ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2001Entstehung des Typ-1-Diabetes – Die ersten Lebensjahre sind entscheidend

MEDIZIN

Entstehung des Typ-1-Diabetes – Die ersten Lebensjahre sind entscheidend

Dtsch Arztebl 2001; 98(19): A-1260 / B-1075 / C-1003

Ziegler, Anette-Gabriele; Hummel, Michael

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LNSLNS Ergebnisse der deutschen Multicenterstudie BABYDIAB.

Zusammenfassung
Eine Reihe neuer Erkenntnisse über die Genese des Typ-1-Diabetes konnte anhand einer prospektiven Langzeituntersuchung (BABYDIAB) von neugeborenen Kindern von Müttern oder Vätern mit Typ-1-Diabetes gewonnen werden. Bereits in den ersten Lebensjahren kommt es bei Kindern, die später auch an Typ-1-Diabetes erkranken, zu einer Fehlentwicklung des Immunsystems mit der Bildung von Autoantikörpern gegen pankreatische Inselzellen. Sind im Alter von zwei Jahren bereits zwei oder alle drei Inselautoantikörper vorhanden, so ist mit einer sicheren Diabetesentwicklung noch vor dem zehnten Lebensjahr zu rechnen. Gegen Insulin gerichtete Antikörper treten zuerst auf. Die Ausweitung der Immunantwort auf die Antigene Glutamatdecarboxylase und Tyrosinphosphatase IA-2 ist eine wichtige Voraussetzung für das Fortschreiten der Erkrankung hin zur klinischen Manifestation und somit wahrscheinlich ein Indikator für eine zunehmende b-Zell-Zerstörung. Auch genetische Faktoren beeinflussen die Entstehung von Inselautoimmunität. So haben Kinder mit den HLA-Genotypen DR3/4 oder DR4/4 etwa zehnmal häufiger positive Inselautoantikörper bereits vor dem dritten Lebensjahr als Kinder ohne diese Genotypen. Die Erkenntnis über den frühen Beginn des Autoimmungeschehens ist entscheidend für die zeitliche Planung zukünftiger Präventionsstudien und die Erforschung von Umweltfaktoren, die den Beginn einer fehlerhaften Immunreaktion initiieren.

Schlüsselwörter: Typ-1-Diabetes, Frühdiagnostik, Antikörper, Familienstudie, prospektiv

Summary
First Years of Life are Crucial for the Development of Type 1 Diabetes. Results of the German Multicentre Study BABYDIAB
New information on the pathogenesis of type 1 diabetes was revealed by a prospective longterm follow-up study (BABYDIAB) of newborn offspring from parents with type 1 diabetes. Already within the first years of life offspring who subsequently developed type 1 diabetes had evidence of disease in form of autoantibodies against the insulin producing beta cells. Moreover, the early appearance of antibodies to several beta cell autoantigens was associated with a 100 per cent risk of developing type 1 diabetes during infancy. The first antibodies appeared against the insulin hormone itself. Spreading of the autoimmunity to glutamic acid decarboxylase and tyrosine phosphatase IA-2 was an important prerequisite for the
development of clinical disease and therefore presumably an indicator of sustained beta cell destruction. The early appearance of autoimmunity in these offspring genetically at risk was further influenced by the presence of diabetes-susceptible IDDM1 alleles: offspring with DR3/4 or DR4/4 genotypes developed islet
autoantibodies ten times more frequently than offspring without these genotypes. This study indicates that the early years of life should
be targeted in attempt to identify environmental factors influencing disease and primary prevention should be initiated in the first years of life.

Key words: type 1 diabetes, prediction, antibody, family study, prospective

Der natürliche Verlauf der Entstehung des Typ-1-Diabetes beim Menschen und der Beginn der Autoimmunität gegenüber Inselantigenen sind bisher relativ wenig erforscht (1). Der Großteil der Erkenntnisse über die Pathogenese des Autoimmundiabetes stützt sich auf Ergebnisse, die im Tiermodell der Non-Obese-Diabetic-(NOD-)Maus, und zwar direkt in den Inseln des Pankreas erhoben wurden (30). Die NOD-Maus entwickelt spontan einen Autoimmundiabetes. Während alle Tiere synchron im Alter von drei bis vier Wochen erste Zeichen einer Inselentzündung aufweisen, entwickelt sich ein manifester Diabetes nur bei einem Teil der Tiere, und zwar mit ganz unterschiedlichem Alter (3, 12). Zwei verschiedene Phasen der Insulitis werden bei diesem Tiermodell vermutet, eine benigne Insulitis, bei der TH2-Zellen und ihr Sekretionsprodukt Interleukin-4 überwiegen und die b-Zellen intakt bleiben, und eine destruktive Insulitis, bei der TH1-Zellen dominieren und spezifische und unspezifische inflammatorische Komponenten des Immunsystems aktiviert werden (21, 22).
