ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2001Innere Medizin: Die körpereigene Abwehr verstärkt einbinden

POLITIK: Medizinreport

Innere Medizin: Die körpereigene Abwehr verstärkt einbinden

Dtsch Arztebl 2001; 98(24): A-1595 / B-1368 / C-1270

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Die Wissenschaftler versuchen, Erkenntnisse in der Immunologie
in neue Therapiemöglichkeiten bei chronisch entzündlichen
Darm­er­krank­ungen, Arthritis und Diabetes Typ 1 umzusetzen.


Den chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED), Arthritis und Diabetes Typ 1 ist gemeinsam, dass sie als eine Art Autoimmunerkrankung verstanden werden, bei der das intestinale Immunsystem eine Rolle spielt. Das Darm-assoziierte Immunsystem ist einerseits zuständig für die Erkennung und Elimination von Krankheitserregern via entzündlicher Immunreaktion. Andererseits sorgt es normalerweise für eine balancierte Immunantwort (Toleranz) auf „harmlose“ Antigene von Lebensmitteln, Darm-assoziierten Mikroorganismen und Selbst-Antigenen. Sowohl bei CED als auch bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist nach heutigen Vorstellungen diese „orale Toleranz“ gestört im Sinne einer fehlgesteuerten, ungebremsten und entzündlichen Immunreaktion, wobei die körpereigene homologe Darmflora vermutlich als „endogener Stimulus“ bei genetisch prädisponierten Patienten wirkt.
Wie Prof. Martin Zeitz (Berlin) auf dem Internistenkongress in Wiesbaden berichtete, werden bei der entgleisten Immunantwort Entzündungsmediatoren wie Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) aktiviert; die stark vermehrten Immunzellen attackieren die Darmschleimhaut und lassen im Extremfall diese natürliche Barriere zusammenbrechen. Eine neue Behandlungsstrategie zielt deshalb darauf ab, Entzündungsmediatoren zu hemmen, etwa mit Ani-TNFa. Eine weitere Option scheint sich bei Patienten mit Colitis ulcerosa abzuzeichnen – eine „shift“ des Immunsystems zur Toleranz ist möglicherweise über Probiotika zu erreichen, wobei bakterielle Antigene eine Umschaltung der Immunantwort bewirken sollen.
Weltweit sind inzwischen die verschiedensten Untersuchungen zur „oralen Immunisierung“ des Darms angelaufen, bei der – vergleichbar der Hyposensibilisierung bei Allergien – eine Toleranz auf die (Auto-)Antigene ausgelöst werden soll. So wird beispielsweise versucht, über kleine Insulindosen bei Diabetikern die Autoimmunreaktion abzuschwächen oder zu verhindern. Pilotstudien sind auch angelaufen zur rheumatoiden Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen mit dem Ziel der Prävention und Prophylaxe.
Allerdings: Bei CED sind die auslösenden Antigene und die komplexen Interaktionen zwischen menschlichem Immunsystem und Darmflora bis heute weitgehend ungeklärt. Solange diese grundlegenden Verständnisprobleme nicht gelöst sind, werden bahnbrechende Erfolge in naher Zukunft ausbleiben – oder Zufallstreffer sein.
Noch am Anfang stehen Überlegungen, wonach das intestinale Immunsystem gezielt zur Protektion genutzt werden soll gegen Krankheiten, die im Darm ausgelöst werden. Noch spekulativ sind die Vorstellungen, wie und ob sich die intestinale Immunabwehr so „programmieren“ lässt, dass Infektionen mit Helicobacter oder gar HI-Viren wirksam unterbunden werden.
Perspektiven für die Onkologie
