ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2001Neoangiogenese und Tumorwachstum: Pathophysiologie und neue therapeutische Ansätze

MEDIZIN

Neoangiogenese und Tumorwachstum: Pathophysiologie und neue therapeutische Ansätze

Dtsch Arztebl 2001; 98(21): A-1392 / B-1183 / C-1109

Hossfeld, Dieter K.; Fiedler, Walter; Gehling, Ursula; Mende, Thorsten

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Solide Tumoren benötigen für das Wachstum eine eigene Gefäßversorgung, da die Diffusion für die nutritive Versorgung ab einer bestimmten Größe nicht mehr ausreicht. Das Einsprossen von Kapillaren in den Tumor (Neoangiogenese) wird durch Wachstumsfaktoren, wie VEGF und bFGF, die von den Tumorzellen sezerniert werden, vermittelt. Das Ausmaß der Neoangiogenese, das an histologischen Schnitten bestimmt werden kann, stellt einen wichtigen prognostischen Faktor bei verschiedenen Tumorentitäten dar. Auch bei Leukämien und Lymphomen spielt die Neoangiogenese des Knochenmarks eine wichtige pathogenetische Rolle. Zurzeit werden antiangiogenetisch wirksame Medikamente zur Tumortherapie entwickelt, und mehrere werden bereits klinisch getestet. Ob sich die Hoffnungen für die-
sen neuen Therapieansatz bestätigen werden, bleibt abzuwarten.

Schlüsselwörter: Neoangiogenese, Gefäßdichte, Knochenmarkendothelzelle, Tumortherapie, Angiogenese-Inhibitor

Summary
Neoangiogenesis and Tumor Growth
Growth of solid tumors depends on the development of new blood vessels. Neoangiogenesis is mediated by growth facts such as VEGF or bFGF which are secreted by the tumour cells. The density of microvessels on histological sections has been shown to represent a prognostic factor in various tumour entities. Increased numbers of endothelial cells are also found in bone marrow sections of patients with leukemias and lymphomas. Presently, anti-angiogenic drugs are developed and in different stages of clinical testing. Whether the hope which lies in this new treatment approach will be fulfilled remains to be determined.

Key words: neoangiogenesis, micro vessel density, bone marrow endothelial cell, tumourtherapy, inhibitor of angiogenesis


