MEDIZIN

Rheumatoide Arthritis

Dtsch Arztebl 2001; 98(16): A-1059 / B-881 / C-825

Kalden, Joachim Robert; Lorenz, Hans-Martin

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LNSLNS Blockade des Tumor-Nekrose-Faktor-a als therapeutisches Prinzip

Zusammenfassung
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, in der Regel aggressiv verlaufende, gelenkdestruierende Autoimmunerkrankung, die mit erhöhter Mortalität und Erwerbsunfähigkeit einhergeht. Etablierte Basistherapeutika können die Krankheitsaktivität bessern, aber die Gelenkzerstörung lediglich verlangsamen. Die meisten dieser Medikamente müssen nach einiger Zeit wegen Nebenwirkungen oder Ineffizienz abgesetzt werden. Nach der Erkenntnis, dass Tumor-Nekrose-Faktor-a (TNF-a) in der Pathogenese und/oder der Entzündungsperpetuierung bei der RA involviert ist, wurden Immunbiologika mit spezifisch TNF-a-blockierenden Eigenschaften bei der RA getestet. Die wichtigsten Studien zu dem chimären Antikörper cA2 (Remicade), dem Fusionsprotein aus humanem IgG1 mit dem p75-TNF-a-Rezeptor Etanercept (Enbrel) und dem humanen Anti-TNF-Antikörper D2E7 werden erläutert. Diese Studien haben inzwischen zur Zulassung von Enbrel und Remicade (in Kombination mit Methotrexat [MTX]) bei der Therapie der RA geführt. Als Indikation gilt eine aktive RA, die nicht adäquat durch die Therapie mit mindestens zwei Basistherapeutika (eines davon MTX) zu kontrollieren ist.

Schlüsselwörter: Rheumatoide Arthritis, TNF-a, cA2, Etanercept, D2E7

Summary
TNF-a Blocking Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic dis-
abling disease, leading to destruction of joint architecture. RA is associated with increased mortality and inability to work. It has been well documented that established therapy with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) decreases disease activity, but can not prevent joint destruction. Moreover, in most cases DMARD treatment must be
stopped because of side effects or inefficiency. Discovery of the central role of tumour necrosis factor alpha (TNF-a) in the pathogenesis of RA and/or the perpetuation of
inflammation led to the initiation of clinical trials using TNF-a blocking agents for treatment of RA. The most important studies
applying the chimeric TNF-a monoclonal antibody cA2 (Remicade), the fusion protein of human IgG1 with the p75 TNF-a receptor
etanercept (Enbrel), and the fully human TNF-mAb D2E7 are being discussed. Results of
these studies have led to approval of Enbrel and Remicade (in combination with methotrexate [MTX]) for treatment of RA. Concensus statements recommend usage of these biological agents only in active RA which has failed to respond to at least two DMARD (one of which being MTX).

Key words: rheumatoid arthritis, TNF-a, cA2, etanercept, D2E7


Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich primär im Bereich der Gelenke manifestiert, die aber im Rahmen einer systemischen Vaskulitis zu schweren, häufig auch lebenslimitierenden Begleiterkrankungen viszeraler Organe führen kann. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass etwa 30 Prozent der Patienten innerhalb des ersten Jahres und 70 Prozent innerhalb der beiden ersten Jahre radiologisch fassbare Knorpel- und Knochendestruktionen entwickeln (26). Im Vergleich zu der Normalbevölkerung zeigen Patienten eine gesteigerte Mortalität, die die RA nicht länger als eine benigne Erkrankung definieren lässt (10, 19).
