ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2001Behandlung der Rheumatoiden Arthritis mit Basistherapeutika-Kombinationen

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Behandlung der Rheumatoiden Arthritis mit Basistherapeutika-Kombinationen

Dtsch Arztebl 2001; 98(18): A-1196 / B-1019 / C-955

Wollenhaupt, Jürgen; Zeidler, Henning

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Effektivität der Therapie der Rheumatoiden Arthritis mit so genannten Basistherapeutika kann durch den kombinierten Einsatz zweier oder mehrerer Substanzen signifikant gesteigert werden. Bis zu zwei Drittel der mit einer Kombinationsbasistherapie behandelten Patienten erreichen eine klinische Remission der Arthritis. Daher sollte bei unzureichendem Ansprechen auf eine Monotherapie mit einem ausreichend dosierten Basistherapeutikum – vor allem Methotrexat – und weiterhin vorhandener Krankheitsaktivität eine Kombinationstherapie eingeleitet werden. Angesichts der wachsenden Zahl etablierter Basistherapeutika erfolgt die Auswahl der Therapiestrategie unter individuellen Gesichtspunkten. Dennoch lassen sich anhand neuerer Studienergebnisse einige Leitempfehlungen für den kombinierten Einsatz der langwirksamen Antirheumatika in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis entwickeln.

Schlüsselwörter: Rheumatoide Arthritis, chronische Polyarthritis, Basistherapie, Antirheumatikum, Kombinationstherapie

Summary
Combination Therapy of Rheumatoid Arthritis with Disease Modifying Antirheumatic Drugs
The efficacy of pharmacological treatment of rheumatoid arthritis with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) can be increased by use of a combination of two or more DMARD. As many as two out of three patients may achieve remission of their arthritis when combination DMARD therapy is used. Therefore, combination DMARD therapy is recommended if patients fail to response to monotherapy, especially methotrexate. The selection of DMARD is performed individually as there is an increasing number of drugs available. Recent studies suggest that recommendations for the use and selection of DMARD for combination therapy of rheumatoid arthritis can now be proposed.

Key words: disease modifying antirheumatic drug, rheumatoid arthritis, combination therapy


Die Therapie der Rheumatoiden Arthritis hat sich in den letzten Jahren aus verschiedenen Gründen grundlegend gewandelt. Epidemiologische Studien hatten gezeigt, dass Spontanremissionen unter symptomatischer Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Glucocorticoiden selten sind und bei weniger als 20 Prozent der Patienten mit gesicherter Diagnose eintreten (5). In der Mehrzahl der Fälle nimmt die Erkrankung einen progredienten Verlauf und führt bereits innerhalb weniger Jahre zu funktionellen Defiziten, Gelenkdestruktionen, schweren Einschränkungen der Arbeitsfähigkeit und unbehandelt bald zur Erwerbsunfähigkeit (12, 22). Nach langjährigem Verlauf ist die Rheumatoide Arthritis durch die weiter zunehmende Behinderung, Sekundärerkrankungen (zum Beispiel Vaskulitis, Lungenfibrose, Amyloidose) und eine erhöhte Mortalität charakterisiert (9, 15).
Die ideale Therapie der Rheumatoiden Arthritis sollte daher bereits in der Frühphase den entzündlichen Krankheitsprozess schnell und adäquat kontrollieren, knöcherne Destruktionen verhindern, die Lebensqualität und die Arbeits- und Erwerbsfähigkeit langfristig erhalten. Dies gelingt nicht mit einer nur symptomatischen analgetisch-antiphlogistischen Behandlung mit zum Beispiel nichtsteroidalen Antiphlogistika, physikalischer Therapie, Diät oder so genannten naturgemäßen Heilmethoden, sondern – wie mittlerweile in vielen klinischen Studien belegt – einzig und allein durch Medikamente, die grundlegend in die entzündlichen und immunologischen Prozesse eingreifen, das heißt durch so genannte Basistherapeutika. Dementsprechend gilt ein frühzeitiger, sofort bei Diagnosestellung begonnener und der Krankheitsaktivität angepasster Einsatz der Basistherapeutika (Synonym: langwirksame Antirheumatika, LWAR; englisch: disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) heute als grundlegende Behandlungsregel. Die frühe, an den künftigen Krankheitsverlauf adaptierte Basistherapie verfolgt dabei nicht mehr nur das Ziel einer adäquaten Kontrolle der Krankheitssymptome und psychosozialen Folgen, sondern zielt auf eine Hemmung der radiologisch nachweisbaren Progression, das Erreichen einer kompletten Remission der Erkrankung und letztlich auf eine langfristige Senkung der Mortalität (Grafik 1).