Auch Untersuchungen über den Verlauf der humanen Erkrankung sind von immenser Bedeutung für die Frage, ob es sich bei der Entwicklung zum Diabetes um einen unvermeidbaren Prozess handelt oder ob auch beim Menschen ein benigner Verlauf existiert, der durch eine frühe Immuninterventionsbehandlung positiv beeinflusst werden kann. Bereits viele Jahre vor der klinischen Manifestation des Typ-1-Diabetes lassen sich Autoantikörper gegen Inselantigene im peripheren Venen- oder Kapillarblut nachweisen (4, 11). Diese Inselautoantikörper sind sehr spezifisch für den Diabetes und können mit sensitiven und international standardisierten Testmethoden gemessen werden. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass Inselautoantikörper als relativ präzise Messgröße für das Vorhandensein von Inselautoimmunität beim Menschen verwendet werden können. Folgende drei Inselautoantikörper werden unterschieden und haben sich für die Diagnostik der Autoimmunerkrankung etabliert: Insulinautoantikörper (IAA), Glutamatdecarboxylase-Antikörper (GADA) und Antikörper gegen die Tyrosinphosphatase IA-2 (IA2A) (4, 31, 32). Gegen Inselautoantigen gerichtete T-Zellen sind hingegen im peripheren Blut von Patienten mit Typ-1-Diabetes mit den derzeitig verfügbaren Nachweismethoden kaum oder nur mit großer Schwierigkeit zu detektieren (2). T-Zell-Assays eignen sich derzeit nicht, um den Verlauf von Autoimmunität an großen Populationen zu kontrollieren.
Mit dem Ziel, den Zeitpunkt der Entstehung von Autoimmunität im Leben eines Typ-1-Diabetikers zu identifizieren, die Entstehungsphase der ersten Autoimmunreaktionen zu charakterisieren und einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Inselautoimmunität und genetischen Faktoren und Umweltfaktoren zu analysieren, haben wir im Jahre 1989 eine prospektive Studie von Geburt an bei Kindern von Eltern mit Typ-1-Diabetes initiiert (27, 35). Die Studie mit dem Namen BABYDIAB konzentriert sich auf Kinder von Eltern mit Typ-1-Diabetes, da erwartungsgemäß etwa sechs Prozent dieser Kinder bis zum 20. Lebensjahr auch an Typ-1-Diabetes erkranken und somit ein 10- bis 20fach höheres Risiko haben als Kindern von nichtdiabetischen Familien. Derzeit werden über 2000 Kinder von Geburt bis zu elf Jahren nach Geburt beobachtet. Unter Beteiligung von 65 gynäkologischen, pädiatrischen und internistischen Kliniken sowie niedergelassenen Kinderärzten werden zum Zeitpunkt der Geburt, mit neun Monaten, 2, 5, 8 und 11 Lebensjahren Blut abgenommen. Aus diesen Blutproben werden IAA, GADA, IA2A und ICA bestimmt und genetische Risikomarker (IDDM1: HLA DR DQ; IDDM2: Insulingen-Polymorphismus) analysiert (29). Zu jedem Follow-up-Besuch wird ein umfangreicher Fragebogen ausgefüllt. Er fragt nach Geburtsparametern, Stillgewohnheiten, Art und Zeitpunkt von Impfungen, viralen Infektionskrankheiten, atopischen Erkrankungen und Zöliakie.
Erstes Auftreten von Inselautoantikörpern
Bereits in den ersten beiden Lebensjahren kommt es bei Personen, die später im Leben an Typ-1-Diabetes erkranken, zum Auftreten von Inselautoimmunität. Von 13 Kindern, die bisher im Rahmen der BABYDIAB-Studie an Typ-1-Diabetes erkrankt sind, hatte die große Mehrzahl bereits im Alter von neun Monaten oder zwei Jahren positive Inselautoantikörper (Tabelle 1) (36). 2,2 Prozent der untersuchten Kindern entwickelten im Alter von neun Monaten und 4,8 Prozent im Alter von zwei Jahren einen positiven Inselautoantikörper (IAA, GADA, oder IA2A) und 0,6 Prozent im Alter von neun Monaten und 3,5 Prozent im Alter von zwei Jahren mehr als einen positiven Inselautoantikörper (Grafik 1). Das Risiko, vor dem zehnten Lebensjahr einen klinisch manifesten Typ-1-Diabetes zu entwickeln, betrug 100 Prozent, wenn im Alter von zwei Jahren bereits zwei oder mehr Inselautoantikörpern vorhanden waren (Life-Table-Analyse) (Grafik 2); waren alle drei Inselautoantikörper dagegen im Alter von zwei Jahren negativ, war das Diabetesrisiko bis zum zehnten Lebensjahr nahezu 0 Prozent (36). Nur eines von 2 172 Kindern (Tabelle 1), dessen Eltern beide an Typ-1-Diabetes erkrankt waren, entwickelte im Alter von 4,4 Jahren einen Typ-1-Diabetes ohne einen vorausgehenden positiven Antikörperbefund (bei Diabetesmanifestation waren GADA und IAA zu detektieren). Das bedeutet für die Praxis, dass ein Screening von Inselautoantikörpern im Alter von zwei Jahren eine hohe Vorhersagekraft für die Entwicklung eines Diabetes im frühen Kindesalter hat. Vergleicht man die hier erhobenen Befunde mit den Vorkenntnissen über die Pathogenese des Autoimmundiabetes im Tiermodell, so lässt sich auch für den Menschen schließen, dass eine Inselentzündung sehr früh beginnen kann und somit potenzielle Umweltfaktoren, die den Beginn einer Autoimmunreaktion möglicherweise auslösen, sehr früh im Leben einwirken müssen.