Mit den derzeit vorhandenen Therapieprinzipien erfahren nur zwei Prozent von RA-Patienten eine klinische Remission für mehr als drei Jahre, mehr als 50 Prozent der Patienten sind nach einem fünfjährigen Krankheitsverlauf nicht mehr in ihrem Beruf tätig. Diese nicht gerade günstigen Daten zum klinischen Verlauf der RA werden dadurch erklärt, dass die bis vor kurzem zur Verfügung stehenden so genannten Basistherapeutika in der Mehrzahl der Patienten über eine Verlaufsbeobachtung von fünf Jahren wegen nicht mehr vorhandener klinischer Effizienz oder Nebenwirkungen abgesetzt werden müssen. Für Methotrexat (MTX) liegen die Daten mit einem Therapieabbruch von etwa 40 Prozent der Patienten über einen Therapiezeitraum von fünf Jahren günstiger (32).
Die bislang unbefriedigenden Behandlungsmodalitäten führten in den letzten Jahren zu einer Intensivierung der Erforschung der Pathogenese der RA, wobei Forschungsergebnisse drei Therapieziele für neue biologisch wirksame Medikamente definieren ließen (Grafik 1). Therapieentwicklungen mit dem Ziel, CD4+-T-Lymphozyten bei Patienten mit einer RA zu inhibieren, werden derzeit vor allem wegen Nebenwirkungen nicht weiter verfolgt. Bewährt hat sich dagegen – vor allem aufgrund von klinischen Studien und ausgehend von dem Befund gewebs- und damit knorpel- und knochendestruierender Prozesse bei der RA – die Blockade des Tumor-Nekrose-Faktor-a (TNF-a) als ein neuer therapeutischer Ansatz. Darüber hinaus konnten Therapiestudien mit einem IL-1b-inhibierenden gentechnologisch hergestellten Konstrukt (IL-1-Rezeptor-Antagonist) günstige Behandlungserfolge erzielen, zumindest was die Inhibition von radiomorphologischen Veränderungen an Knorpel und Knochen von RA-Patienten anbelangt. In der folgenden Übersicht werden die neuen TNF-a-blockierenden Therapiemodalitäten kurz beschrieben, ihre klinische Effizienz diskutiert, sowie auf die derzeit empfohlenen Therapierichtlinien hingewiesen.
Blockade des TNF-a als therapeutisches Prinzip
In-vitro-Studien, die den TNF-a mit den in Grafik 1 dargestellten entzündungspromovierenden Eigenschaften in einer Hierarchie proinflammatorischer Zytokine bei der RA an erster Stelle platzieren ließen, sowie Untersuchungen in Versuchstiermodellen, zum Beispiel der Kollagen-2-induzierten Arthritis (33) und einem TNF-a-transgenen Mausmodell (11), zeigten, dass die induzierte beziehungsweise spontan sich entwickelnde Arthritis durch eine TNF-a-Blockade verhindert werden kann. Die Ergebnisse führten konsequenterweise zu dem Einsatz TNF-a-blockierender Prinzipien bei der RA des Menschen. Von den in Grafik 2 dargestellten TNF-a-blockierenden Molekülen liegen bislang vor allem Erfahrungen aus kontrollierten Therapiestudien für den chimären monoklonalen TNF-a-Antikörper cA2 (Infliximab, Remicade) sowie das Fusionsprotein aus dem p75-TNF-a-Rezeptor mit humanem IgG1 (Etanercept, Enbrel) vor.