Neue Entwicklungen sind auch bei der Gentherapie mit viralen Vektoren zu verzeichnen. Sie umfassen nicht nur die „klassische“ Transfektion – etwa zur Therapie singulärer Gendefekte durch Einschleusung eines einzelnen Gens. Untersucht werden vielmehr auch so genannte onkolytische Viren, die bei fortgeschrittenen Karzinomen die Effizienz einer Chemotherapie verstärken oder erst ermöglichen können, wie Dr. Peter Daniel (Berlin) ausführte.
Zur Einschleusung der gewünschten Gene werden als virale Vektoren verschiedene Virusarten benützt. Mithilfe retroviraler Vektoren lassen sich nur proliferierende Zellen transfizieren, während die Genexpression mit Lenti- und Adenoviren auch in ruhenden Zellen induziert werden kann. So ist es im vergangenen Jahr gelungen, bei einem Säugling mit SCID-X1 durch retroviralen Gentransfer der GammaC-Kette von Zytokinrezeptoren in hämatopoetische Stammzellen das Immunsystem ausreifen zu lassen und eine lang anhaltende Immunantwort auf T-Zell-Antigene zu induzieren. Das Problem: Der Promotor zur Expression des eingeschleusten Gens wird beispielsweise bei retroviraler Transfektion nach einiger Zeit „inaktiviert“ und das Genprodukt dann nicht mehr hergestellt.
Diese Hürde des ineffizienten Gentransfers in Tumorzellen durch retrovirale Vektoren ist teilweise zu überwinden mit replikationsfähigen adenoviralen Vektoren – idealerweise sollten sie tumorselektiv sein.
Adenoviren haben gegenüber retroviralen Vektoren den Vorteil, das Gen auch in ruhende Zellen einzuschleusen und die Expression zu induzieren. Inzwischen wurden auch spezielle, onkolytisch wirksame Adenoviren „konstruiert“ – mit dem Ziel der Karzinomtherapie. Die Viren nutzen die Karzinomzelle als Virusproduzent, wobei viruseigene Gene die Apoptose der Krebszelle fördern und diese letztlich zugrunde gehen lassen.
Bei Verwendung der bisherigen replikationsinkompetenten Vektoren verläuft die Wirkung nach dem Prinzip „ein Virus tötet eine Zelle ab“. Replikationskompetente onkolytische Viren umgehen diese Beschränkung und wirken zudem sensibilisierend für Chemo- und Radiotherapie. Um deren ausreichende Effizienz zu überprüfen, sind Pilotstudien mit replikationsfähigen Adenovirus-Konstrukten angelaufen.
Bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren wurde gezeigt, dass diese replikationsfähigen, onkolytischen Adenoviren (ONYX 015) auch Nachbarzellen „befallen“ und deren Zelltod über Apoptose anstoßen. Offensichtlich gelingt es durch diese Konstrukte auch, Karzinomzellen „sensibel“ für eine herkömmliche Chemotherapie zu machen. In acht von 23 austherapierten Fällen, die nicht auf Cisplatin und 5-Fluoruracil ansprachen, konnte mit der Kombination von modifizierten Adenoviren und Chemotherapie eine komplette Remission erreicht werden.
In Berlin haben sich die Wissenschaftler um Daniel mit Erfolg bemüht, einen „Sicherheitsmechanismus“ gegen eine überschießende Replikation der Viren „einzubauen“. Das Viruskonstrukt wurde dazu mit einem Schlüsselenzym (HSV-Thymidinkinase) versehen, das Gancyclovir-empfindlich ist. Im Fall einer Entgleisung der Replikation ist durch Gancyclovir der Gesamtprozess einfach „abzuschalten“.
Was derzeit noch nicht überzeugend gelingt, ist eine wirklich zielgerichtete – auf Oberflächenproteine des Tumors ausgerichtete – Erkennung der Tumorzellen und dadurch ein gezieltes Einbringen der Virus-Gen-Konstrukte in Karzinomzellen.
Zelluläre Immuntherapie