In den vergangenen Jahren ist die Zahl der für die Basistherapie verfügbaren langwirksamen Antirheumatika gewachsen (Tabelle). Ihr Einsatz in Form einer konventionellen Monotherapie ist jedoch oft auch bei Ergänzung durch nichtsteroidale Antiphlogistika, gegebenenfalls niedrig dosierte Glucocorticoide und physikalische Behandlungsmaßnahmen unzureichend. Zwar gilt die grundsätzliche Effektivität einzelner Basistherapeutika für die Beeinflussung des Langzeitverlaufs und damit die Verbesserung der Prognose der Rheumatoiden Arthritis heute als akzeptiert, der mittel- und langfristige Nutzen bei deren Einsatz in einer konventionellen Monotherapie wird jedoch in der Praxis häufig durch begrenzte Wirksamkeit, interkurrente Schübe und toxische Arzneimittelnebenwirkungen erheblich eingeschränkt (7). So zwingen unzureichende Wirksamkeit beziehungsweise sekundärer Wirkverlust bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einem Absetzen der Präparate und einem Wechsel auf ein anderes Basistherapeutikum (19, 20). Das eigentliche Therapieziel, die Induktion einer Remission mit kompletter Unterdrückung aller klinischen und laborchemischen Entzündungszeichen, wird bei einer Monotherapie mit konventionellen Basistherapeutika nur bei 2 bis 13 Prozent der Patienten erzielt, ist zudem meist nur von kurzer Dauer und wird oft von Exazerbationen gefolgt (14).
Vor diesem Hintergrund gewinnt der gleichzeitige Einsatz mehrerer langwirksamer Antirheumatika in Form einer so genannten Kombinationsbasistherapie zunehmende Bedeutung. Durch additive oder synergistische Effekte soll die Krankheitsaktivität besser kontrolliert und/oder die Toxizität der Einzelsubstanzen durch eine dann mögliche Dosisreduktion vermindert werden.
Pharmakologische Grundlagen
Die Kenntnisse der pharmakologischen Effekte und der therapeutischen Ansatzpunkte im Rahmen der Pathophysiologie der Rheumatoiden Arthritis sind für die meisten Basistherapeutika leider unvollständig. Dementsprechend sind auch für die Kombinationsbasistherapie der Rheumatoiden Arthritis pharmakologische Daten aus In-vitro-Studien und tierexperimentellen Untersuchungen nur unzureichend verfügbar (23). Einige pharmakokinetische Überlegungen ließen eher Zweifel an der Effektivität des kombinierten Einsatzes mehrerer Basistherapeutika aufkommen, doch andere pharmakologische Argumente sprechen dafür, dass eine Kombinationstherapie sinnvoll ist (3, 4, 17). Dies hat zu einem empirischen Ansatz geführt, um in klinischen Studien die Hypothese einer besseren Effektivität der Kombinationsbasistherapie im Vergleich zur Monotherapie zumindest vorläufig zu prüfen.
Ergebnisse kontrollierter Studien
In jüngster Vergangenheit sind eine Reihe kontrollierter klinischer Studien veröffentlicht worden, die den Effekt einer Zweifach- oder Dreifach-Basistherapie der Rheumatoiden Arthritis im Vergleich zur Monotherapie dieser Erkrankung untersuchten. Das Design der Behandlungsformen unterschied sich dahingehend, dass teilweise ein zweites Basistherapeutikum zu Studienbeginn zu einer bis dahin stabilen und nebenwirkungsfreien, jedoch nicht hinreichend effektiven Monotherapie addiert wurde (Step-up-Design) oder nach einer basistherapiefreien Phase initial eine Kombinationstherapie begonnen und mit einer Monotherapie verglichen wurde (Parallel-Design). Für einen vollständigen Überblick über die publizierten Studien sei auf verschiedene aktuelle Metaanalysen verwiesen (13, 26).