Erfahrungen mit cA2
Der chimäre TNF-a-neutralisierende monoklonale Antikörper cA2 wurde, nachdem in einer offenen Pilotstudie an 20 RA-Patienten eine klinische Effizienz nachgewiesen werden konnte (7), in einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindversuchsreihe in vier europäischen Zentren getestet. In diese Studie wurden 73 Patienten aufgenommen, die mit Placebo oder
1 mg beziehungsweise 10 mg pro kg Körpergewicht Remicade therapiert wurden (5). Vergleichbar zu der offenen Studie war in der verumtherapierten Gruppe ein rasch einsetzender positiver Effekt in der Mehrzahl der Patienten mit einer deutlichen Verbesserung der Symptome zu beobachten. Nach vier Wochen zeigten alle Patienten, die den monoklonalen Antikörper erhalten hatten, eine 25-prozentige Remission, beurteilt nach den Paulus-Kriterien, wobei die Mehrzahl der Patienten ebenso die Kriterien für eine 50-prozentige Remission nach den Paulus-Kriterien erfüllte (15). Begleituntersuchungen zum Wirkprinzip erbrachten einen kurzen Anstieg der T-Lymphozyten mit einem Abfall der Monozyten. Veränderungen der T-Zell- oder Neutrophilen-Funktion waren nicht festzustellen. Der ebenfalls bei den Patienten beobachtete Abfall der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und IL-1b sowie des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 unterstreichen die übergeordnete Rolle von TNF-a bei der chronischen Inflammation bei RA-Patienten (14). So führt offensichtlich die Blockade von TNF-a zu einer Suppression von IL-6 und IL-1b, wobei die signifikant verminderten Serumspiegel von ICAM-1 sowie eine signifikant verminderte Expression von Adhäsionsmolekülen auf Zellen der Synovialis von RA-Patienten nahelegen, dass ein wichtiger, möglicherweise zentraler Wirkmechanismus an der TNF-a-Blockade bei der RA in der Inhibition der Migration und damit der Extravasation von proinflammatorischen Zellpopulationen zu sehen ist (14). Wurden Patienten wiederholt mit dem monoklonalen Antikörper therapiert, war in der Regel ein anhaltender klinischer Effekt offensichtlich, doch zeigten einzelne Patienten eine Verkürzung der Intervalle der therapeutischen Effizienz (6), wahrscheinlich verursacht durch die Entwicklung von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HACA) (3).
Das Auftreten von HACA führte nach ersten Therapiestudien zu einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie, in die 101 Patienten aufgenommen wurden, deren Krankheitsaktivität unter einer MTX-Therapie von 7,5 mg/Woche nicht ausreichend zu kontrollieren war. Im Gegensatz zu Patienten, bei denen unter einer Therapie mit MTX allein eine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität nicht zu erkennen war, erfüllten etwa 50 Prozent der Patienten, die begleitend 3 oder 10 mg Remicade pro kg Körpergewicht in den Wochen 0, 2, 6, 10 und 14 erhalten hatten, zum Endpunkt der Studie in der 26sten Woche die Paulus-Kriterien für 50-prozentige Remission (15). Interessanterweise war in dieser Studie eine Verminderung der Entwicklung von HACA festzustellen, so waren bei der mit 10 mg/kg Körpergewicht wiederholt therapierten Patientenkohorte unter MTX keine HACA im Serum nachzuweisen. In einer zweiten randomisierten placebokontrollierten Studie mit 428 RA-Patienten wurden parallel zu einer MTX-Dosierung von 10 bis 35 mg pro Woche 3 mg oder 10 mg/kg Remicade in Woche 0, 2, 6 und danach nach vier- beziehungsweise achtwöchigen Abständen infundiert. Die Patienten wurden nach 30 Wochen untersucht, wobei bis zu 58 Prozent derjenigen, die zusätzlich zu der MTX-Therapie Remicade erhalten hatten, nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) eine 20-prozentige und über 30 Prozent die Kriterien für eine 50-prozentige klinische Verbesserung aufwiesen (16). Von Interesse ist, dass eine Fortführung dieser Studie über derzeit insgesamt 54 Wochen nicht nur eine weitere Verbesserung der klinischen Symptomatik in Form einer Abnahme der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke, bei einem kontinuierlich niedrigen Wert des C-reaktiven Proteins, zeigte, sondern dass jetzt im Durchschnitt aller MTX/Remicade-behandelten Patienten die radiologische Progression von Knorpel- und Knochendestruktionen gestoppt werden konnte, beziehungsweise neue Erosionen unter dieser Kombinationstherapie nicht nachzuweisen waren (13).
Der chimäre monoklonale Antikörper cA2 ist als Remicade zur Monotherapie in den Vereinigten Staaten wie auch in Europa für die Therapie des M. Crohn, in einer Kombination mit MTX in den Vereinigten Staaten auch zur Therapie der RA, zugelassen. Eine Zulassung durch die europäische Behörde (EMEA) für die Therapie der RA in Kombination mit MTX ist vor kurzem erfolgt.