Primäres Antigen und Antikörper-Spreading
Bei 45 Prozent der Kinder mit zwei oder mehr Inselautoantikörpern gingen IAA der Entwicklung weiterer Antikörper voraus, bei 90 Prozent waren IAA allein oder zusammen mit anderen Antikörpern in der ersten positiven Blutprobe nachweisbar. Nur in zehn Prozent waren GADA allein in der ersten positiven Blutprobe zu detektieren (5). Die beobachteten Antikörpersequenzen sprechen dafür, dass Insulin ein wichtiges, wenn nicht das primäre Antigen in der Pathogenese des Typ-1-Diabetes darstellt (34). Eine Antikörperantwort gegen Insulin ist allerdings nicht ausreichend für die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes. Eine Ausweitung (Spreading) auf die anderen Antigene GAD und IA-2 scheint entscheidend für die Progression der Erkrankung, denn vor allem Kinder mit multiplen Inselautoantikörpern haben im Verlauf der Studie einen Typ-1-Diabetes entwickelt. Das am häufigsten vorkommende Schema des Immun-Spreading war zunächst eine Antikörperantwort gegen Insulin, dann gegen GADA und zuletzt gegen IA-2 (24). Auch intramolekular, das heißt innerhalb eines Antigens, konnten wir ein Spreading der Immunantwort nachweisen. So zeigt sich zum Beispiel bei einem Kind (Tabelle 2) ein Spreading der Immunantwort innerhalb der Tyrosinphosphatase IA-2 von der juxtamembranären (JM-)Region des Moleküls zu der Protein-Tyrosin-Phosphatase-Region und später kreuzreagierende Antikörper gegen eine zweite Tyrosinphosphatase IA-2b. Ein festes Muster des Epitop-Sprea-
ding innerhalb des IA-2-Moleküls gab es nicht. Antikörper gegen die JM-Region spielten jedoch eine wichtige Rolle für den Verlauf der Immunantwort, denn ausschließlich Kinder mit JM-IA2A entwickelten einen manifesten Typ-1-Diabetes. Im Gegensatz dazu gab es für Antikörper gegen spezifische Epitope von GAD keine Korrelation mit der Progression eines Diabetes. Die Immunantwort innerhalb des GAD-Moleküls richtete sich fast immer zunächst gegen das mittlere GAD65-Epitop und dehnte sich auf COOH- oder NH2-terminale Epitop von GAD65 oder auf die GAD67-Isoform aus (5). Das bedeutet, dass das mittlere GAD65-Epitop wahrscheinlich das primäre Zielantigen der humoralen GAD-Antwort darstellt. Insgesamt zeigt sich, dass die Autoimmunität von ihrer Entstehung bis zur Diabetesmanifestation im Kindesalter ein sehr dynamischer Prozess ist. Besteht bei einem Patienten nicht von vornherein eine multiple Autoimmunität gegen mehrerer Inselautoantigene, so scheint die Ausweitung von einem Antigen auf anderen, beziehungsweise von einem Epitop auf andere Epitope, ein notwendiger Prozess für die Krankheitsprogression. Gelänge es, durch eine Immuninterventionsbehandlung das Spreading zu verhindern, könnte vielleicht der manifeste Diabetes verhindert werden.