Während die ersten kontrollierten Studien überwiegend Patienten mit langjähriger Krankheitsdauer nach Versagen mehrerer konventioneller Basistherapeutika einschlossen und zu differierenden Schlussfolgerungen gelangten, belegen neuere Studien übereinstimmend den überlegenen Effekt einer früh einsetzenden Kombinationstherapie bei der Rheumatoiden Arthritis. Der Prozentsatz von Patienten, bei denen durch die Therapie eine Remission ihrer Rheumatoiden Arthritis erzielt werden kann, steigt von 18 Prozent unter einer Monotherapie mit Methotrexat oder Sulfasalazin auf 37 Prozent bei frühzeitigem Wechsel zu einer Kombinationstherapie beider Substanzen (10). Mit einer derartigen Erfolgsrate der frühzeitigen Kombinationstherapie rückt eine Remission der Krankheitsmanifestationen bei der Rheumatoiden Arthritis und nicht nur eine zufriedenstellende Kontrolle der Krankheitssymptome in das Zentrum der realistischen Therapieziele (Grafik 1).
Allerdings ist nicht in allen bisherigen Studien der Effekt der Kombinationstherapie auf die radiologisch nachweisbaren knöchernen Destruktionen im Krankheitsverlauf systematisch mituntersucht worden. Neuerdings werden aber auch zunehmend Remissionsraten, die Verlangsamung der radiologisch nachweisbaren Progression, Beeinflussung der Funktionskapazität und Verbesserung der Lebensqualität als wichtige klinische Zielkriterien in den Effektivitätsanalysen berücksichtigt. Jüngste Studien zur Kombination von Methotrexat mit den Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)Antagonisten Infliximab beziehungsweise Etanercept belegen nun auch die Wirksamkeit einer derartigen Behandlung zur Verzögerung beziehungsweise zu einem Stillstand der radiologisch nachweisbaren Gelenkdestruktion.
Fasst man die verfügbaren Studienergebnisse unter praktischen Gesichtspunkten zusammen, so belegen die Untersuchungen, dass sowohl
bei der frühen Rheumatoiden Arthritis als auch bei fortgeschrittenen Krankheitsstadien mit fortbestehender Krankheitsaktivität eine Kombinationsbasistherapie effektiver ist als die Fortführung einer konventionellen Monotherapie. Bei teilweisem, aber nicht hinreichendem Ansprechen auf eine Methotrexat-Monotherapie führt der zusätzliche Einsatz von Hydroxychloroquin und Sulfasalazin (als Dreifachkombination) oder von Ciclosporin (als Zweifachkombination) zu einer entscheidenden und längerfristigen Erhöhung der Ansprechrate und Intensivierung des Therapieeffekts bei ähnlicher oder sogar geringerer Nebenwirkungsrate. Bei allen genannten Kombinationsschemata sind niedrigdosierte Glucocorticoide (bis zu
7,5 mg Prednisolon-Äquivalent) integriert.
Nach zweijähriger Therapie mit der Dreifachkombination von Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin wiesen 77 Prozent der Patienten eine ausgeprägte klinische Besserung im Vergleich zum Ausgangsbefund gegenüber nur 40 Prozent der mit Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin beziehungsweise 33 Prozent der mit Methotrexat allein behandelten Patienten auf (11).
Auch zu Zweifachkombinationen liegen positive Studien vor. So besserte sich der Aktivitäts-Score der Rheumatoiden Arthritis durch eine Kombinationsbehandlung mit Methotrexat und Ciclosporin bei 48 Prozent der so behandelten Patienten verglichen mit nur 16 Prozent unter Methotrexat-Monotherapie (21). Die Zahl der Nebenwirkungen (zum Beispiel Nephrotoxizität oder Blutdruckanstieg), die damit verbundene engmaschige Überwachungsnotwendigkeit und die hohen Therapiekosten engen die Einsatzhäufigkeit dieser Zweifachkombination in der Praxis jedoch ein. Als ebenfalls effektiv einzuschätzen ist
die Kombinationsbehandlung von parenteralen Goldsalzen mit Hydroxychloroquin, wobei die relativ nebenwirkungsträchtige parenterale Gold-Therapie heute deutlich seltener als andere etablierte Basistherapeutika wie Methotrexat oder Sulfasalazin neu angesetzt wird (16).
