ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2001Kurzzeittherapie der Streptokokken-Tonsillopharyngitis

MEDIZIN

Kurzzeittherapie der Streptokokken-Tonsillopharyngitis

Dtsch Arztebl 2001; 98(21): A-1399 / B-1190 / C-1116

Scholz, Horst; Adam, Dieter; Helmerking, Manfred

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LNSLNS Zusammenfassung
In einer Studie mit einjähriger Nachbeobachtung wurde eine fünf Tage währende Therapie mit drei Oralcephalosporinen, Amoxicillin-Clavulansäure und zwei Makroliden mit einer zehntägigen Therapie mit Penicillin V bei 4 782 Kindern mit einer kulturell bewiesenen A-Streptokokken-Tonsillopharyngitis verglichen. Die klinische Heilungsrate nach Therapieende betrug 94,5 Prozent in der Fünf-Tage-Gruppe und 93,4 Prozent in der Zehn-Tage-Gruppe. Die klinischen Symptome klangen in der Fünf-Tage-Gruppe signifikant schneller ab als in der Penicillin-Gruppe (Fisher-Test, p < 0,001). Die Eradikationsrate wurde mit 83,3 Prozent in
der Fünf-Tage-Gruppe und mit 84,4 Prozent in der Zehn-Tage-Gruppe ermittelt und war äquivalent. Rezidive waren beim erstgenannten Therapieregime seltener. Bei fünf Kindern traten Poststreptokokken-Folgeerkrankungen auf. Unter den gegenwärtigen epidemiologischen Bedingungen ist in Deutschland die Fünf-Tage-Therapie mit einem Oralcephalosporin der Gruppe 2 (Cefuroximaxetil, Loracarbef) und Amoxicillin-Clavulansäure der zehntägigen Penicillin-V-Therapie vorzuziehen.

Schlüsselwörter: Streptococcus, Tonsillopharyngitis, Angina, Therapie, rheumatisches Fieber

Summary
Short-Course Treatment of Group A
Streptococcal Tonsillopharyngitis
A large-scale multicenter, randomized, open-labeled, controlled study with a one year
follow-up was performed to compare the standard therapy of ten days penicillin V with
a short-course antibiotic regimen using three cephalosporins, amoxicillin/clavulanate and two macrolides for five days in the treatment of 4 782 cases of culture-proven group A beta-hemolytic streptococcus (GABHS) tonsillopharyngitis. The clinical response rate after completion of therapy was 94.5 per cent in the five day group and 93.4 per cent for penicillin V. The resolution of clinical symptoms was faster in the five day group. The GABHS eradication rates were 83.3 per cent in the five day group and 84.4 per cent in the penicillin group. Recurrent GABHS infections occur more frequently after treatment with penicillin. Five patients developed acute poststreptococcal sequelae. On the basis of the current epidemiological situation in Germany the five day antibiotic regimen with oral cephalosporins group 2 (cefuroxime axetil, loracarbef) or amoxicillin/clavulanate should be preferred.

Key words: streptococcus, tonsillopharyngitis, sore throat, therapy, rheumatic fever