Fulminanter und chronisch-progressiver Antikörperverlauf
Zwei unterschiedliche Verlaufsformen des Typ-1-Diabetes konnten unterschieden werden: ein „fulminanter Typ“, bei dem explosionsartig eine massive Entzündungsreaktion und Antikörperbildung innerhalb von Monaten nachweisbar war. Dieser Typ führte meist in sehr kurzer Zeit und vor dem dritten Lebensjahr zur klinischen Manifestation des Typ-1-Diabetes. Die andere Verlaufsform war schleichend, milder, chronischer mit aufflammenden und abklingenden Entzündungszeichen und Inselautoantikörper-Titern. Erst bis zu zehn Jahre später wurde hier die Krankheit Diabetes manifest. Als repräsentative Beispiele sind in Grafik 3 zwei entsprechende Antikörperverläufe dargestellt. Eine Ursache für die verschiedenen beobachteten Verlaufsformen ist nicht bekannt (33). Die wichtige Frage, ob es transiente Formen von Autoimmunität gibt, die wieder komplett verschwinden, wird in diesem Zusammenhang immer wieder gestellt. Was „Autoimmunität“ als Ganzes betrifft, würden wir aus den Ergebnissen der BABYDIAB-Studie diese Frage mit „nein“, beziehungsweise mit „extrem selten“ beantworten. Bisher haben wir nur zwei Kinder beobachtet, die GADA- beziehungsweise IAA-positiv waren und diese Antikörper wieder verloren haben. Sehr häufig sehen wir allerdings speziell bei der „chronischen“ Verlaufsform im Kindesalter, dass einzelne Antikörperspezifitäten wieder verschwinden. Das heißt, dass zum Beispiel IAA im Alter von zwei Jahren einen Maximalwert (Peak) erreichen und danach im Titer wieder auf den Normalwert abfallen, während gleichzeitig GADA oder IA2A entstehen und im Titer steigen (Grafik 3b). Das könnte bedeuten, dass eine Regulation der Immunantwort gegen ein Autoantigen erfolgt, dass aber die Autoimmunreaktion als Ganzes durch das Ausweichen auf andere Antigene erhalten bleibt.
Antikörpersubklassen
Sind Antikörpersubklassen ein Spiegel von TH1- oder TH2-vermittelter T-Zell-Autoimmunität? Untersuchungen an Tieren mit Autoimmundiabetes haben gezeigt, dass die b-Zell-Destruktion durch eine TH1-vermittelte Autoimmunreaktion verursacht wird (21). Es wird diskutiert, dass diese „destruktive Immunreaktion“ relativ spät im Laufe der Erkrankung auftritt und sich aus einer latenten Periode einer nichtaggressiven TH2-dominierten Autoimmunität entwickelt (22). Es gibt jedoch auch andere Meinungen, die vermuten, dass der natürliche Verlauf der b-Zell-Entzündung durch eine spontane TH1-vermittelte Immunreaktivität gegen ein primäres b-Zell-Antigen verursacht wird und ein Spreading auf andere Inselantigene den Verlauf der Erkrankung determinieren. In beiden Modellen wurde gezeigt, dass eine Immunmodulation, die eine TH2-dominierte Immunreaktivität induziert oder beibehält, die b-Zell-Destruktion verhindert. TH1- und TH2-Immunreaktivität in der Maus ist mit der Generation von IgG2a- beziehungsweise IgG1-Antikörpersubklassen assoziiert, und die Messung der antikörperspezifischen Subklassen wurde benutzt, um Phasen einer TH1- beziehungsweise TH2-dominierten Immunantwort zu identifizieren. Beim Menschen sind die Antikörperantworten der TH1- und TH2-vermittelten Immunreaktivität nicht so genau definiert. Eine Reihe von Daten sprechen jedoch dafür, dass TH2-Immunität mit der Generation von IgG4- und IgE-Antikörpern assoziiert ist, denn Immunantworten können durch das Zytokin Il-4 stimuliert werden und sind charakteristisch für die TH2-dominierte Immunantwort der Atopie. Das Vorkommen von Antikörpersubklassen innerhalb der TH1-dominierten Immunantwort scheint hingegen sehr viel heterogener zu sein und kann entweder nur aus IgG1-Antikörpern oder auch aus Antikörpern aller Subklassen bestehen. Wir haben bei den Kindern der BABYDIAB-Studie die Antikörpersubklassen der Inselautoantikörper bestimmt und konnten feststellen, dass die Subklassen der Antikörper gegen Insulin sich von den Subklassen der Antikörper gegen GAD und IA-2 unterschieden (6). Während die GADA und IA2A im Wesentlich von einer IgG1-Antikörperantwort dominiert waren und andere Subklassen – wenn überhaupt – nur in sehr niedrigen Konzentrationen auftraten, bestand die Subklassenantwort der IAA aus IgG1 und häufig auch nennenswerten Titern von IgG4-Antikörpern. Bei einigen Kindern dominierte sogar die IgG4-IAA-Antwort gegenüber IgG1-IAA, jedoch entwickelten auch diese Kinder im Verlauf Diabetes, das heißt, eine TH2-assoziierte IgG4-IAA-Antwort war nicht mit einer Protektion vor Diabetes assoziiert. Insgesamt unterstreichen die hier erhobenen Befunde, dass es sich bei der Entwicklung der Immunantwort, die oft von einer Antwort gegen Insulin zu einer Antwort gegen GAD und IA-2 fortschreitet, um einen dynamischen Prozess handelt, der auch mit einer Veränderungen der Subklassenantwort einhergeht. Ob es sich hierbei wirklich um eine Veränderung von einer TH2- zu einer TH1-dominierten Immunantwort handelt und die Subklassen somit die T-Zell-Reaktivitäten widerspiegeln, müssen zukünftige Untersuchungen der T-Zell-Proliferation und Zytokinproduktion zeigen.