Solide Tumoren benötigen für ihr Wachstum die Neubildung von Blutgefäßen, da ab einer Tumorgröße von circa 3 mm3 die Ernährung der Tumorzellen durch Diffusion nicht mehr gewährleistet ist. Dieses Phänomen wird als Neoangiogenese bezeichnet. Im Tierexperiment kann die Neoangiogenese untersucht werden, indem Zellen einer Tumorzelllinie in die avaskuläre Kaninchencornea implantiert werden. Nach einem initialen Wachstum des Tumorknotens auf circa 1 bis 2 mm tritt ein Wachstumsstillstand ein. Erst nach dem Einsprossen neuer Blutgefäße in die Cornea erfolgt eine Größenzunahme des Tumors. Vergleichbare Phänomene werden auch bei Karzinomen des Menschen beobachtet, wobei oft eine zeitliche Verzögerung zwischen der Entstehung einer Mikrometastase einerseits und der Ausbildung von Kapillaren, und damit einem klinisch relevanten Tumorprogress, andererseits bestehen kann („angiogenic switch“). Vermutlich hängt hiermit das Auftreten von Fernmetastasen Monate oder Jahre nach der Operation des Primärtumors zusammen („tumor dormancy“) (10).
Pathophysiologie
Im ersten Schritt der Tumorneoangiogenese werden Endothelzellen bereits vorhandener Blutgefäße aktiviert. Dies führt zu einer Erhöhung der Permeabilität der Kapillaren und damit zum Austreten von Plasmaeiweißen. Die Endothelzellen beginnen sich unter der Einwirkung von Mitogenen zu
teilen und proteolytische Enzyme, so genannte Matrixmetalloproteasen (MMP), zu produzieren. Danach beginnt die Migration der Endothelzellen in Richtung des Tumors, wobei durch die MMP die extrazelluläre Matrix auf ihrem Weg abgebaut wird. Die Endothelzellen bilden Röhren, die Anschluss an das Gefäßsystem finden und damit die Neoangiogenese vollenden.
Aus physiologischer Sicht befinden sich Endothelzellen in einem Monate oder Jahre dauernden Ruhezustand. Die Aktivierung, Proliferation und Migration wird durch eine Reihe von Mediatoren vermittelt. Die wichtigsten sind der „basic fibroblast growth factor“ (bFGF) und der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF). Inzwischen sind mindestens 15 Faktoren bekannt, welche die Endothelzellen in ihrer Funktion oder Proliferation beeinflussen können (Textkasten). Diese werden häufig konstitutiv durch Tumorzellen produziert. Die Expression kann durch eine Gewebshypoxie gesteigert werden, indem die RNA-Synthese eines Teils der Mediatoren einer Regulation durch die Sauerstoffspannung unterliegt. Die Wirkung der angiogenetischen Faktoren wird über spezifische Rezeptoren auf den Endothelzellen vermittelt. Für VEGF wurden beispielsweise zwei Rezeptoren beschrieben, FLK-1 (KDR) und FLT-1. Beide besitzen eine weitgehende Sequenzhomologie und gehören zur Gruppe der Rezeptortyrosinkinasen
Neoangiogenese als prognostischer Faktor
Die Langzeitprognose maligner Erkrankungen hängt von der Fähigkeit der Tumoren ab, Neoangiogenese zu induzieren. Das Ausmaß der Gefäßneubildung kann bereits anhand der initialen Tumorhistologie bestimmt werden. Endothelzellen können in Tumorschnitten immunhistochemisch durch Nachweis der Antigene CD 31, CD 34 oder des von-Willebrand-Faktor dargestellt werden. Die Anzahl der markierten Endothelzellen pro Gesichtsfeld korreliert invers mit dem Langzeitüberleben bei einer Vielzahl von Tumoren. Zuerst wurde dieser Zusammenhang beim Mammakarzinom beobachtet. Inzwischen wurden derartige Beziehungen aber auch beim Melanom, Gliom, Bronchial-, Blasen- und Prostatakarzinom gezeigt (15, 16). Allerdings gibt es auch Ausnahmen von dieser Regel, wie zum Beispiel beim Zervix- oder dem Nierenzellkarzinom (6, 9). Von verschiedenen Gruppen wurde immunhistochemisch die Expression von VEGF an Gewebsschnitten untersucht. Hier war eine verstärkte VEGF-Bildung für Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom ein signifikanter negativer prognostischer Faktor, und es bestand eine prognostische Beziehung zur Gefäßdichte (7). Schließlich wurden in prätherapeutischen Serumproben von Tumorpatienten höhere Spiegel von VEGF, MMP-2 oder MMP-9 im Vergleich zu Normalpersonen nachgewiesen. Eine Korrelation zwischen VEGF-Serumkonzentration einerseits und Tumorstadium oder Prognose andererseits konnte beim Nierenzell-, Ovarial- sowie beim Non-Hodgkin-Lymphom festgestellt werden (2, 8, 12).
Neoangiogenese bei hämatologischen Neoplasien
Die Neoangiogenese spielt nicht nur bei soliden Tumoren eine wichtige pathophysiologische Rolle, sondern auch bei hämatologischen Neoplasien. Bei histologischen Untersuchungen von Knochenmarkbiopsien von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), chronischer myeloischer Leukämie (CML) oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) wurde eine erhöhte Gefäßdichte im Vergleich zu Knochenmarkpräparaten von Patienten mit reaktiven Veränderungen gefunden (3).
