ArchivDeutsches Ärzteblatt37/1996Prophylaktische Thyreoidektomie

MEDIZIN: Diskussion

Prophylaktische Thyreoidektomie

Raue, Friedhelm; Möller, Reinhard

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Henning Dralle PD Dr. med. Wolfgang Höppner und Prof. Dr. med. Friedhelm Raue in Heft 14/1996
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LNSLNSLNSLNS Einige Anmerkungen
Der Artikel klärt einige Unschärfen des propagierten Konzeptes in dankenswert ehrlicher Weise auf, die in anderen Veröffentlichungen zum Thema fehlten. Kinder, die molekulargenetisch spezifische Mutationen aufweisen, welche zur multiplen endokrinen Neoplasie disponieren, sollen durch prophylaktische Thyreoidektomie, zum Teil mit systematischer Lymphadenektomie des zentralen Kompartimentes, behandelt werden. Unmißverständlich ist im Aufsatz formuliert, daß "auch beim Nachweis einer positiven Genträgerschaft die Manifestation der assoziierten Endokrinopathien und der mögliche Zeitpunkt ihres Auftretens noch nicht vorhersehbar ist", daß also der Zusammenhang zwischen Genträgerschaft und Manifestation der Endokrinopathien nicht sicher ist. Nicht benannt, aber wahrscheinlich ist, daß das Auftreten von Schilddrüsenkarzinomen denselben Gesetzen unterliegt, nämlich nicht vorhersehbar ist. Denn die Aussagen, daß das C-Zell-Karzinom bei allen Fällen des Syndromes auftritt, bezieht sich nicht auf die Genträger, sondern auf manifest gewordene MEN-Patienten.
Weiter wird dargestellt, daß Verläufe vom metastasierenden Karzinom des 2,7jährigen Kindes bis zum lebenslang asymptomatischen Verlauf möglich sind. Verhältniszahlen hierzu werden nicht benannt. Das bedeutet, daß eine unbekannt hohe Zahl von Kindern einer aggressiven prophylaktischen Operation unterzogen wird niemals erkranken würden. Weiter wird ausgeführt, daß bei den bisherigen prophylaktischen Operationen an Personen von 4 bis 20 Jahren keine einzige Lymphknotenmetastasierung vorgefunden wurde.
Bereits im folgenden Absatz wird aber auf die Gefahr einer Metastasierung beim älteren Kind hingewiesen und die systematische Lymphadenektomie des zentralen Kompartimentes zumindest beim Kind jenseits des Einschulungsalters propagiert. Welche Daten diese widersprüchliche Aussage begründen könnten, wird nicht benannt. Die zuvor genannten empirischen Befunde sprechen ja gerade dagegen.
Das Verfahren molekulargenetischer Untersuchungen ist nicht alt genug, um ausweisen zu können, welchen prognostischen Nutzen es im vorliegenden Fall hat. Ein Laborergebnis wird hier ohne oder vor klinischen Erscheinungen als Operationsindikation verwendet. Der Nutzen des vorgeschlagenen Verfahrens, oder ein möglicher überwertiger Schaden durch falsch positive Diagnostik und deren therapeutische Konsequenzen, könnte aber erst nach Studienergebnissen abgewogen werden. Denn da der Zusammenhang zwischen Genträgerschaft und Manifestation anerkanntermaßen unklar ist, kann nur eine Studie, die diese Fragestellung lebensbegleitend beobachtet, Klarheit verschaffen. Völlig unklar bleibt, ob es sich bei dem vorgeschlagenen Verfahren um eine Studie handelt. Unerwähnt bleibt, ob bei dem Verfahren eine Kontrollgruppe mitgeführt wird. Unter Zugrundelegung der Aussagen der Autoren wird aber deutlich, daß es sich hier nicht um gesicherte Therapie oder Prophylaxe handelt, sondern erkenntlich um ein Experiment mit unklarem Ausgang. Derartigen Experimenten sind eigentlich nach der Rechtssprechung wie auch nach gesundem ärztlichem
und Menschenrechtsverständnis klare Grenzen gesetzt. Eine dieser Grenzen betrifft das nicht einwilligungsfähige Kind. Weder Behandler noch die Eltern sind zur Überschreitung dieser Grenze ermächtigt.
Beim nicht einwilligungsfähigen Kind setzt die Zustimmung zu einer Behandlung durch die Eltern wie auch die Entscheidung zu einer Behandlung durch den Arzt voraus, daß die Behandlung dem mutmaßlichen Willen des Kindes entspricht. Die Autoren sprechen von einem sicher kurativen Ansatz. Bei genauerer Durchsicht der Arbeit fällt aber auf, daß die Korrelation von Nutzen und Risiken, insbesondere das Risiko der Mitbehandlung falsch positiv diagnostizierter Probanden, unbenannt und unbekannt ist. Bei diesen kann nicht von einem mutmaßlichen Willen zur Behandlung ausgegangen werden. Es ist deshalb stark zu bezweifeln, ob unter diesen Prämissen eine Behandlungseinwilligung überhaupt wirksam zustande kommen kann. Dr. Reinhard Möller
Arzt für Allgemeinmedizin
Dörnbergstraße 21
34119 Kassel