Stillgewohnheiten und Impfungen
Die Erkenntnisse der BABYDIAB-Studie lassen vermuten, dass vor allem Umweltfaktoren, die in den ersten beiden Lebensjahren einwirken, für den Defekt des Immunsystems und die Entstehung von Diabetes verantwortlich sind. Bei einer ersten Auswertung der Variablen „Impfungen, Stillhäufigkeit, Stilldauer“ zeigte sich bisher kein Zusammenhang zur Entstehung von Autoimmunität durch diese beiden Umweltfaktoren (Grafik 4) (18, 19). Dies steht im Gegensatz zu publizierten Fall­kontroll­studien, die einen Zusammenhang sowohl für die Länge und Häufigkeit des Stillens als auch für bestimmte Impfungen (Masern, Mumps, Röteln, BCG) beschrieben haben (8, 10, 13, 14, 16, 20, 26). Allerdings haben diese genannten Studien ihre Analysen retrospektiv durchgeführt und dabei nicht den Zusammenhang mit dem Beginn des Immunprozesses sondern dem Endpunkt „Diabetesmanifestation“ untersucht. Sie haben des Weiteren die Analysen bei Patienten ohne familiären Diabetes gemacht im Gegensatz zu unserer Studie, die Kindern von Patienten mit Typ-1-Diabetes untersucht hat. Beides könnte die Unterschiede in den Ergebnissen erklären. Zwei neue prospektive Studien aus den USA (15, 25) und Australien (9) bestätigen unsere Befunde und finden keinen Zusammenhang zwischen Stillgewohnheiten, Impfstatus und dem Auftreten von Autoimmunität in den ersten Lebensjahren. Das würde die These unterstützen, dass eine Reihe von Umweltfaktoren eher Modulatoren des Entzündungsverlaufs als Trigger des Autoimmunprozesses sind. Ziel unserer Projekte wird sein, die ersten Lebensjahre der zukünftigen Diabetiker auch für andere diskutierte Faktoren wie enterovirale Infektionen und Ernährungsbestandteile wie Gluten oder verschiedene Vitamine zu analysieren, um entscheidende Diabetes auslösende Faktoren zu identifizieren (1, 7).
Bedeutung des HLA-Typs
Kinder mit dem HLA-Genotyp DR3/4(DQB1*57non-Asp) oder DR4/4(DQB1*57non-Asp) haben bereits innerhalb der ersten zwei Lebensjahre ein siebenfach erhöhtes Risiko, mit
diabetesassoziierte Antikörper zu entwickeln (29). Das kumulative Risiko, Inselautoantikörper zu entwickeln, beträgt für diese Kinder im Alter von zwei Jahren 20 Prozent. Im Vergleich dazu entwickeln nur 2,7 Prozent der Kinder ohne diese Genotypen Antikörper (Grafik 5). Das bedeutet, dass eine genetische Risikotypisierung dieses Kollektivs von großem Nutzen sein kann, um das Risiko für Inselautoimmunität näher einzugrenzen. Um die praktische Umsetzung eines solchen Ansatzes zu testen, werden wir in einer BABYDIAB-Nachfolgestudie Kinder auf das Vorhandensein der HLA-Marker DR3, DR4 und DQB1*0302 im Nabelschnurblut testen und auf diese Weise ein Hochrisikokollektiv für neue Verlaufsuntersuchungen identifizieren. Nur Kinder mit den Hochrisikogenotypen DR3/4(DQB1*57non-Asp) oder DR4/4(DQB1*57non-Asp) sollen in Zukunft von Geburt bis zum dritten Lebensjahr engmaschig in Abstand von drei Monaten auf zelluläre, humorale und unspezifische Entzündungsparameter sowie (entero-)virale Infektionen untersucht werden, um ein noch genaueres Bild der Entstehungsphase von Typ-1-Diabetes zu gewinnen. Darüber hinaus ist vorgesehen, bei diesen Hochrisikokindern eine Pilotstudie zur Primärprävention von Autoimmunität durchzuführen. Durch die Modifikation von Ernährungsbestandteilen wie Gluten, Vitamin D und Fischöl soll zunächst die Praktikabilität und Akzeptanz einer primären Prävention getestet und der Einfluss auf die Entstehung von Inselautoimmunität in den ersten drei Lebensjahren geprüft werden.