Studien in den Vereinigten Staaten haben in einer Zeit mit hoher Prävalenz des rheumatischen Fiebers gezeigt, dass bei Rekruten mit
A-Streptokokken-Tonsillopharyngitis und einer intramuskulären Penicillin-G-Therapie weniger Folgeerkrankungen auftraten als in der unbehandelten Kontrollgruppe (6, 13). Nachfolgende Studien, die mit Penicillin V durchgeführt wurden (7, 12), ergaben, dass die Zehn-Tage-Therapie eine höhere bakteriologische Sanierungsrate aufwies als eine Behandlung über fünf oder sieben Tage. Es wurde bisher jedoch nicht bewiesen, ob mit einer Penicillin-V-Behandlung auch wirksam das rheumatische Fieber verhindert werden kann.
Dennoch gilt seit Beginn der 50er-Jahre die zehntägige Behandlung mit Penicillin V als Therapie der Wahl für die A-Streptokokken-Tonsillopharyngitis (5). Diese Therapiedauer wird jedoch vom größten Teil der zu behandelnden Patienten nicht eingehalten. Hinzu kommt eine hohe Versagerquote, für die vor allem zu niedrige Penicillinkonzentrationen in den Tonsillen und mangelnde Compliance verantwortlich gemacht werden. Aus alledem ergibt sich, dass eine Neubewertung der Therapie der A-Streptokokken-Tonsillopharyngitis sinnvoll erscheint.
Mit der Entwicklung neuer per os zu gebender Antibiotika stehen heute Cephalosporine, Makrolide und b-Laktamasehemmer-Kombinationen als Alternative zur Verfügung, die bei einer Kurzzeittherapie im Vergleich zur Zehn-Tage-Therapie mit Penicillin V in zahlreichen klinischen Studien eine gleiche oder eine überlegene Wirksamkeit nachgewiesen haben. Wegen häufig zu kleiner Patientenzahlen und/ oder aufgrund zu kurzer Nachbeobachtungszeit blieb es jedoch weitgehend bei der Empfehlung, eine Streptokokken-Tonsillopharyngitis zehn Tage mit Penicillin V zu behandeln. Aus diesem Grund hat die Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI) eine große, multizentrische, randomisierte Studie mit einer einjährigen Nachbeobachtung durchgeführt, um neben der klinischen Wirksamkeit und der Eradikation von Streptokokken der Gruppe A (GAS) auch die Häufigkeit von Rezidiven und die Inzidenz von Folgeerkrankungen nach einer Kurzzeittherapie zu untersuchen.
Methodik
In die Studie wurden 5 318 Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren mit einer kulturell bewiesenen GAS-Tonsillopharyngitis eingeschlossen, von denen 4 782 Patientenprotokolle auswertbar waren. Die Kinder wurden entweder über zehn Tage mit Penicillin V oder fünf Tage lang mit einem von sechs anderen Antibiotika (drei Oralcephalosporine, eine Aminopenicillin-b-Laktamasehemmer-Kombination, zwei Makrolide) in 137 pädiatrischen Praxen, die in allen Regionen der Bundesrepublik Deutschland verteilt waren, behandelt. Das Studienprotokoll war von einer Ethikkommission genehmigt worden. Penicillin V wurde mit 50 000 IE/kg in drei Einzeldosen/Tag verordnet.
Die Dosierung für die anderen Antibiotika ist im Folgenden per os angegeben und bezieht sich auf kg Körpergewicht pro Tag: Amoxicillin-Clavulansäure: dreimal 12,5 mg, Cefuroximaxetil: zweimal 10 mg, Loracarbef: zweimal 7,5 mg, Ceftibuten: einmal 9 mg, Erythromycinestolat: zweimal 20 mg und Clarithromycin: zweimal 7,5 mg. Randomisiert wurde in Gruppen zu neun Patienten, dreimal Penicillin und je einmal eines der sechs genannten Antibiotika gegeben. Die klinischen Nachuntersuchungen erfolgten nach zwei bis vier Tagen und nach sieben bis neun Tagen nach Beendigung der Therapie und in der Zehn-Tage-Gruppe zusätzlich nach sieben bis neun Tagen nach Beginn der Therapie, sechs bis sieben Wochen nach Therapieende sowie sechs und zwölf Monate nach Einschluss der Patienten in die Studie.
Tonsillenabstriche wurden nach zwei bis vier Tagen und sechs bis sieben Wochen nach Therapieende sowie bei jedem Rezidiv entnommen. Bei einem positiven Ergebnis wurden diese Stämme zusammen mit den bei der Aufnahme in die Studie gewonnenen Erregern im Mikrobiologischen Institut der Universität in Jena (Referenzlabor) subtypisiert. Die Sensibilitätstestung aller Streptokokken gegen alle in der Studie verwendeten Antibiotika erfolgte nach der NCCLS-Norm.
Statistisch wurde auf Äquivalenz und auf Unterschied geprüft. Weitere Einzelheiten zur statistischen Analyse und zur Methodik können an anderer Stelle nachgelesen werden (1).
Ergebnisse
Die klinische Heilung betrug nach zwei bis vier Tagen nach Beendigung der Therapie in der Fünf-Tage-Gruppe 94,5 Prozent und in der Penicillin-V-Gruppe 93,4 Prozent und war äquivalent (Äquivalenztest, p < 0,001) (Tabelle 1). Ein Vergleich nach sieben bis neun Tagen und nach zwölf bis 14 Tagen nach Beginn der Therapie ergab, dass die klinischen Symptome in der Fünf-Tage-Gruppe signifikant schneller abklangen als in der Zehn-Tage-Gruppe (Fisher-Test, p < 0,001). Die Rate der GAS-Eradikation war nach zwei bis vier Tagen nach Therapieende mit 83,3 Prozent in der Fünf-Tage-Gruppe und 84,4 Prozent in der Zehn-Tage-Gruppe gleich (Äquivalenztest, p = 0,022) (Tabelle 2). Auch die Rate der asymptomatischen Streptokokkenträger nach sechs bis sieben Wochen nach Therapieende unterschied sich mit 15,0 Prozent (fünf Tage) und 13,2 Prozent (zehn Tage) nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (p = 0,141).
