ArchivDeutsches Ärzteblatt37/1996Dynamische Kardiomyoplastik: Standortbestimmung für ein alternatives Behandlungskonzept

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Dynamische Kardiomyoplastik: Standortbestimmung für ein alternatives Behandlungskonzept

Lange, Rüdiger; Brachmann, Johannes; Hagl, Siegfried

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LNSLNSLNSLNS Mit Schlagzeilen wie "Eigener Rückenmuskel tut’s auch" wurde die Kardiomyoplastik in Deutschland bekannt. Dennoch ist der Stellenwert dieser Methode in der Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz nicht definiert. Nachdem weltweit mehr als 400 Patienten nach diesem Verfahren operiert worden sind, wurden in den letzten Jahren die Indikationsstellung und die chirurgische Technik vereinheitlicht und damit die Ergebnisse verschiedener Zentren vergleichbar. An der Universitätsklinik
Heidelberg wurde die erste Kardiomyoplastik im Jahre 1990 im Rahmen einer klinischen Studie durchgeführt.


Dynamische Kardiomyoplastik bezeichnet ein Verfahren, bei dem der linke Muskulus latissimus dorsi um beide Herzkammern gewickelt und EKG-getriggert in der Systole des Herzens elektrisch stimuliert wird. Die Kontraktion des Skelettmuskels soll bei hochgradiger Einschränkung der Herzfunktion die Pumpfunktion des Ventrikels verbessern. Ein wesentlicher Vorteil eines solchen "bio-mechanischen" Unterstützungssystems liegt im Vergleich zu einem "mechanischen" System (Kunstherz) in der Unabhängigkeit von einer externen Energiezufuhr und der Vermeidung von Blutkontakt mit Fremdoberflächen. Im Vergleich zur Herztransplantation ist keine Immunsuppression notwendig, ein immer noch entscheidender Morbiditätsfaktor beim Organersatz. Der zunehmende Mangel an Spenderorganen ist eine weitere Motivation, mögliche Alternativen in der Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz zu erforschen. Die dynamische Kardiomyoplastik wird als experimentelles chirurgisches Verfahren seit zehn Jahren klinisch angewandt. Im folgenden soll die Frage beantwortet werden, ob dieses Verfahren die gesetzten Erwartungen erfüllen konnte und welcher klinische Stellenwert der Kardiomyoplastik im Jahre 1996 zukommt. Darüber hinaus werden die physiologischen Voraussetzungen für die Verwendung von Skelettmuskeln zur Herz-/Kreislaufunterstützung dargelegt.


