizures. A randomized active-control trial. Neurology 1998; 51: 48–55.
 7. Henry TR, Votaw JR, Pennell PB et al.: Acute blood flow changes and efficacy of vagus nerve stimulation in partial epilepsy. Neurology 1999; 52: 1166–1173.
 8. Ko D, Heck C, Grafton S et al.: Vagus nerve stimulation activates central nervous system structures in epileptic patients during PET H2(15)O blood flow imaging. Neurosurgery 1996; 39: 426–430.
 9. Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA: Locus coeruleus lesions suppress the seizure-attenuating effects of vagus nerve-stimulation. Epilepsia 1998; 39: 709– 714.
10. Rush AJ et al.: Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: A multicenter study. Biol Psychiat 2000; 47: 276–286.
11. Rutecki P: Anatomical, physiological, and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1990; 31 (2): 1–6.
12. Schmidt D et al.: Der Stellenwert der Vagus-Nerv-Stimulation in der Epilepsietherapie. Nervenheilkunde 1999; 18: 558–561.
13. The Vagus Nerve-Stimulation Study Group: A randomized controlled trial of chronic vagus nerve-stimulation for treatment of medically intractable seizures. Neurology 1995; 45: 224–230.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Judith Scherrmann
Klinik für Epileptologie
Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn
E-Mail: judith.scherrmann@meb.uni-bonn.de


´Tabelle 1C´
Klinische Studien
Studie Bedingung Mittlere Response-Rate Veränderungen in
Anfallsreduktion (%) (> 50 % Reduktion) Anfallshäufigkeit*3
E03 High (n=42) 25*1 31*1 p < 0,5
Low ( n = 60)  6 13 n.s.
E05 High (n = 94) 28*1 23*2 p < 0,01
Low (n = 102) 15 16 p < 0,01
*1 Gruppenvergleich, p < 0,5; *2 Gruppenvergleich, nicht signifikant; *3 Prä-Post-Vergleich, n.s., nicht signifikant

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