Alle isolierten Streptokokken waren sensibel gegen Penicillin, die drei Oralcephalosporine und Amoxicillin-Clavulansäure. Gegen Makrolide waren 4,6 Prozent aller getesteten Streptokokken (n = 4 698) resistent und 6,8 Prozent waren intermediär resistent. Die Resistenzrate der A-Streptokokken gegen Clarithromycin betrug insgesamt 12,1 Prozent. Die geographischen Unterschiede der Makrolidresistenz in Deutschland waren groß. In einigen Regionen betrug diese weniger als fünf Prozent, in anderen dagegen 18,4 oder 22,9 Prozent.
1 206 vor Therapiebeginn gewonnene Isolate wurden serotypisiert. Am häufigsten waren die Serotypen M1, M4 und M12. 329 (27,3 Prozent) und 453 (45,0 Prozent) der serotypisierten Streptokokken waren rheumatogene beziehungsweise nephritogene Stämme (11). 53 Prozent der klinischen Rezidive mit serotypisiertem Isolat wurden durch einen neuen Serotyp verursacht, sodass es sich bei diesen Patienten nicht um Rezidive, sondern um Reinfektionen handelte. Signifikante Unterschiede bestanden zwischen beiden Gruppen nicht.
Während der einjährigen Nachbeobachtung wurden in der Fünf-Tage-Gruppe signifikant weniger klinische Rezidive/Reinfektionen beobachtet als in der Zehn-Tage-Gruppe (Fisher-Test, p = 0,03) (Tabelle 3).
Drei Kinder erkrankten an einem rheumatischen Fieber entsprechend den Jones-Kriterien und zwei an einer Nephritis. Sechs bis sieben Wochen nach Therapieende wurde ein Kind mit einer Glomerulonephritis dokumentiert. Nach sechs bis zwölf Monaten nach Therapieende wurden die drei Kinder mit einem rheumatischen Fieber und ein Kind mit einer Glomerulonephritis diagnostiziert, die aufgrund der Anamnese aber nicht als Folge der A-Streptokokken-Infektion, die in dieser Studie untersucht wurde, bewertet werden konnten.
Diskussion
In dieser Studie war die Fünf-Tage-Therapie ebenso effektiv wie die Zehn-Tage-Therapie mit Penicillin V (1). Die Ergebnisse der einzelnen Antibiotika gegenüber der Standardtherapie sind an anderer Stelle nachlesbar (2).
Ein Vergleich zwischen den bei-
den Therapiegruppen zu gleichen
zeitlichen Endpunkten, etwa nach sieben bis neun Tagen nach Beginn der Therapie ergab, dass die klinischen Symptome in der Fünf-Tage-Gruppe schneller abklangen als in der Penicillin-Gruppe. Dieses Ergebnis stimmt mit Resultaten früherer Studien überein, in denen neuere Oralcephalosporine gegen Penicillin V geprüft wur-
den (3, 8). Erklären lässt sich die schnellere Heilung wahrscheinlich dadurch, dass die Zeit, in der die Konzentration des b-Laktamantibiotikums größer ist als die minimale Hemmkonzentration, bei Oralcephalosporinen und b-Laktamasehemmer-Kombinationen aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit und längeren Halbwertszeit deutlich länger ist als bei Penicillin V. Außerdem ist ungewiss, ob bei einer Dosierung von 50 000 IE/kg Körpergewicht/Tag bei Kindern oder von 1 bis 1,5 Mio. IE/Tag bei Erwachsenen unter Anwesenheit b-laktamasebildender Bakterien in der Mundhöhle die Konzentration von Penicillin V in den Tonsillen immer ausreichend hoch ist.
Weiterhin wurde in der Fünf-Tage-Gruppe eine geringere Rezidiv/Reinfektionsrate gefunden als in der Zehn-Tage-Gruppe. Auch dieses Ergebnis wurde bereits früher von anderen Autoren ermittelt (9). Und schließlich konnte nachgewiesen werden, dass unter den gegenwärtig herrschenden epidemiologischen Bedingungen in Deutschland nach einer Fünf-Tage-Therapie keine höhere Zahl von Poststreptokokken-Folgeerkrankungen zu beobachten war als nach der Standardtherapie.
Fasst man alle Ergebnisse der Studie zusammen, dann ist in Deutschland, und wahrscheinlich auch in anderen europäischen Ländern, mit einer vergleichbar niedrigen Inzidenz des rheumatischen Fiebers eine Fünf-Tage-Therapie mit einem Oralcephalosporin der Gruppe 2 (Cefuroximaxetil, Loracarbef) oder mit Amoxicillin-Clavulansäure der zehntägigen Behandlung mit Penicillin V vorzuziehen (10). Ob eine Penicillinbehandlung in hoher Dosis (100 000 IE/kg/Tag) über fünf Tage ebenfalls ausreichend ist, müsste in einer weiteren kontrollierten Studie mit großer Patientenzahl und einer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr erst geprüft werden.
Eine Antibiotikabehandlung mit verkürzter Dauer würde auch dazu beitragen, die ungenügende Compliance der Zehn-Tage-Therapie zu verbessern, denn die Patienten halten eine Therapie über zehn Tage nur selten ein, und das in den USA empfohlene Vorgehen, Patienten mit einer zu erwartenden schlechten Compliance mit Benzathin-Penicillin G parenteral zu behandeln (4), ist hierzulande kaum umsetzbar.
Die einzige bisher in der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Kurzzeittherapie der GAS-Tonsillopharyngitis ist die Drei-Tage-Therapie mit Azithromycin. Aufgrund der langen Halbwertszeit braucht Azithromycin nur einmal täglich über drei Tage
gegeben zu werden. Da jedoch die
Resistenzrate der Streptokokken gegen Makrolide auch in Deutschland eine ansteigende Tendenz zeigt, während alle in der Studie isolierten Streptokokken gegen die drei Oralcephalosporine und Amoxicillin-Clavulansäure sensibel waren, können Makrolide nur noch als Alternative empfohlen werden, es sei denn die Sensibilität der GAS wird vor einer Behandlung getestet, wodurch dann aber die Kosten nicht unerheblich ansteigen würden.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1399–1402 [Heft 21]