Muskeltransformation und -konditionierung
Im Gegensatz zum Herzmuskel ermüdet der Skelettmuskel bei längerer Beanspruchung. Ein Skelettmuskel kann jedoch unter bestimmten Voraussetzungen durch einen tiefgreifenden strukturellen und metabolischen Umbauprozeß in ein "ermüdungsresistentes" Gewebe überführt werden ("Muskeltransformation"). Durch die bedeutenden Forschungsarbeiten des deutschen Mediziners und Biologen Dirk Pette sind viele der komplexen Zusammenhänge der Muskeltransformation aufgedeckt und damit die wesentlichen Voraussetzungen für eine bio-mechanische Herz-Kreislaufunterstützung geschaffen worden. Er konnte zeigen, daß die entscheidende Bedingung für die Verwendung von Skelettmuskulatur zur chronischen Unterstützung der Herzfunktion in der funktionellen Plastizität des Muskelgewebes liegt (29): Die individuellen Muskelfasern werden in ihren Subkomponenten zu jeder Zeit der funktionellen Beanspruchung angepaßt, das heißt, der Muskel ist "trainierbar" (28).
Skelettmuskeln bestehen funktionsabhängig, zu unterschiedlichen Anteilen, aus zwei Fasertypen: Langsame Typ I-Fasern und schnelle Typ-II-Fasern (35). Skelettmuskeln mit einem überwiegenden Gehalt an Typ-IFasern zeichnen sich durch einen großen Volumenanteil an Mitochondrien, wenig sarkoplasmatisches Retikulum und langsam kontrahierende Myosinisoformen aus. Ihr Stoffwechsel ist vorwiegend aerob. Solche Muskeln nehmen Haltefunktionen ein und ermüden nur langsam. In schnellen Muskeln mit überwiegendem Typ-II-Fasergehalt ist der Volumenanteil der Mitochondrien gering, das sarkoplasmatisches Retikulum extensiv ausgebildet, und die Myosinisoformen schnell kontrahierend. In Fällen der Aktivierung können die Stoffwechselprozesse prompt von aerob auf anaerob umgestellt werden. Der menschliche M. latissimus dorsi besteht zum Beispiel zu 55 Prozent aus langsamen Typ-I- und zu 45 Prozent aus schnellen Typ-II-Fasern (6).
Kreuz-Innervationsversuche Ende der fünfziger Jahre zeigten, daß der Phänotyp eines Muskels vom Innervationsmuster abhängt (2). Dieses ist für langsame Muskeln niederfrequent, tonisch, für schnelle Muskeln dagegen hochfrequent, phasisch (36). Ein schneller Muskel kann sowohl durch Änderung seiner nervalen Versorgung als auch durch chronische, elektrische Niederfrequenzstimulation in einen langsamen Muskel umgewandelt werden ("Muskelkonditionierung") (30). Einer solchen schnell/langsam-Transformation liegt eine entsprechende Änderung der Genexpression zugrunde (29). Durch ein niederfrequentes elektrisches Impulsmuster werden Gene aktiviert, die für bestimmte Isoformen myofibrillärer und anderer Proteine kodieren, während gleichzeitig die Aktivität anderer Gene herabgesetzt wird (27). Als Folge kommt es zur Transformation des Muskelgewebes auf der Ebene der Zell- und Fasermorphologie, des Stoffwechsels und des kalziumregulatorischen Systems. Eine maßgebliche Voraussetzung für die Plastizität des Muskelgewebes ist dabei die unabhängige Regulation der verschiedenen funktionellen Systeme der Muskelfasern (26).
! Transformation der Zellmorphologie und des kalziumregulatorischen Systems: Die Umwandlung des Muskels beginnt mit einer Zunahme der Kapillargefäßdichte, die Fasermorphologie wird homogener und die Volumenfraktion des sarkoplasmatischen Retikulums nimmt ab (12, 25). Funktionelle Veränderungen der Membran drücken sich in einer Verminderung der Kalzium-Transport-ATPase-Aktivität (12) und einer Reduktion der Konzentration kalziumbindender Proteine (Calsequestrin) aus (20). Diese Veränderungen führen zu einer Abnahme der maximalen Kalziumaufnahme (31).
! Transformation des Stoffwechsels: Die metabolische Transformation äußerst sich in einem Anstieg der aeroboxidativen Kapazität. Proportional zu der Zunahme des Mitochondrienvolumens nehmen die Enzymaktivitäten für die aerobe Substratoxidation zu. Als Zeichen der verminderten glykolytischen Kapazität findet sich eine Abnahme der Phosphofruktokinase-Aktivität (8).
! Transformation der Myofibrillen: Die Zusammensetzung der Myosinisoformen erfährt eine entscheidende Veränderung (5). Dabei werden die Untereinheiten des hexamerischen Myosinmoleküls asynchron ersetzt. Die Konversion der Myosinschwerketten beginnt, nachdem die ersten Veränderungen der phosphorylierbaren Leichtketten nachweisbar sind (35).
Im Gegensatz zur physiologisch "weißen" Farbe eines Muskels hat der konditionierte Muskel infolge der Verdichtung des Kapillarnetzes und der Zunahme des Myoglobingehaltes eine tiefrote Farbe (15). Die "weißnach-rot" Umwandlung signalisiert die Veränderungen der Gewebemorphologie und des Energiestoffwechsels. Sie geht einer "schnell-nach-langsam" Umwandlung voraus, die Ausdruck der Veränderung der kontraktilen Proteine ist (26). Die Transformation der Myofibrillen und der Kalzium-Regulation bewirken eine erhebliche Abnahme der Verkürzungsgeschwindigkeit und der maximal entwickelten tetanischen Spannung sowie eine Verlängerung der Relaxationszeit des chronisch stimulierten Skelettmuskels (32). Da die Querbrückenerneuerung langsamer erfolgt, ist die notwendige Rate der ATP-Hydrolisierung niedriger und dadurch kann der konditionierte Muskel eine gegebene isometrische Spannung bei weniger ATP-Bedarf, das heißt Sauerstoffverbrauch, aufrechterhalten (10, 37).