Gereift sind inzwischen auch Verfahren der Antigen-Identifizierung auf Tumorzellen, wie Prof. Thomas Wölfel (Mainz) darlegte. Um einen Graft-versus-tumor-Effekt zu erreichen, wird „adoptiver T-Zell-Transfer“ als eine Strategie verfolgt: Es werden T-Zell-Klone entnommen und gegen das Ziel-Antigen „scharf gemacht“, diese Klone ex vivo angereichert und dann transfundiert, was eine antigenspezifische antitumorale (T-Zell-Antwort) Immunantwort auslöst. Probleme bereitet noch die Generierung ausreichender Mengen antigenreaktiver T-Zellen und die Spezifität der Ziel-Antigene.
Parallel hierzu wird die therapeutische Vakzinierung erforscht, bei der definierte Antigene – an Proteine, Peptide, dendritische Zellen oder virale Konstrukte gekoppelt – eine antigenspezifische antitumorale Wirkung in Krebspatienten auslösen sollen. Die Untersuchungen beschränken sich überwiegend auf Phase-I-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebsstadien. Berichtet wird über Expansion der antigenspezifischen T-Zellen und über Rückbildungen von Tumoren. Ob diese neuen Therapieformen mit verlängerten Überlebensraten einhergehen, steht bisher ebenso aus wie wissenschaftlich harte Daten zur Effizienz. Perspektiven für die Anwendung der zellulären Immuntherapie sieht Wölfel in erster Linie bei Patienten mit geringer Tumorlast – etwa nach operativer oder Chemotherapie bei gutem Ansprechen.
In der Hemmung der Tumorangiogenese sehen Wissenschaftler einen vielversprechenden Ansatz in der Karzinomtherapie. Denn Entwicklung und Metastasierung solider Tumoren sind unter anderem abhängig von der Ausbildung neuer Blutgefäße. Zumindest in vitro und in ersten Tiermodellen gelingt es, durch die Blockade angiogener Faktoren, ihrer Rezeptoren oder dem ersten Schritt in der nachfolgenden Signalkaskade, die Gefäßneubildung und damit das Tumorwachstum zu hemmen.
Inzwischen sind mehrere Faktoren identifiziert worden, die in die Tumorangiogenese involviert sind, erläuterte Prof. Dieter von Marmé (Freiburg). Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF (mit Rezeptor FLT-1), Angiopoietin 1 und 2 (sowie der Rezeptor TIE-2). Während Angiopoietin 1 die Gefäße stabilisiert, bewirkt der Gegenspieler Angiopoietin 2 eine Destabilisierung und kann einen Gefäßabbau einleiten. Im Verein mit VEGF kommt es zu einer massiven Tumorangiogenese.
Experimentell ist dies zu verhindern, indem man die Wachstumsfaktoren über lösliche Rezeptorvarianten „abfängt“, die eine Bindung an den eigentlichen Rezeptor – und damit die anschließende Signalkaskade – verhindern. Die funktionelle Hemmung des VEGF-Rezeptor-Systems kann erreicht werden über monoklonale Antikörper gegen den Wachstumsfaktor selbst oder durch Inhibition der rezeptorspezifischen Kinase, die den ersten Schritt in der Signalkette katalysiert. Verschiedene Unternehmen haben hierzu Substanzen in der Entwicklung.
Ein weiteres Glied in der Tumorangiogenese ist das Ephrin-Rezeptor-
System, das neue Kapillaren aussprossen lässt. Im Zellsystem bewirken lösliche Konstrukte, die den Wachstumsfaktor oder seinen Rezeptor „abbinden“, eine Hemmung des Tumorwachstums. Damit ist sicher mehr als ein System in die Neovaskularisation von Tumoren involviert; therapeutisch wirksame Substanzen müssten möglichst viele dieser Systeme hemmen. Da Proteinkinasen in allen drei Signalkaskaden eine Schlüsselposition einnehmen, hofft Marmé auf einen „multi targeted Proteinkinase Inhibitor“ – der die übrigen physiologischen Proteinkinasen nicht lahm legen sollte.
Dr. Renate Leinmüller

Graphische Darstellung einer aktivierten T-Zelle.

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