Ob andere Kombinationsbasistherapien möglicherweise ebenfalls effektiver als die Monosubstanzen sind, lässt sich aufgrund der noch geringen Studiendaten nicht ausschließen. Der fehlende Nachweis einer Überlegenheit der Kombinationstherapie in einigen Studien könnte auch methodische Gründe haben, sodass weitere Studien abzuwarten bleiben.
Ein ganz wesentlicher Aspekt der jüngst publizierten Studien ist die deutliche Überlegenheit der Kombinationsbasistherapie bei der Behandlung der frühen Rheumatoiden Arthritis, das heißt bei einer Krankheitsdauer von weniger als drei Jahren. Die Studie von O‘Dell (11) zeigte nach drei Jahren bei 73 Prozent der Patienten unter einer Dreifachkombination von Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin eine klinisch signifikante Besserung um insgesamt 50 Prozent der Aktivitätsparameter. Die Aussagekraft der Studie wird durch die vergleichsweise kleine Zahl der initial beziehungsweise über den gesamten 24-monatigen Zeitraum therapierten Patienten (31 beziehungsweise 24 Patienten) eingeschränkt. Allerdings liegen nunmehr eine Reihe weiterer Studien vor, die größere Patientenzahlen einschließen und ebenfalls
den Stellenwert einer früh einsetzenden Kombinationsbasistherapie unterstreichen.
In den Untersuchungen von Boers (1997), Möttönen (10) und Calgüneri (2) waren durch die kombinierte Behandlung bei 28 bis 60 Prozent der Patienten Remissionen zu beobachten, eine Remissionsrate, die um ein Mehrfaches höher liegt als die unter Monotherapie, zum Beispiel mit Methotrexat. Auch die radiologisch nachweisbare Progression der Gelenkdestruktionen konnte durch Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin und Prednisolon signifikant verringert werden und betrug in der Kombinationsgruppe nur ein Drittel der Rate der Monotherapie-Gruppe (1). Damit wird es nach diesen neuesten Daten möglich, durch eine bereits früh initiierte Kombinationsbasistherapie die Therapieerfolge erheblich zu verbessern und damit die Chancen, eine Remission der Erkrankung zu erzielen, auf bis zu zwei Drittel der Patienten zu erhöhen.
Nach jahrzehntelangen Diskussionen ist jüngst der die Gelenkzerstörung reduzierende Effekt einer niedrig dosierten Glucocorticoid-Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zusätzlich zur Basistherapie durch verschiedene Studien eindeutig belegt worden.
So kann heute als gesichert gelten, dass niedrig dosierte Glucocorticoide in einer Konzentration von 5 bis 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag als Ergänzung einer Basistherapie die radiologische Progression zusätzlich verzögern und die klinischen Manifestationen der Rheumatoiden Arthritis signifikant verringern. Nach zweijähriger niedrig dosierter Prednisolon-Therapie reduzierte sich der Prozentsatz radiologisch nachweisbarer Erosionen von 46 Prozent in der Placebogruppe auf 24 Prozent in der Behandlungsgruppe (6) und der Prozentsatz erzielbarer Remissionen unter paralleler Basistherapie kann verdoppelt werden (27).
Praktische Therapieempfehlungen
Aufgrund der vorgenannten kontrollierten Studien kann heute als gesichert gelten, dass der kombinierte Einsatz so genannter Basistherapeutika bei unzureichendem Ansprechen der Rheumatoiden Arthritis auf eine Monotherapie mit Methotrexat oder anderen Basistherapeutika Erfolg versprechend ist.
Als Therapieziel sollte bei dieser Vorgehensweise die vollständige Suppression der klinischen, humoralen und radiologischen Krankheitsmanifestationen gelten. In dieser allgemeinen Bewertung der Kombinationstherapie sind sich die Autoren der meisten jüngsten Veröffentlichungen zu diesem Thema einig, es fehlen jedoch wegen der Neuigkeit der Daten noch konkrete Empfehlungen oder gar Leitlinien für den praktischen Einsatz
dieser das bisher übliche Vorgehen grundsätzlich ändernden Behandlungsstrategie.