Zöliakie und Typ-1-Diabetes
Circa fünf Prozent der Typ-1-Diabetiker leiden begleitend an einer Zöliakie/Sprue. Ursächlich hierfür sind vermutlich sich überschneidende HLA-Risiko-Allele, aber auch gemeinsame Immunmechanismen werden diskutiert. Wir konnten bei der Testung von Zöliakie-assoziierten Antikörpern ein erhöhtes Zöliakierisiko bei den Kindern von Eltern mit Typ-1-Diabetes feststellen (17). Die Prävalenz der Transglutaminase-IgG-Antikörper im Alter von acht Jahren betrug 6,5 Prozent und die der Endomysium-IgA-Antikörper 4,5 Prozent. Das Risiko, Endomysium-Antikörper zu entwickeln, war bei Kindern mit dem Genotyp DR3/3 am höchsten und lag hier bei 20 Prozent. Somit sollten nicht nur Typ-1-Diabetiker, sondern auch deren erstgradige Verwandten auf Zöliakie getestet werden. Wesentliche Überschneidungen zwischen dem Auftreten von Insel- und Zöliakie-assoziierten Autoantikörpern gab es nicht.
Folgerungen
Die in der BABYDIAB-Studie erhobenen Daten lassen einige Parallelen zu den Pathomechanismen des Typ-1-Diabetes-Tiermodells der NOD-Maus erkennen. Die chronische Verlaufsform des Prä-Typ-1-Diabetes ist möglicherweise der „benignen“ Insulitis der NOD-Maus vergleichbar. Dies wird unterstrichen durch das initiale Auftreten von IAA, das sich oft durch Anwesenheit der TH2-assoziierten IgG4-Subklasse auszeichnet (34). Spreading zu weiteren Antigenen leitet hypothetisch den Übergang in eine destruktive Insulitis ein. Allerdings gibt es auch fulminante Verlaufsformen, bei denen alle Antikörper gleichzeitig auftreten und trotz Vorhandensein von IgG4-IAA der Diabetes innerhalb kurzer Zeit manifest wird. Diese Variante kann vielleicht als primär TH1-dominierte, b-Zell-destruktive Immunität ohne vorherige benigne Insulitis gewertet werden. In der BABYDIAB-Studie wurden allerdings nur Kinder aus Familien mit Diabetesbelastung untersucht, sodass Untersuchungen in der Allgemeinbevölkerung die erhobenen Befunde für diese Population, in der zumindest 90 Prozent der Typ-1-Diabetes-Erkrankungen auftreten, noch bestätigen müssen. Vorläufige Ergebnisse aus Finnland bei familiär unbelasteten Kindern mit HLA-Hochrisikoallelen sind jedoch hinsichtlich Art und Verlauf der prädiabetischen Phase mit den hier vorgestellten Daten vergleichbar (28).

Förderung
Die Studie wurde von 1992 bis 2000 durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF 01KD89030 und 01KD9601) und seit Mitte 2000 durch die Juvenile Diabetes Foundation (JDF, USA) gefördert. Zusätzliche Unterstützung erhielt BABYDIAB durch Förderungen der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG Zi.310/12-1), der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG), der Stiftung „Das Zuckerkranke Kind“ sowie der European Association for the Study of Diabetes (EASD; Travel Fellowships). Allen an der Rekrutierung beteiligten Zentren und niedergelassenen Ärzten sei für die exzellente Zusammenarbeit gedankt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1260–1265 [Heft 19]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler
Institut für Diabetesforschung und
3. Medizinische Abteilung,
Krankenhaus München-Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München
E-Mail: anziegler@lrz.uni-muenchen.de


´Tabelle 11C´
Auftreten und Sequenz der Inselautoantikörper vor Diabetesmanifestation bei
Kindern von Eltern mit Typ-1-Diabetes
Familien- Alter bei Auftreten erste(r) Antikörper*2 vor Alter bei
mitglied mit des ersten Antikörper*1 Diabetes- Diabetes-
Typ-1-Diabetes Antikörpers manifestation manifestation
Vater 9 Monate IAA IAA, ICA*3 2,4 Jahre
Mutter 9 Monate IAA IAA, GADA, IA2A 3,3 Jahre