Lösliches TNF-a-Rezeptor-p75-IgG1-Fusionsprotein
Grafik 2 zeigt das Molekül Etanercept (Enbrel). Mit diesem Fusionsprotein war in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie der Phase 2, in die 180 Patienten aufgenommen waren, nach einer Behandlungsdauer von drei Monaten mit einer Dosierung des Fusionsproteins von 0,25, 3 und 16 mg/m² Körperoberfläche (subkutan zweimal wöchentlich) in 33 beziehungsweise 46 und 75 Prozent der verumtherapierten Patienten zum Endpunkt der Studie eine 20-prozentige Verbesserung der klinischen Situation nach den Kriterien des ACR festzustellen (17). In einer Folgestudie konnten diese Ergebnisse bei 234 Patienten, die ein Placebo oder zweimal wöchentlich 10 oder 25 mg Etanercept subkutan pro Woche erhielten, bestätigt werden (18). 59 beziehungsweise 40 Prozent der Kohorte, die mit zweimal 25 mg Etanercept subkutan therapiert worden waren, zeigten eine 20- beziehungsweise 50-prozentige Verbesserung der ACR-Kriterien. In gleicher Weise wie für den chimären monoklonalen Antikörper cA2 wurde in Folgestudien ein gesteigerter klinischer Effekt in einer Kombinationstherapie mit MTX in einer Dosierung von 10 bis 25 mg und zweimal 25 mg Etanercept pro Woche nachgewiesen (30). Eine Fortführung dieser letztgenannten placebokontrollierten Doppelblindstudie in einer offenen Form bestätigte die günstigen klinischen Ergebnisse einer Kombinationstherapie über einen Beobachtungszeitraum von derzeit 18 Monaten. Von 79 Patienten zeigten 71 Prozent ein Erreichen der Erfolgskriterien von 20 Prozent nach ACR, 52 Prozent von 50 Prozent und 26 Prozent von 70 Prozent. (31).
Das lösliche TNF-a-Rezeptor-p75-IgG1-Fusionsprotein Etanercept ist in den Vereinigten Staaten wie auch in Europa zur Behandlung der RA zugelassen. Die Zulassung in Europa beinhaltet zusätzlich die Anwendung von Enbrel bei der juvenilen Arthritis.
Humaner monoklonaler Antikörper D2E7
Ein weiteres, derzeit noch in klinischen Versuchsreihen befindliches und damit noch nicht zugelassenes Antikörpermolekül zur Blockade des TNF-a ist der humane monoklonale Antikörper D2E7. Die Applikation von D2E7 zeigte in einer dreimonatigen doppelblind angelegten Studie eine gute Verträglichkeit und eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptomatik bei 24 Patienten (22). Gleiche Ergebnisse wurden in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 0,15 mg D2E7, intravenös verabreicht, gefunden (25). In einer dreimonatigen Versuchsreihe der Phase 3 mit 283 Patienten und der Dosierung von 20, 40 oder 80 mg einmal wöchentlich subkutan, erzielten 50 bis 57 Prozent der therapierten Patienten eine 20-prozentige Verbesserung nach den ACR-Kriterien im Vergleich zu zehn Prozent der placebobehandelten Gruppe (24). Parallel durchgeführte radiologische Analysen zeigten eine signifikante Verringerung der Progression von Knorpel- und Knochenschäden (21).
Dieser humane monoklonale Antikörper ist derzeit noch in klinischer Erprobung, eine Zulassung ist nicht vor etwa 1,5 Jahren zur Therapie der RA zu erwarten. Die Immunogenität des humanen monoklonalen Antikörpers ist sicher geringer als die des chimären Antikörpers Remicade, doch ist auch bei wiederholter Gabe ohne begleitende immunsuppressive Therapie mit der Entwicklung idiotypisch spezifischer Antikörper zu rechnen.
Ganz allgemein kann für alle TNF-a-blockierenden Reagenzien gesagt werden, dass leider nicht eine Heilung der Erkrankung erfolgt, sondern dass es nach Absetzen der Therapie ohne Zugabe einer anderen immunmodulierenden Substanz zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität kommt.