Skelettmuskelstimulation
Ein grundlegendes Problem bei der elektrischen Stimulation eines Skelettmuskels, der um das Herz gewickelt ist, entsteht aus den unterschiedlichen elektrophysiologischen und mechanischen Eigenschaften des quergestreiften Muskels und des Synzytiums des Myokards. Die Depolarisationswelle des Skelettmuskels dauert etwa 25 msec und die Kontraktionszeit entsprechend etwa 50 bis 100 msec. Die Systolendauer des Herzens beträgt dagegen frequenzabhängig etwa 300 ms. Um diese Diskrepanz auszugleichen, werden Skelettmuskeln bei der Verwendung zur Kardiomyoplastik mit Serienimpulsen ("Burst") stimuliert. Dadurch nimmt die Kontraktionskraft (Tetanie) und die Kontraktionsdauer zu (Grafik 1).


Klinische Erfahrungen
Abbildung 1 zeigt eine intraoperative Aufnahme des linken M. latissimus dorsi vor Verlagerung in den Thorax. Die Operationstechnik ist schematisch in Abbildung 2 dargestellt. Während der ersten zwei Wochen nach der Operation wird der Skelettmuskel nicht stimuliert. Während dieser Zeit sollen sich Verwachsungen zwischen dem Muskel und dem Epikard ausbilden und das traumatische Muskelödem resorbiert werden. Ab der dritten Woche wird die Muskelstimulation, beginnend mit Einzelimpulsen, schrittweise bis zu einem 185 ms dauernden Burstimpuls gesteigert, um den Muskel zu konditionieren (Grafik 1). Ein hämodynamischer Effekt der Kardiomyoplastik kann somit nicht vor Ablauf von zwei Monaten nach der Operation erwartet werden. Damit fehlt gerade in der frühen Phase nach dem Operationstrauma die muskelmechanische Unterstützung.


Patientenselektion
Die Kardiomyoplastik ist indiziert bei Patienten mit ischämischer oder dilatativer Kardiomyopathie und hochgradig eingeschränkter LV-Funktion, die unter maximaler medikamentöser Therapie rezidivierend dekompensieren (17). Der klinische Zustand zum Zeitpunkt der Operation soll der New-York-HeartAssociation (NYHA)-Klasse III entsprechen. Patienten, die sich andauernd in NYHA-Klasse IV befinden und Unterstützung durch Katecholamine oder intraaortale Gegenpulsation benötigen, sind nicht geeignet. Eine Zusammenstellung der Kontraindikationen zeigt der Textkasten. Die Kardiomyoplastik ist eine für die schwerkranken Patienten belastende, und mit etwa fünf Stunden langdauernde Operation. Intra- und postoperativ kann es zu vorübergehender Einschränkung der Auswurfleistung des Herzens kommen, welche eine terminale Insuffizienz einer vorgeschädigten Niere zur Folge haben kann. Daher gilt ein Richtwert von 2,5 mg/dl für das Serum-Kreatinin als obere Grenze.