Mutter 9 Monate IAA IAA, GADA, IA2A 7,1 Jahre
Mutter 9 Monate IAA, GADA IAA, GADA, IA2A 1,3 Jahre
beide Eltern 9 Monate IAA, GADA, IA2A IAA, GADA, IA2A 2,2 Jahre
Vater 2 Jahre IAA IAA, GADA, IA2A 3,9 Jahre
Mutter 2 Jahre IAA IAA, ICA*3 4,9 Jahre
Mutter 2 Jahre IAA, IA2A IAA, GADA, IA2A 8,5 Jahre
beide Eltern 2 Jahre IAA, GADA, IA2A IAA, GADA, IA2A 2,0 Jahre
Vater 2 Jahre IAA, GADA, IA2A IAA, GADA, IA2A 2,2 Jahre
Mutter 2 Jahre IAA, GADA, IA2A IAA, GADA, IA2A 3,8 Jahre
Vater 2 Jahre IAA, GADA, IA2A IAA, GADA, IA2A 4,1 Jahre
beide Eltern bei Diabetes- – GADA, (IAA)*4 4,4 Jahre
manifestation
*1 in der ersten Antikörper-positiven Blutprobe
*2 in der letzten Blutprobe detektiert
*3 Inselzell-Antikörper (nur angeführt, wenn sie in Abwesenheit von GADA und IA2A positiv waren)
*4 Blutabnahme erfolgte nach Beginn der Insulintherapie
IAA, Insulinautoantikörper
GADA, Glutamatdecarboxylase-Antikörper
IA2A, Antikörper gegen Tyrosinphosphatase IA-2


´Tabelle 2C´
Beispiel für intramolekulares Spreading gegen IA-2-Epitope bei einem Kind mit Diabetesmanifestation im Alter von 7,1 Jahren
Alter IA-2 IA-2- kreuzreagierende IA-2b-
(Jahre) juxtamembranär spezifische Protein-Tyrosin- spezifisch
Protein-Tyrosin-Phosphatase Phosphatase
0,8 – – – –
1,9 ++ – – –
2,4 ++ – – –
2,9 ++ – – –
3,5 ++ – – –
4,0 + – – –
5,0 + ++ – –
6,1 + +++ ++ ++
7,1 + +++ ++ ++
Der Grad der Reaktivität (Antikörpertiter) gegen die verschiedenen Epitope wird von negativ (–) bis stark positiv (+++) dargestellt. (verändert nach 24)
 1. Aktinson MA, MacLaren NK: The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 994; 331: 1428–1436.
 2. Aktinson M, Honeyman M, Peakman M, Roep B: T-cell markers in type 1 diabetes: progress, prospects and realistic expectations. Diabetologia 2000; 43: 820–821.
 3. Bach JF, Mathis D: The NOD mouse. Res Immunol 1997; 148 (5): 285–286.
 4. Bingley PJ, Christie MR, Bonifacio E et al: Combined analysis of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell antibody-positive relatives. Diabetes 1994; 43 (11): 1304–1310.
 5. Bonifacio E, Bernasconi L, Lampasona V, Ziegler AG: Maturation of the humoral autoimmune response to epitopes of GAD in pre-clinical childhood type 1 diabetes. Diabetes 2000; 49: 202–208.
 6. Bonifacio E, Scirpoli M, Kredel K, Füchtenbusch M, Ziegler AG: Early autoantibody responses in prediabetes are IgG1 dominated and suggest antigen-specific regulation. J Immunology 1999; 163: 525–532.
 7. Bonifacio E, Ziegler AG, Hummel M et al: Gluten: is it also a determinant of islet autoimmunity? Diabetes Metab Rev 1998; 24 (3): 259–260.
 8. Borch-Johnsen K, Mandroup-PoulsenT, Zachau-Christiansen B et al: Relation between breast feeding and incidence rate of insulin-dependent diabetes mellitus: a hypothesis. Lancet 1984; ii: 1083–1086.
 9. Couper JJ, Steele C, Beresford S et al: Lack of association between duration of breast feeding or introduction of cow`s milk and development of islet autoimmunity. Diabetes 1999; 48: 2145–2149.
10. Dahlquist GG, Patterson C, Soltesz G: Perinatal risk factors for childhood type 1 diabetes in Europe. Diabetes Care 1999; 22: 1698–1702.
11. Dittler J, Seidel D, Schenker M, Ziegler AG: GADIA2-combi determination as first-line screening for improved prediction of type 1 diabetes in relatives. Diabetes 1998; 47 (4): 592–597.
12. Dotta F, Eisenbarth GS: Type I diabetes mellitus: a predictable autoimmune disease with interindividual variation in the rate of beta cell destruction. Clin Immunol Immunopathol 1989; 50: 85–95.
13. Elliot RB, Bibby NK, McGregor M, Pilcher CC: Childhood vaccines and the aetiology of type 1 diabetes. Horm Res 1998; 50: 117.