Literatur
 1. Adam D, Scholz H, Helmerking M: Short-course
treatment of 4782 culture-proven cases of group A streptococcal tonsillopharyngitis and incidence of poststreptococcal sequelae. J Infect Dis 2000; 182: 509–516.
 2. Adam D, Scholz H, Helmerking M: Comparison of short-course (5-day) cefuroxime axetil with a standard 10-day oral penicillin V regimen in the treatment of tonsillopharyngitis. J Antimicrob Chemother 2000; 45 (Suppl): 23–30.
 3. Aujard Y, Boucot I, Brahimi N, Chiche D, Bingen E: Comparative efficacy and safety of four-day cefuroxime axetil and ten-day penicillin treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 295–300.
 4. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, Kaplan EL, Schwartz RH: Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: a practice guideline. Clin Infect Dis 1997; 25: 574–583.
 5. Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI). Handbuch. Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. 3. Auflage München: Futuramed Verlag 2000; 561–567.
 6. Denny FW, Wannamaker LW, Brink WR, Rammelkamp CH Jr, Custer EA: Prevention of rheumatic:
treatment of the preceding streptococci infection. JAMA 1950; 143: 151–153.
 7. Gerber MA, Randolph MF, Chanatry J, Wright LL, DeMeo K, Kaplan EL: Five vs ten days of penicillin V therapy for streptococcal pharyngitis. Am J Dis Child 1987; 141: 224–227.
 8. Peyramond D, Tigaud S, Bremard-Oury C, Scheimberg A: Multicenter comparative trial of cefixime and phenoxymethylpenicillin for group A beta-
hemolytic streptococcal tonsillitis. Curr Ther Res 1994; 55 (Suppl A): 14–21.
 9. Pichichero ME, Green JL, Francis AB et al.: Recurrent group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 809–815.
10. Pichichero ME, Casey JR, Mayes T et al.: Penicillin failure in streptococcal tonsillopharyngitis: cause and remidies. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 917–923.
11. Scholz H, Adam D, Günther E, Helmerking M, Haverkamp H: Antimicrobial resistence of group a beta-hemolytic streptococci (GABHS) in 4,782 patients and serotyping in treatment failures. Poster 1557, 40th ICAAC, Toronto, 17.–20. 9. 2000.
12. Schwartz RH, Wientzen RL Jr, Pedreira F, Feroli EJ, Mella GW, Guandolo VL: Penicillin V for group A
streptococcal pharyngitis: a randomized trial of seven vs ten days’ therapy. JAMA 1981; 246: 1790–1795.
13. Wannamaker LW, Rammelkamp CH Jr, Denny FW et al.: Prophylaxis of acute rheumatic fever by treatment of the preceding streptococcal infection with various amounts of depot penicillin. Am J Med 1951; 10: 673–695.