Ergebnisse in Heidelberg
In den letzten fünf Jahren wurde die Kardiomyoplastik bei acht Patienten in Heidelberg durchgeführt. Bei zwei weiteren Patienten wurde die Kardiomyoplastik mit der Implantation eines internen automatischen Defibrillators kombiniert. Die präoperativen Herzkatheterdaten zeigt Tabelle 1. Nach der Operation waren die Patienten bezüglich ihrer Symptomatologie gebessert, die NYHA-Klasse sank im Mittel von 3,0 auf 1,9 6 0,7
(p <0,01). Ein Patient mit einer hochgradigen pulmonalen Hypertension profitierte nicht von dem Eingriff und verblieb wie präoperativ in NYHA-III. Nach der Operation konnten drei Patienten wieder einer leichten Tätigkeit nachgehen. Bei der Laufbandspiroergometrie fand sich jedoch keine signifikante Änderung der maximalen Belastbarkeit (94 6 24 Watt vor der Operation, 1266 60 Watt nach zwei Jahren) und der maximalen O2-Aufnahme (1363 ml/min/kg vor der Operation, 1466 ml/min/kg nach zwei Jahren). Der pulmonalarterielle Druck fiel tendenziell nach der Operation ab, jedoch war die mittlere Änderung nicht signifikant. Alle Patienten, bis auf einen, zeigten einen Anstieg der linksventrikulären Auswurffraktion (LV-EF). Die mittleren Werte stiegen von 21,265,2 Prozent vor der Operation auf 36,6617,6 Prozent (p<0,05) nach zwei Jahren. Echokardiographisch zeigte sich nach der Operation eine leichte Zunahme der regionalen Verkürzungsfraktion. Eine Änderung der isovolumetrischen Relaxationszeit, als etwaiger Hinweis auf eine verminderte Ventrikel - Compliance, fand sich nicht. Abbildung 3 zeigt eine Doppler-echokardiographische Untersuchung ein Jahr nach Kardiomyoplastik. In diesem Beispiel wird jede zweite Herzsystole durch eine Muskelkontraktion unterstützt und bewirkt jeweils einen Anstieg der maximalen, aortalen Blutflußgeschwindigkeit im Vergleich zu dem nicht unterstützten Schlag. Die präoperativ bestandene Medikation mit ACE-Hemmern und Diuretika wurde in allen Fällen nach der Operation beibehalten, ohne eine signifikante Änderung der Dosis vorzunehmen. In zwei Fällen wurde eine chronische Medikation mit Cordarex und Mexitil nach der Operation abgesetzt.