In allen Studien mit einem der drei TNF-a-Blocker wurde keine signifikant das Placeboniveau überschreitende Nebenwirkung beschrieben, mit Ausnahme des Auftretens von Autoantikörpern sowie lokaler (an den Injektionsstellen) und seltener systemischer allergischer Reaktionen.
Inzidenz von Infektionen
Da der TNF-a ein wichtiger Bestandteil normaler Abwehrmechanismen vor allem bei intrazellulär wachsenden Krankheitserregern darstellt, wurde in den durchgeführten Therapiestudien unter anderem auf eine erhöhte Inzidenz besonders von schweren Infekten geachtet. Die Inzidenz von Infekten, die eine Hospitalisierung notwendig machten, unterschied sich in allen Studien nicht signifikant von der unter Placebo beobachteten Infekthäufigkeit. Auffallend ist, dass es bei der Anwendung von D2E7 sowie bei einem Patienten, der kombiniert mit Remicade und MTX therapiert wurde, zu der Reaktivierung einer Tuberkulose kam. Das Ergebnis der kontrollierten Therapiestudien einer nicht erhöhten Inzidenz von zu einer Hospitalisierung führenden Infektionen konnte in Postmarketingstudien bei derzeit über 60 000 Patienten, die über einen längeren Zeitraum Enbrel erhalten hatten, bestätigt werden.
Lymphoproliferative Erkrankungen
Überlegungen einer möglicherweise infolge einer TNF-a-Blockade erhöhten Inzidenz von malignen Tumoren insbesondere des lymphoretikulären Sy-
stems konnten in den Therapiestudien nicht bestätigt werden. Das Auftreten maligner Tumoren, vor allem maligner Lymphome, war nicht erhöht gegenüber dem bekanntermaßen vermehrten Auftreten lymphoproliferativer maligner Erkrankungen bei RA-Patienten. Diese Ergebnisse gelten für Remicade und Enbrel, für D2E7 sind vergleichbare Beobachtungsstudien angelaufen. Wurde zum Beispiel die erwartete Inzidenz maligner Erkrankungen, basierend auf Patientenjahren einer Enbrel-Therapie, errechnet, war das zu erwartende Auftreten mit 2,8 nicht höher als die errechnete Inzidenz in einer Kontrollpopulation (Übersicht der Epidemiologie und Endergebnisse nach der Datenbasis der National Institutes of Health)
Entwicklung von Autoantikörpern
Autoantikörper, vorwiegend gerichtet gegen nukleäre Antigene, wurden in den Therapiestudien in 5 bis 15 Prozent bei Gabe von Remicade oder Enbrel beobachtet. In den meisten Fällen traten die Autoantikörperphänomene nur transient auf. Antinukleäre Antikörper und die beobachteten Antikörper gegen Doppelstrang-DNA waren in der Mehrzahl dem IgM- und nur seltener dem IgG-Isotyp zuzuordnen. In zwei Situationen wurden unter der Therapie mit Remicade Symptome wie bei einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) beobachtet, ähnlich einem medikamenteninduzierten SLE, wobei das Absetzen des TNF-a-blockierenden Prinzips zu einem vollständigen Abklingen der Symptomatik führte.
Basierend auf den derzeit vorhandenen Ergebnissen aus den Therapiestudien sowie aus den bislang vorliegenden Postmarketinganalysen ist mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen, malignen Erkrankungen vor allem des lymphozytären Systems sowie von Autoimmunerkrankungen nicht zu rechnen, doch sind ohne jeden Zweifel ausgeweitete Postmarketinguntersuchungen notwendig, um zu schlüssigen Feststellungen zu kommen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Infusion des chimären monoklonalen Antikörpers Remicade in einem bis zwei Prozent der Patienten beobachtet. Lokale Reaktionen treten in bis zu fünf Prozent von Patienten nach subkutaner Administration von Enbrel auf, wobei eine mehrmalige Injektion in der Regel zu keiner verstärkten lokalen Nebenwirkung führt, sondern bei wiederholter Gabe die injektionsbedingten lokalen Symptome im Sinne von Rötung, leichter Infiltration und Juckreiz nachlassen.