14. Gerstein HC: Cow´s milk exposure and type 1 diabetes mellitus: a critical review of the clinical literature. Diabetes Care 1994; 17: 13–19.
15. Graves PM, Barriga KJ, Norris JM et al: Lack of association between early childhood immunizations and beta-cell autoimmunity. Diabetes Care 1999; 22 (10): 1694–1697.
16. Helmke K, Otten A, Willems WR et al: Islet cell antibodies and the development of diabetes mellitus in relation to mumps infection and mumps vaccination. Diabetologia 1986; 29: 30–33.
17. Hummel M, Bonifacio E, Stern M, Dittler J, Schimmel A, Ziegler AG: Development of celiac disease associated antibodies in offspring of parents with type 1 diabetes. Diabetologia 2000; 43:1005–1011.
18. Hummel M, Füchtenbusch M, Schenker M, Ziegler AG: No major association of breast feeding, vaccinations and common childhood viral disease with early islet autoimmunity in the German BABY-DIAB study. Diabetes Care 2000; 23: 969–974.
19. Hummel M, Ziegler AG: Vaccines and the appearance of islet cell antibodies in offspring of diabetic mothers: results from the BABY-DIAB study. Diabetes Care 1996; 19: 1456–1457.
20. Hyöty H, Hiltunen M, Reunanen A et al: The childhood in Finland study group: Decline of mumps antibodies in type 1 (insulin-dependent) diabetic children and a plateau in the rising incidence of type 1 diabetes after introduction of the mumps-measles-rubella vaccine in Finland. Diabetologia 1993; 36: 1303–1308.
21. Katz JD, Benoist D, Mathis D: T helper cell subsets in insulin dependent diabetes. Science 1995; 268: 1185.
22. Kolb H: Benign versus destructive insulitis. Diabetes Metab Rev 1997; 13: 139.
23. Naserke HE, Bonifacio E, Ziegler AG: Immunoglobulin G insulin autoantibodies in BABYDIAB offspring appear postnatally: sensitive early detection using a protein A/G-based radiobinding assay. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1239–1243.
24. Naserke HE, Ziegler AG, Lampasona V, Bonifacio E: Early development and spreading of autoantibodies to epitopes of IA-2 and their association with progression to type 1 diabetes. J Immunology 1998; 161: 6963–6969.
25. Norris JM, Beaty B, Klingensmith G et al: Lack of association between early exposure to cow's milk protein and beta-cell autoimmunity. Diabetes autoimmunity study in the young. JAMA 1996; 276 (8): 609–614.
26. Pozzili P on behalf of the IMDIAB Group: BCG vaccine in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 349: 1520–1521.
27. Roll U, Christie MR, Füchtenbusch M, Payton MA, Hawkes CJ, Ziegler AG: Perinatal autoimmunity in offspring of diabetic parents: the German multicenter 'BABY-DIAB' study. Detection of humoral immune responses to islet antigens in early childhood. Diabetes 1996; 45: 967–973.
28. Sabbah E, Savola K, Ebeling T et al: Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of childhood- and adult-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23 (9): 1326–1332.
29. Schenker M, Hummel M, Ferber K et al: Early expression and high prevalence of anti-islet autoantibodies for DR3/4 heterozygous and DR4/4 homozygous offspring of parents with type 1 diabetes: the German BABY-DIAB study. Diabetologia 1999; 42: 671–677.
30. Thomas HE, Kay TW: Beta cell destruction in the development of autoimmune diabetes in the non-obese diabetic (NOD) mouse. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16 (4): 251–261.
31. Verge CF, Eisenbarth GS: Prediction of type I diabetes: the natural history of the pre-diabetic period. In: Type I diabetes: Molecular and cellular immunology. Eisenbarth GS, Lafferty KJ, eds 1st ed. New York: Oxford University 1996; 230–258.
32. Verge CF, Gianani R, Kawasaki E et al: Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996; 45 (7): 926–933.
33. Yu L, Rewers M, Gianani R et al: Antiislet autoantibodies usually develop sequentially rather than simultaneously. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4264–4267.
34. Yu L, Robles DT, Abiru N et al: Early expression of antiinsulin autoantibodies of humans and the NOD mouse: Evidence for early determination of subsequent diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97 (4): 1701–1706.
35. Ziegler AG, Hillebrand B, Rabl W et al: On the appearance of islet associated autoimmunity in offspring of diabetic mothers: a prospective study from birth. Diabetologia 1993; 36: 402–408.
36. Ziegler AG, Hummel M, Schenker M, Bonifacio E: Autoantibody appearance and risk for the development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the two year analysis of the BABYDIAB study. Diabetes 1999; 48: 460–468.

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