Analyse der klinischen Ergebnisse
Eine kritische Analyse der eigenen und der internationalen Ergebnisse konzentriert sich auf drei Aspekte: 1. Subjektive Einschätzung des Operationsergebnisses (NYHA-Klasse, Lebensqualität), 2. Objektiv meßbare Änderung hämodynamischer Parameter, 3. Überlebenszahlen.
1 Auswirkungen auf NYHA-Klasse, Hämodynamik, Lebensqualität
Übereinstimmend zeigen alle bisher vorliegenden Ergebnisse, daß die Kardiomyoplastik zu einer eindrucksvollen Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten führt, daß aber die Verbesserungen der objektiven hämodynamischen Parameter nur gering ausgeprägt sind. Diese Diskrepanz veranschaulicht Tabelle 2, in der die Veränderung der NYHA-Klasse und der LV-EF verschiedener Untersucher gegenübergestellt sind. Außer einer Verbesserung der LV-EF fand sich nach Kardiomyoplastik ein signifikanter Anstieg des LVSchlagarbeitsindex (22, 24) und
ein Abfall des LV-enddiastolischen Volumens (14, 21) sowie des pulmonalarteriellen Druckes (24). Neben der positiven Beeinflussung hämodynamischer Größen ist auch die Verbesserung der Lebensqualität ein wichtiges, wenn auch wissenschaftlich schwer zu definierendes Ziel in der Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz. Auf Befragen gab die Mehrzahl der Patienten in unserer Studie nach der Operation eine deutliche Verbesserung ihrer "krankheitsbedingten Funktionseinschränkung" an. Borghetti-Maio et al. fanden in einer prospektiven Studie an 14 Patienten ein Jahr nach Kardiomyoplastik eine Linderung der krankheitsbedingten Einschränkungen, eine Stabilisierung des Tag-Nacht-Rhythmus und eine Zunahme der sozialen Aktivitäten (1). In der "Medtronic Worldwide Cardiomyoplasty Study" fand sich prospektiv eine Ausweitung der Aktivitäten des täglichen Lebens bei 86,5 Prozent der Patienten (22).
1 Möglicher Wirkmechanismus
Die bisher vorliegenden klinischen Daten weisen darauf hin, daß die Skelettmuskelkontraktion eine, wenn auch geringe, aktive Verbesserung der Kammerwandbewegung bewirken kann (4). Theoretisch entspricht die Leistung eines transformierten Skelettmuskels mit 40 Watt/kg der des linken Ventrikels während der Systole (33). Leider steht jedoch nur der weniger kraftvolle, distale Anteil des Muskels für die Herzunterstützung zur Verfügung. Darüber hinaus ist die Last, gegen die der Muskel kontrahiert, bei der hohen Wandspannung der stark dilatierten Herzen sehr groß. Diese Umstände könnten erklären, warum die Verbesserung der Pumpfunktion in klinischen Untersuchungen nur gering ausgeprägt ist, während unter tierexperimentellen Bedingungen eine deutlichere Verbesserung beobachtet wurde (16, 23). Das Konzept einer "aktiven Unterstützung" wird durch eine kürzlich erschienene klinische Untersuchung der LV-Druck/VolumenBeziehung 6 bis 24 Monate nach Kardiomyoplastik gefestigt. Mit einem intraventrikulär plazierten "Conductance-Katheter" konnte im Vergleich unterstützter mit nicht unterstützten Herzschlägen ein signifikanter Anstieg des Schlagvolumens um 20615 Prozent und der maximalen systolischen Austreibungsgeschwindigkeit um 68624 Prozent gezeigt werden. Leider sind aufgrund methodischer Probleme diese Daten nur mit Einschränkung zu verwerten (34). Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist ein "passiver", konstringierender Effekt der Muskelplastik auf die Herzkammern für die Wirkung der Kardiomyoplastik möglicherweise sogar entscheidender als die "aktive" Komponente. So konnte klinisch und experimentell nachgewiesen werden, daß allein die externe Spannung des Muskels, auch ohne elektrische Stimulation, die progressive Dilatation der Herzkammern aufhalten kann (3, 4). Im Zusammenhang mit einem nach oben begrenzten enddiastolischen Volumen nach Kardiomyoplastik wurde der Begriff des "reverse remodelling" des insuffizienten, dilatierten Herzens geprägt (14). Darüber hinaus diskutiert Chiu das Konzept eines "myokardialen Erholungseffektes" (9): Hypothetisch trägt der Skelettmuskel zur Gesamtwanddicke des Myokards bei und bewirkt so eine "funktionelle Hypertrophie". Dadurch sinkt die Wandspannung des Herz/Skelettmuskel-Komplexes und der myokardiale Sauerstoffbedarf. Konsekutiv könnte sich die Myokardfunktion erholen.
1 Überlebensrate
Die Operationsletalität liegt zur Zeit zwischen 0 und 18 Prozent (6, 11, 13, 18, 22, 24). Todesursachen sind Myokardinsuffizienz, Blutung, Sepsis, Pneumonie, Multiorganversagen oder Arrhythmien (7, 22). Die mittelfristige aktuarische Überlebensrate beträgt in unserem Kollektiv 75 Prozent nach 52 Monaten, in Carpentiers größerem Kollektiv von 40 Patienten 70 Prozent nach fünf Jahren (4). Grafik 2 zeigt die Überlebensdaten der weltweiten Multicenterstudie. Die Aufschlüsselung der Daten nach der präoperativen NYHA-Klasse zeigt eindrucksvoll, wie sehr die Überlebensrate durch den präoperativen Zustand der Patienten beeinflußt wird. Schließt man
darüber hinaus den plötzlichen Herztod als Todesursache aus, so ist besonders bei den Patienten in NYHA III die Letalität deutlich niedriger.