Daten der bundesweiten Kerndokumentation der regionalen Rheumazentren weisen auf eine höhere Variabilität der Monotherapie und Kombinationstherapie mit langwirksamen Antirheumatika hin (28). So wurden im Jahr 1997 in der rheumatologischen Praxis in nur vier Prozent, aber bei Patienten mit hoher Entzündungsaktivität in Rheumakrankenhäusern in 22 Prozent eine Kombinationstherapie eingesetzt.
Hinzu kommt, dass international eine Definition für Therapieversager nach Monotherapie und Kombinationstherapie fehlt, und auch die Indikation für Methotrexat oder Sulfasalazin als Monotherapie der ersten Wahl variiert. Erst kürzlich wurde erstmals von englischen Rheumatologen ein Algorithmus zur Therapieoptimierung vorgeschlagen, der allerdings von Sulfasalazin als Therapeutikum der ersten Wahl ausgeht und dann bei unzureichender Wirksamkeit von Methotrexat die Gabe von Sulfasalazin plus Methotrexat plus Hydroxychloroquin empfiehlt (Grafik 2). Als weitere Möglichkeit wird bei unzureichender Wirksamkeit oder Gastrotoxizität die parenterale Methotrexatgabe empfohlen, ebenso wie die Steigerung der üblichen Standarddosis von Methotrexat 15 mg einmal wöchentlich auf 20 bis 25 mg (beziehungsweise 0,3 mg/kg Körpergewicht) einmal wöchentlich. Das Schema berücksichtigt nicht, dass mittlerweile weltweit und auch in Deutschland Methotrexat das Therapeutikum der ersten Wahl ist. Außerdem fehlt das jüngst als neue Therapieoption hinzugekommene Leflunomid.
Wir haben diesen Algorithmus modifiziert und der auch in anderen rheumatologischen Zentren in Deutschland praktizierten Vorgehensweise angepasst (26) (Grafik 3). Dabei ist das Spektrum der verfügbaren langwirksamen Antirheumatika berücksichtigt, um die Vielfalt der therapeutischen Alternativen aufzuzeigen und damit auch deutlich zu machen, dass letztlich mit diesen Substanzen vertraute Rheumatologen im Einzelfall die optimale Indikationsstellung unter Berücksichtigung früherer Basistherapien treffen sollten.
Es ist unbedingt wichtig, keine Zeit zu verlieren. Mit jedem Monat Krankheitsaktivität schreiten Gelenkdestruktion und Funktionsverlust fort. Sofern unter einer Monotherapie mit Methotrexat oder Sulfasalazin, gegebenenfalls auch anderen etablierten Basistherapeutika innerhalb von zwei bis drei Monaten kein adäquater Therapieeffekt zu erzielen ist, sollte entsprechend der Grafik 3 auf eine Zweifach- beziehungsweise Dreifachkombinationsbehandlung übergegangen werden. Voraussetzung für eine derartige Therapieintensivierung sind immer eine gesicherte Diagnose, eine adäquate ergänzende Behandlung durch Physiotherapie, gegebenenfalls nichtsteroidale Antiphlogistika oder niedrig dosierte Glucocorticoide, und natürlich der Ausschluss von Kontraindikationen gegen die genannten Substanzen.
Im klinischen Alltag wird am häufigsten dann eine Kombinationsbasistherapie in Erwägung zu ziehen sein, wenn eine Methotrexat-Monotherapie keine hinreichende Wirkung im Sinne einer Remissionsinduktion aufweist. In diesen Fällen ist unter Kosten-Nutzen-Aspekten eine Kombination von Methotrexat in gleichbleibender Dosierung mit Hydroxychloroquin in Standarddosierung und/oder Sulfasalazin 1 000 bis 2 000 mg pro Tag, eventuell 3 000 mg pro Tag erfolgversprechend.