Anschrift für die Verfasser:
Doz. Dr. med. Horst Scholz
Institut für Infektiologie, Mikrobiologie und
Hygiene im Klinikum Buch
Wiltbergstraße 50
13125 Berlin


´Tabelle 1CC´
Klinische Wirksamkeit
Gesamt 5-Tage-Gruppe 10-Tage-Gruppe
Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent
2 bis 4 Tage nach 4 180 94,1 2 861 94,5 1 319 93,4
Therapieende
Heilung und Besserung
Versagen 260 5,9 167 5,5 93 6,6
7 bis 9 Tage nach 3 729 87,7 2 531 87,3 1 198 88,6
Therapieende
Heilung und Besserung
Versagen 532 12,3 369 12,7 154 11,4


´Tabelle 2C´
Bakteriologische Wirksamkeit
Gesamt 5-Tage-Gruppe 10-Tage-Gruppe
Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent
2 bis 4 Tage nach 3 666 83,7 2 501 83,3 1 165 84,4
Therapieende
Eradikation
Versagen 716 16,3 501 16,7 215 15,6
6 bis 7 Wochen nach 3 334 85,6 2 267 85,0 1 067 86,8
Therapieende
Eradikation
asymptomatische Träger 562 14,4 400 15,0 162 13,2


´Tabelle 3CC´
Tonsillopharyngitis-Rezidive während der einjährigen Nachbeobachtung
Rezidive Gesamt 5-Tage-Gruppe 10-Tage-Gruppe
(n = 4 482) (n = 3 052) (n = 1 430)
Anzahl Prozent Anzahl Prozent Anzahl Prozent
1 805 18,0 527 17,3 278 19,4
2 170 3,8 109 3,6 61 4,3
3 40 0,9 26 0,9 14 1,0
4–6 8 0,2 6 0,2 2 0,1
gesamt 1 023 22,8 668 21,9* 355 24,8
* Fisher-Test: p = 0,03


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