Abschließende Wertung
Die Kardiomyoplastik wurde als eine alternative chirurgische Methode zur Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz entwickelt. Aufgrund der guten funktionellen Ergebnisse der Herztransplantation und der in der Zukunft wahrscheinlich zunehmenden Bedeutung permanenter, mechanischer Unterstützungssysteme ist die Kardiomyoplastik keine Alternative für Patienten, für die diese Verfahren auch zur Verfügung stehen. Darüber hinaus kann die Kardiomyoplastik gerade bei den schwerstkranken Patienten in NYHA IV nicht mit einem vertretbaren Risiko durchgeführt werden. Die klinische Erfahrung zeigt, daß die Kardiomyoplastik die Lebensqualitäteindrücklich verbessern kann. Die objektiv hämodynamische Verbesserung ist geringer ausgeprägt. An der Heidelberger Universitätsklinik für Kardiomyoplastik werden zur Zeit folgende Indikationen definiert:
! Patienten mit hochgradig eingeschränkter LV-Funktion, bei denen Kontraindikationen zur Herztransplantation bestehen und bei denen die Kardiomyoplastik als alleinige chirurgische Alternative noch eine symptomatische Verbesserung bewirken kann. Da ein großer Teil der Patienten nach Kardiomyoplastik am plötzlichen Herztod stirbt (Grafik 2), ist eine simultane Implantation eines Defibrillators zu erwägen. Ein entsprechendes Kombinationsaggregat wird in Kürze zur Verfügung stehen.
! Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion und lebensbedrohlichen Arrhythmien, bei denen primär die Indikation zur Implantation eines internen Defibrillators besteht. Diese Patienten sind durch die rasch progrediente Herzinsuffizienz bedroht. Die kombinierte Behandlung der Rhythmusstörungen und der eingeschränkten Pumpfunktion erscheint eine vielversprechende Maßnahme, die auch als "Brücke" für eine spätere Transplantation Bedeutung gewinnen könnte.
! Patienten im Stadium NYHA III, bei denen trotz optimaler Therapie rezidivierend kardiale Dekompensationen auftreten. Auch hier könnte die Kardiomyoplastik die Progression der Herzinsuffizienz verlangsamen und den Zeitpunkt des Organersatzes, als die "ultima ratio", hinauszögern.
Die Unterstützung der Herz - Kreislauffunktion durch Skelettmuskulatur ist ein faszinierendes Forschungsgebiet, mit hämodynamischen, physiologischen und klinischen Fragestellungen. In der experimentellen Entwicklung stehen skelettmuskelbetriebene Assistsysteme, chronische aortale Gegenpulsation mit Skelettmuskeln oder die funktionell-plastische Rekonstruktion des rechten Ventrikels (19). Von grundlegender Bedeutung ist die Untersuchung der Skelettmuskelmorphologie unter den Bedingungen der chronischen Beanspruchung. Die "unphysiologische" und extraanatomische Verwendung der Skelettmuskeln kann zur strukturellen Schädigung des Gewebes führen. Der Erhalt der Muskelstruktur ist aber die unbedingte Voraussetzung für den dauerhaften Einsatz von Skelettmuskeln zur Unterstützung der Herz-Kreislauffunktion.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2312–2317
[Heft 37]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
PD Dr. med. Rüdiger Lange
Abteilung Herzchirurgie der
Chirurgischen Klinik der
Ruprecht-Karls-Universität
Im Neuenheimer Feld 110
69120 Heidelberg

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