Die Kombinationsbehandlung von Methotrexat mit Ciclosporin (3,5 bis maximal 5 mg pro kg Körpergewicht und Tag) ist kostenintensiver und mit erhöhtem renalem Nebenwirkungsrisiko verbunden, sodass sie wohl erst bei Versagen der zuletzt genannten Dreifachkombination oder Kontraindikationen gegen Sulfasalazin und Hydroxychloroquin in Erwägung zu ziehen sein wird. Die anderen in der Tabelle als Alternativen aufgeführten Kombinationen sind zwar in einzelnen Studien untersucht und als wirksam beschrieben worden, aber in ihrer generellen Effektivität bisher noch nicht hinreichend belegt, sodass ihr Einsatz auf Einzelfälle und die Indikationsstellung durch den Rheumatologen beschränkt bleibt.
Nicht unerwähnt bleiben soll die Tatsache, dass noch eine Reihe von Fragen, insbesondere für die Dreifachkombination Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin, offen sind. Wie früh soll mit dieser Behandlung begonnen werden? Ist bei Patienten mit ungünstiger Prognose der direkte primäre Einsatz der Kombinationstherapie gerechtfertigt? Sollte wie bei der Monotherapie mit Methotrexat generell eine Zugabe von Folsäure erfolgen, um die Rate von Nebenwirkungen zu reduzieren? Sind höhere Dosen von Methotrexat über 15 mg und von Sulfasalazin (2 bis 3 g statt 1 g pro Tag) ebenso verträglich und besser wirksam? Ab welchem Zeitpunkt soll nach Eintreten einer Remission die Dosis von Methotrexat oder Sulfasalazin reduziert werden, in welcher Reihenfolge und in welchen zeitlichen Abständen?
Solange diese Fragen noch nicht durch dringend wünschenswerte kontrollierte Studien beantwortet sind, wird der empirische Einsatz einen vorläufigen Weg weisen müssen.
Ausblick
Momentan erweitert sich das therapeutische Repertoire etablierter Basistherapeutika um Leflunomid (Arava) und die TNF-Antagonisten Etanercept und Infliximab (Enbrel, Remicade). Die Kombination dieser neuen immunmodulatorischen Substanzen mit konventionellen Basistherapeutika (8, 18, 24, 25) eröffnet bereits heute neue Perspektiven und wird zukünftig die therapeutischen Möglichkeiten der Kombinationstherapie erweitern. So scheint in ersten Untersuchungen die Kombination von Leflunomid und Methotrexat sehr gut wirksam zu sein (25). Weitere Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven sind jedoch notwendig, um die potenzielle Toxizität dieser Kombination hinreichend beurteilen zu können und eine Nutzen-Risiko-Abschätzung zu ermöglichen. Die TNF-Antagonisten werden überwiegend (Etanercept) (24) beziehungsweise ausschließlich (Infliximab) (8) in Kombination mit Methotrexat eingesetzt.
Zusammengefasst hat die Kombinationstherapie heute einen wichtigen Platz in der Basistherapie der Rheumatoiden Arthritis und stellt eine wesentliche Bereicherung der Therapiemöglichkeiten dieser ansonsten chronisch progredienten Erkrankung dar, die bei nicht adäquater Medikation zur Funktionsbehinderung, frühzeitiger Arbeits- und Berufsunfähigkeit und vorzeitiger Mortalität führt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1196–1200 [Heft 18]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Henning Zeidler
Abteilung für Rheumatologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
E-Mail: zeidler.henning@mh-hannover.de


´Tabelle1C´
Langwirksame Antirheumatika (LWAR, so genannte Basistherapeutika) für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis
Primär eingesetzte Substanzen Methotrexat
Sulfasalazin
(Hydroxy-)Chloroquin*1
Alternativen (bei Versagen oder Toxizität der Primärtherapie) Goldsalze
Ciclosporin A*2
D-Penicillamin
Substanzen für Problemsituationen (Therapieresistenz) Azathioprin
Cyclophosphamid*3
Neue immunmodulierend wirkende Substanzen Leflunomid
Etanercept
Infliximab
*1 als Monotherapeutikum nur für leichte, nichterosive Fälle; *2 Nephrotoxizität beachten; *3 zum Beispiel bei Vaskulitis, Amyloidose
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