Am besten belegt ist die Neovaskularisation beim multiplen Myelom. Hier wurde auch ein Zusammenhang zwischen Gefäßdichte und Prognose der Patienten gezeigt. Bei einer Patientengruppe mit aktivem Myelom wurde im Vergleich zu einer Gruppe mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder zu einer zweiten Gruppe mit inaktivem Myelom eine Zunahme der Produktion von basic FGF in Proteinextrakten von Plasmazellen nachgewiesen (14). Beim Myelom wurde auch erstmals ein Therapieerfolg mit einer antiangiogenetischen Therapie erzielt. Vierundachtzig Patienten mit fortgeschrittenem multiplen Myelom (76 Patienten davon mit Rezidiv nach Hochdosistherapie) erhielten eine Behandlung mit Thalidomid. Die Ansprechrate betrug 32 Prozent, und nach einem Jahr hatten lediglich zwölf von den 27 respondierenden Patienten einen erneuten Progress (13).
Bei Patienten mit AML konnte erstmalig belegt werden, dass die leukämischen Blasten von circa 70 Prozent der Patienten konstitutiv VEGF exprimieren (4). In einer kürzlich publizierten Arbeit wurde bei 99 untersuchten Patienten mit AML beschrieben, dass der zelluläre VEGF-Gehalt in Proteinextrakten von AML-Zellen ein unabhängiger, negativer Prognosefaktor für das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben darstellt (1). Durch die Einwirkung von VEGF kommt es im Knochenmarkstroma nicht nur zu einer Vermehrung von Kapillaren, sondern auch zu einer funktionellen Aktivierung von Endothelzellen, die hämatopoetische Wachstumsfaktoren, wie GM-CSF, G-CSF oder Stammzellfaktor, freisetzen. Diese Faktoren können im Sinne einer parakrinen Wachstumsstimulation die Proliferation von leukämischen Blasten fördern (4).
Natürliche Inhibitoren der Angiogenese
Die Neoangiogenese, die auch bei physiologischen Prozessen, wie Wundheilung, Wachstum, Schwangerschaft und dem Menstruationszyklus wichtig ist, unterliegt einer strengen Regulation. Neben den erwähnten Stimulatoren gibt es natürlich vorkommende Inhibitoren der Neoangiogenese (5). Dies sind überwiegend proteolytische Spaltprodukte größerer Proteine, die selbst keine antiangiogenetische Wirkung besitzen (Tabelle 1). Viele dieser Vorläuferproteine sind Komponenten der extrazellulären Matrix (zum Beispiel Kollagen XVIII oder Thrombospondin) oder gehören zum Gerinnungssystem (zum Beispiel Plasminogen oder Antithrombin [AT] III) (11). Zum Teil werden die natürlichen Inhibitoren wie Endostatin durch die Wirkung von Metalloproteasen im Sinne einer Rückkopplungshemmung aus den Vorläuferproteinen freigesetzt. Das Gleichgewicht zwischen angiogenetischen und antiangiogenetischen Faktoren bestimmt das Ausmaß der Neoangiogenese. Durch rekombinante Techniken lassen sich die meisten der endogenen Inhibitoren der Angiogenese inzwischen in größeren Mengen herstellen und therapeutisch einsetzen.
Therapeutische Inhibitoren
In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Medikamenten entwickelt, die spezifisch bestimmte Schritte der Neoangiogenese blockieren sollen. Die Angiogenese-Inhibitoren, die zurzeit klinisch getestet werden, lassen sich in vier Klassen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen aufteilen (Tabelle 2):
c Matrixmetalloprotease-Inhibitoren
c Inhibitoren für Endothelzellen
c Inhibitoren der pro-angiogenetischen Faktoren
c Integrinantagonisten
Die klinische Prüfung dieser Substanzen erfordert andere Kriterien als die Prüfung von Zytostatika. Da es sich bei den Angiogenese-Inhibitoren nicht um zytotoxische Substanzen handelt, ist davon auszugehen, dass bei alleiniger Applikation nur selten Vollremissionen oder Teilremissionen erreicht werden können und dass der Wirkungseintritt eventuell Monate beansprucht. Hauptziel ist es, mit einer Dauertherapie einen Progress der Tumorerkrankung zu verhindern.
Das Besondere an dieser Therapieform ist, dass die Zielzellen die Endothelzellen und nicht die Tumorzellen selbst sind. Die normalen Endothelzellen sind genetisch stabil, sodass Resistenzmechanismen, wie sie bei der Zytostatikabehandlung beobachtet werden, bisher nicht beschrieben wurden. Die Wirksamkeit der Angiogenese-Inhibitoren wird sich deshalb nur in Phase-3-Untersuchungen durch eine Verlängerung der Überlebenszeit nachweisen lassen. In Zukunft müssen sicherlich auch Kombinationstherapien aus Chemotherapeutika und Angiogenese-Inhibitoren getestet werden. Ob sich die beträchtlichen Erwartungen, die zurzeit an die antiangiogenetische Therapie gestellt werden, bestätigen, wird sich erst in einigen Jahren zeigen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1392–1394 [Heft 21]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Walter Fiedler
Abteilung Onkologie/Hämatologie
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: fiedler@uke.uni-hamburg.de