Klinische Anwendung
von TNF-a-blockierenden Reagenzien
Die Anwendung von TNF-a-blockierenden Substanzen inklusive der Indikationsstellung sollte primär durch Internisten mit der Zusatzbezeichnung Rheumatologie erfolgen, beziehungsweise durch Ärzte durchgeführt werden, die die entsprechende Erfahrung in der Diagnosestellung sowie in der Verlaufsüberwachung von Patienten, auch von Patienten unter einer immunmodulierenden Therapie, besitzen (1, 2).
TNF-a-blockierende Substanzen sind bei Patienten mit einer RA dann angezeigt, wenn durch die Medikation mit einem oder mehreren Basistherapeutika inklusive MTX nur eine inadäquate klinische Besserung zu erzielen ist. Zusätzlich müssen die Patienten eine aktive Krankheitssituation zeigen, die mehr als 3,2 Punkte nach dem DAS 28 erreichen, einem „disease activity score“ aus Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, der Zahl schmerzhafter und geschwollener Gelenke sowie der subjektiven Einschätzung der Krankheitsaktivität.
Die Aufnahme einer Blockade des Tumor-Nekrose-Faktors-a sollte vermieden beziehungsweise eine laufende Therapie abgebrochen werden, wenn eine Infektion manifest ist, zum Beispiel eine septische Arthritis, eine infizierte Prothese, postoperative Abszesse, eine Osteomyelitis, Pyelonephritis beziehungsweise mykobakterielle oder Pilzinfektion. Die Wiederaufnahme oder der Beginn einer TNF-a-blockierenden Medikation kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Infektion ausgeheilt und das Risiko eines Rückfalls niedrig ist.
Vorsicht bei der Anwendung einer TNF-a-Blockade sollte bei Lymphomen und anderen lymphoproliferativen beziehungsweise malignen Erkrankungen, bei chronisch-viralen Infektionen wie einer HIV-, Hepatitis-B- oder -C-Infektion und während der Schwangerschaft und der Stillzeit geübt werden.
Ein klinischer Erfolg ist in bis zu
70 Prozent der Patienten zu erwarten, wobei es bislang nicht gelang, Kriterien zu erarbeiten, die so genannten Responder von Nonresponder unterscheiden. Die Therapieeffizienz sollte dokumentiert und unter Verwendung der EULAR- (European League against Rheumatism) oder ACR-Erfolgskriterien ensprechend evaluiert werden (8, 27).
Nach 8 bis 16 Wochen ohne messbaren klinischen Erfolg ist ein Patient als Nonresponder einzustufen und die Therapie mit einem TNF-a-Blocker abzubrechen. Ob bei einer inadäquaten Therapie mit einem TNF-a-blockierenden Prinzip auch die weiteren derzeit in Erprobung befindlichen Behandlungsmodalitäten ineffektiv sind, bleibt durch entsprechende Therapiestudien zu klären.
Für beide auf dem Markt befindlichen TNF-a-blockierenden Substanzen, den chimären monoklonalen Antikörper sowie das p75-Fusionsprotein, liegen Studienergebnisse vor,
die eine besonders gute synergistische Effektivität in einer Kombinationstherapie mit Methotrexat aufzeigen. Wegen möglicher Nebenwirkungen sind, obwohl in den bisher vorliegenden Studien nicht beschrieben, Patienten, die eine solche Kombinationstherapie erhalten, besonders auf die Entwicklung von Nebenwirkungen zu überprüfen.
Zur Anwendung von TNF-a-blokkierenden Prinzipien bei der Rheumatoiden Arthritis sind zwei Empfehlungen einer internationalen Rheumatologengruppe erarbeitet worden (9, 23). Eine von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie erarbeitete Therapieempfehlung kann von der Schriftführerin der Deutschen
Gesellschaft für Rheumatologie (Frau Prof. Dr. E. Gromnica-Ihle, Rheumaklinik Berlin-Buch, Zepernicker Straße 1, 13125 Berlin; Telefon: 0 30/ 94 01 26 50, Fax: 0 30/9 49 71 39) angefordert werden.
Ökonomische Aspekte
Die Behandlungskosten für eine RA lassen sich in direkte, indirekte und psychosoziale Kosten unterscheiden. Hauptkostenfaktor ist die bei der Erkrankung auffallend frühzeitige Invalidisierung, verbunden mit einer permanenten medizinischen sowie sozialen Betreuung (4, 12, 28, 29). Eine Verhinderung der Frühinvalidisierung durch neue Therapieprinzipien wie TNF-a-blockierende Substanzen kann daher die Gesamtkosten der Therapie von RA-Patienten signifikant verringern und damit auch die Anwendung der neuen, teuren (jährliche Kosten zurzeit über DM 30 000) wirkungsvollen Therapieprinzipien rechtfertigen. Sollten derzeit laufende Therapiestudien bei Patienten mit einer frühen Arthritis ebenso erfolgreich sein wie die vorliegenden Studienergebnisse bei Patienten mit einer etablierten, zum Teil lang währenden Arthritis, und lassen sich zusätzlich die in Kombinationsstudien mit Methotrexat beobachteten signifikanten Besserungen bei den Knorpel- und Knochendestruktionen erreichen, werden ohne jeden Zweifel TNF-a-blockierende Prinzipien früh in der Therapie der RA auch aus sozioökonomischen Gründen einzusetzen sein.
Ausblick
Ohne jeden Zweifel ist mit der Einführung von TNF-a-blockierenden Substanzen das Therapierepertoire für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis bedeutsam und klinisch effektiv erweitert worden. Neue Kombinationstherapien werden sich anbieten und in die Behandlung eingebracht, die möglicherweise noch
effektiver als bislang den klinischen Verlauf und damit die frühzeitige Invalidisierung von Patienten mit einer Rheumatoiden Arthritis verhindern lassen.
Neben der RA liegen Ergebnisse aus Phase-1-Studien vor, die TNF-a-blockierende Substanzen als effektives Therapieprinzip bei der juvenilen chronischen Rheumatoiden Arthritis, bei HLA-B27-positiven Spondylarthropathien und der Psoriasisarthritis ausweisen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1059–1063 [Heft 16]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Dr. h. c.
Joachim Robert Kalden
Medizinische Klinik III mit Poliklinik
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Krankenhausstraße 12
91054 Erlangen



Neue Behandlungsstrategien bei der Rheumatoiden Arthritis. Aufgrund der ständig zunehmenden Erkenntnisse über die Involvierung von unterschiedlichen proinflammatorisch wirkenden Zellpopulationen und proinflammatorischen Zytokinen lassen sich folgende Hauptzielstrukturen für neue Therapieprinzipien entwickeln: Die T-Zelle wird nach wie vor für die Initiierung wie für die Perpetuierung der chronisch-aggressiven gelenkdestruierenden Entzündungsreaktion im Gelenk diskutiert. Gewisse Mechanismen interferieren mit der Migration und Extravasation von proinflammatorischen Zellen über Adhäsionsmoleküle wie den ICAM (intercellular adhesion molecule). Blockade der wichtigsten proinflammatorischen Zytokine wie TNF-a und IL-1. « Knorpelzellen, ¬ Knochenzellen, ­ synoviale Fibroblasten.


TNF-Blockade: Schematisch dargestellt sind unterschiedliche monoklonale Antikörper und ein TNF-a-p75-Rezeptorfusionsprotein, die in der Therapie der RA angewandt wurden. Enbrel und der monoklonale Antikörper Remicade sind in den Vereinigten Staaten wie auch in Europa zur Medikation der RA zugelassen. Bei dem CDP 571 handelt es sich um ein F(ab)2-Fragment des IgG-4-Moleküls.


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