Schlußwort Im ersten Teil seiner Anmerkungen geht der Kollege Möller von der Annahme aus, daß "der Zusammenhang zwischen Genträgerschaft und Manifestation anerkanntermaßen unklar ist". Wenn diese Schlußfolgerung aus unserem Artikel zu ziehen ist, dann haben wir uns möglicherweise wegen der Kürze des Artikels nicht klar genug ausgedrückt und hoffen, dies jetzt richtigstellen zu können:
¿ Nahezu 100 Prozent aller MEN-2-Genträger entwickeln im Laufe des Lebens ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, davon etwa 70 Prozent ein klinisch manifestes Karzinom (meist mit zervikalen Lymphknotenmetastasen, häufig mit Fernmetastasen), aber 95 Prozent aller Genträger weisen bis zum Alter von 35 Jahren einen eindeutig pathologischen Calcitoninstimulationstest auf, das heißt, sie haben zu diesem Zeitpunkt ein C-Zellkarzinom oder zumindest eine C-Zell-Hyperplasie (1).
À Durch systematisches jährliches biochemisches Screening aller Angehörigen von MEN-2-Familien (Calcitonin nach Pentagastrin) konnte – wie in mehreren früheren Studien dargestellt (2, 3, 4) – die Diagnose im Durchschnitt 20 Jahre (zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr) früher gestellt und ein großer Teil durch eine Thyreoidektomie kurativ behandelt werden.
Á Die seit 1993 (seit Entdeckung der RET Mutation) weltweit durchgeführten molekulargenetischen Untersuchungen an über 500 Familien belegen die Zuverlässigkeit des RET-Mutationsnachweises: Konnte in einer Familie eine Mutation gefunden werden (dies war in 97 Prozent der Familien der Fall), so war sie bei allen klinisch Betroffenen nachweisbar, in keinem Fall gab es ein falsch positives Ergebnis (5).
 Bei etwa der Hälfte der Kinder und jugendlichen Genträger aus MEN-2-Familien fand sich, obwohl der Pentagrastrintest noch normal war, histologisch bereits ein Mikrokarzinom (3, 6). Demgegenüber gibt es im Gegensatz zum RET-Mutationsnachweis beim Calcitonin-Stimulationstest falsch positive Ergebnisse (3).
à Die Methode des RET-Mutationsnachweises wird so angelegt, daß zwei unabhängige Verfahren (SSCP und Sequenzanalyse oder Untersuchung mit Restriktionsenzymen) angewendet werden, die zu einem identischen Resultat führen müssen, bevor ein Endergebnis mitgeteilt wird. Jedes Ergebnis soll durch eine zweite, unabhängige Blutprobe bestätigt werden, bevor therapeutische Konsequenzen gezogen werden.
Ä Der Zeitpunkt der Operationsempfehlung wurde nach gründlicher Literaturrecherche und intensiver Diskussion in internationalen Gremien festgelegt. Der früheste Zeitpunkt des Nachweises von Lymphknotenmetastasen betrug in einer MEN-2A-Familie acht Jahre. Die Empfehlung geht deshalb dahin, vor diesem Alter zu operieren.
Å Da nahezu 100 Prozent der Genträger ein Karzinom entwickeln, 25 Prozent am Karzinom versterben, eine sichere Heilung jedoch nur durch Operation im Frühstadium, das heißt beim Karzinom ohne Lymphknotenmetastase möglich ist, das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen jedoch im Frühstadium weder auszuschließen noch sicher nachzuweisen ist, halten wir eine prophylaktische Operation für gerechtfertigt. Es handelt sich somit nicht um eine Studie, schon gar nicht um ein Experiment mit unklarem Ausgang, sondern um eine konsequente Fortführung und Weiterentwicklung des seit über 20 Jahren durchgeführten Screenings in MEN-2-Familien. Die MEN-2-Familien werden vor einer molekulargenetischen Untersuchung und vor einem therapeutischen Eingriff umfassend beraten. Da das Leiden autosomal dominant vererbt wird, ist ein Elternteil betroffen und kann aus eigener Erfahrung und Erfahrung in der Familie zusammen mit dem nicht betroffenen Elternteil verantwortungsvoll für das nicht einwilligungsfähige Kind entscheiden. Sollten die Eltern sich nicht auf Grund der molekulargenetischen Untersuchung zu einer Operation entschließen können, empfehlen wir, wie vor der Verfügbarkeit des genetischen Markers üblich, ein Vorgehen mit jährlichen Pentagastrintests und Entscheidung zur Operation dann, wenn der Test pathologisch ausfällt. Unter diesen Prämissen und unter Beachtung von Nutzen und Risiko halten wir die prophylaktische Thyreoidektomie für eine sinnvolle Therapie, bei der sich alle Beteiligten ihrer großen Verantwortung voll bewußt sind.


Literatur
1. Ponder BA, Ponder MA, Coffey R et al: Risk estimations and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. Lancet 1988; 1: 397—401
2. Gagel RF, Tashjian AH, Cummings T et al: The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. N Engl J Med 1988; 318: 478–484
3. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM et al: Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine type 2A. N Engl J Med 1994; 331: 828–835
4. Raue F, Geiger S, Buhr HJ, Frank-Raue K, Ziegler R: Prognostische Bedeutung des Calcitonin-Screenings beim familiären medullären Schilddrüsenkarzinom. Dtsch Med Woschr 1993; 118: 49–52
5. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I et al: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2: International RET mutation consortium analysis. Submitted 1996
6. Wells SA, Chi DD, Toshima K et al: Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2a. Annals Surgery 1994; 220: 237–250


Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Friedhelm Raue
Endokrinologische
Gemeinschaftspraxis
Brückenstraße 21
69120 Heidelberg

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