Angiogenetische Mediatoren
c Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF)
c Acidic Fibroblast Growth Factor (aFGF)
c Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) A-D
c Angiogenin
c Epidermal Growth Factor (EGF)
c Scatter Factor (SF)
c Placental Growth Factor (PlGF)
c Interleukin-8 (IL-8)
c Tumor Necrose Factor alpha (TNF-alpha)
c Angiopoietin-1 und -2


´Tabelle 1CC´
Beispiele für endogene Inhibitoren
der Neoangiogenese
Inhibitor Vorläuferprotein
Endostatin Kollagen XVIII
Angiostatin Plasminogen
Vasostatin Calreticulin
Restin Kollagen XV
Interne Thrombospondin-
fragmente Thrombospondin
Fragment von PF4 Plättchenfaktor 4
Antithrombinfragment Antithrombin II
Derivat des Prolaktins Prolaktin
Osteopontin Spaltprodukt Osteopontin
Interferon a/b Kein Vorläuferprotein
Tissue Inhibitor
of Metalloproteases
TIMP-1, TIMP-2,
TIMP-3 Kein Vorläuferprotein


´Tabelle 2CC´
Klinische Prüfungen mit verschiedenen
Angiogenese-Inhibitoren
Matrixmetalloprotease-Inhibitoren
Medikament Hersteller Phase der klinischen Prüfung
Marimastat British Biotech Phase 3
Bronchial- und Mammakarzinom
AG3340 Agouron Phase 3
Bronchial- und Prostatakarzinom
COL-3 Collagenex Phase 1
Neovastat Aeterna Phase 3
Nierenzellkarzinom
BMS-275291 Bristol-Myers Squibb Phase 1
Inhibitoren für Endothelzellen
TNP-470 TAP Pharmaceuticals Phase 2
Thalidomide Celgene Verschiedene Phase 2
Grünenthal Phase 3
Bronchial- und Prostatakarzinom
Combretastatin Oxigene Phase 1
Endostatin Entremed Phase 1
Inhibitoren der pro-angiogenetischen Faktoren
SU5416 Sugen Phase 3
VEGF-Rezeptor- Bronchial- und Kolonkarzinome
antagonist Phase 2 AML
SU6668 Sugen Phase 1
FGF, VEGF und
PDGF
Rezeptorantagonist
Anti-VEGF- Genentech, Imclone Phase 2
Antikörper Nierenzellkarzinom
Integrinantagonist
EMD 121974 Merck Phase 2
Pankreaskarzinom
AML, myeloische Leukämie
 1. Aguayo A, Estey E, Kantarijan H et al.: Cellular vascular endothelial growth factor is a predictor of outcome in patients with acute myeloid leukemia. Blood 1999; 94: 3717–3721.
 2. Chen CA, Cheng WF, Lee CN et al.: Serum vascular growth factor in epithelial ovarian neoplasms: correlation with patient survival. Gynecol Oncol 1999; 74: 235–240.
 3. Dilly SA, Jagger CJ: Bone marrow stromal cell changes in hematological malignancies. J Clin Pathol 1990; 43: 942–946.
 4. Fiedler W, Graeven U, Ergün S et al.: Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia. Blood 1997; 6: 1870–1875.
 5. Folkman J: Angiogenesis inhibitors generated by tumors. Mol Med 1995; 1: 120–122.
 6. Herbst C, Kosmehl H, Stiller KJ et al.: Evaluation of microvessel density by image analysis in human renal cell carcinoma. Correlation to stage, nuclear grade, proliferation and metastasis. Clin Oncol Cancer Res 1998; 124: 141–147.
 7. Imoto H, Osaki T, Taga S et al.: Vascular endothelial growth factor expression in non-small-cell lung cancer: prognostic significance in squamous cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 1007–1014.
 8. Jacobsen J, Rasmuson T, Grankvist K, Ljundberg B: Vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000; 163: 343–347.
 9. Kainz C, Speiser P, Wanner C et al.: Prognostic value of tumor microvessel density in cancer of the uterine cervix stage IB to IIB. Anticancer res 1995; 15: 1549–1552.
10. Plate KH, Breier G, Risau W: Molecular mechanisms of developmental and tumor angiogenesis. Brain Pathol 1994; 4: 207–218.
11. Sage EH: Pieces of eight bioactive fragments of extracellular proteins as regulators of angiogenesis. Trends Biol Sci 1999; 7–12.
12. Salven P, Teerenhovi L, Joensuu H: A high serum vascular endothelial growth factor concentration is associated with poor outcome in non-Hodgkin´s lymphoma. Blood 1997; 90: 3167–3172.
13. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al.: Antitumor activity of thalidomide in refraktory multiple myeloma. NEJM 1999; 341: 1565–1571.
14. Vacca A, Ribatti D, Presta M et al.: Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential, and matrix metalloproteinase-2 secretion parallel progression of human multiple myeloma. Blood 1999; 93: 3064–3073.
15. Weidner N: Intratumoral microvessel density as a prognostic factor in cancer. Am J Pathol 1995; 147: 9–19.
16. Weidner N, Semple JP, Welch WR et al.: Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1–8.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema