ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2001Gastrointestinale Lymphome: Von der Molekularbiologie zur Therapie

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Gastrointestinale Lymphome: Von der Molekularbiologie zur Therapie

Dtsch Arztebl 2001; 98(25): A-1697 / B-1439 / C-1349

Fischbach, Wolfgang

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LNSLNS Eine intensive Grundlagenforschung hat unser Verständnis von der Entstehung und Biologie der gastrointestinalen Lymphome in den letzten Jahren erheblich erweitert. Die Ergebnisse großer klinischer Studien ermöglichen heute eine bessere Beurteilung der therapeutischen Optionen. Zur aktuellen Bestandsaufnahme wurde im April 2000 das internationale Symposium „Gastrointestinale Lymphome“ von der Medizinischen Poliklinik und dem Pathologischen Institut der Universität Würzburg sowie der Medizinischen Klinik II des Klinikums Aschaffenburg veranstaltet.
Pathomechanismen, Molekularbiologie und Epidemiologie
Die Suppression der Apoptose (programmierter Zelltod) trägt auf verschiedene Weise zur Karzinogenese bei. Sowohl die Aktivierung antiapoptischer Proteine als auch die Inaktivierung
proapoptischer Proteine werden bei
soliden Tumoren wie bei hämatologischen Neoplasien beobachtet, berichtete Ingo Tamm, Berlin. Ihr Studium eröffnet ein pathogenetisches Verständnis für das Überleben von Tumorzellen und zukünftige Ansätze für die Therapie von Patienten mit Leukämien und malignen Lymphomen. Marginalzonen-B-Zell-Lymphome entstehen in der Milz, in Lymphknoten oder extranodal. Letztere werden als MALT-(mucosa-
associated lymphoid tissue-)Lymphome klassifiziert. Die bei MALT-Lymphomen zu beobachtende Translokation t(11;18)(q21;q21) bewirkt eine Fusion des Apoptoseinhibitors API2 und des 18q-Gens MLT. Diese API2-MLT-Fusion ist offensichtlich ein spezifischer Marker für MALT-Lymphome. Er wird bei 48 Prozent der Magenlymphome vom MALT-Typ, hingegen in keinem einzigen Fall bei anderen gastralen Lymphomen oder nodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen beobachtet, führte Mathijs Baens, Leuven, aus (Abbildung). Die molekulare Charakterisierung zeigt, dass die API2-MLT-Fusion aus multiplen Doppelstrangbrüchen (Intron 7 des API2) resultiert und funktionell ein klonales Wachstum induziert. Axel Greiner, Würzburg, befasste sich mit dem erstmals erbrachten Nachweis, dass die Apoptoseresistenz eine Besonderheit der Tumorzellen darstellt. Dies liegt in erster Linie an betimmten Mutationen im FAS-Gen, die an bestimmten Hot Spots lokalisiert sind. Die Translokation t(11;18) führt zu einer Überexpression des HIAP-(humanes inhibitorisches Apoptoseprotein-)Gens. Die dadurch „behinderte“ Apoptose (Apoptoseresistenz) der Tumorzellen stellt daher einen wichtigen Überlebensmechanismus dar.
Die Translokation t(11;18) repräsentiert eine genetische Ursache der Lymphomprogression, wie Untersuchungen an t(11;18)-negativen und t(11;18)-positiven niedrigmalignen MALT-Lymphomen und hochmalignen Lymphomen (großzelliges diffuses B-Zell-Lymphom) nahelegen, erklärte Peter Starostik, Würzburg. Zeigen die t(11;18)-positiven Fälle keine zusätzlichen klonalen Aberrationen, so finden sich bei den t(11;18)-negativen Fällen eine erhöhte genetische Instabilität insbesonders der Region 3q26.3 (Bcl-Lokus) sowie Aberrationen, die sie mit den hochmalignen Lymphomen teilen. Diese Befunde können
eine schrittweise Evolution in der „Lymphomsequenz“ von den niedrigmalig-
nen zu den hochmalignen Tumoren charakterisieren. Eine weitere chromosomale Aberration, die t(1;14)(p22;q32), wird in bis zu zehn Prozent bei MALT-Lymphomen beobachtet. Andrew Wotherspoon, London, wies darauf hin, dass das damit assoziierte bcl-10-Rearrangement offensichtlich bevorzugt bei Lymphomen auftritt, die bei Diagnose fortgeschritten sind und auf eine Helicobacterpylori-Eradikation nicht ansprechen. Normalerweise wird das bcl-10-Protein im Zytoplasma exprimiert. Liegt dagegen eine Translokation t(1;14) vor, dominiert eine starke Expression im Zellkern, die in abgeschwächter Form auch bei MALT-Lymphomen ohne t(1;14) zu beobachten ist. Dies legt nahe, dass die subzelluläre Lokalisation des bcl-10-Proteins eine bedeutsame Rolle in der Lymphogenese spielen könnte.
Intestinale T-Zell-Lymphome stammen von intraepithelialen T-Zellen ab und entstehen gewöhnlich als eine Komplikation der Zöliakie. Die monoklonale intraepitheliale Lymphozytose dürfte eine schon lange bestehende Frühform des intestinalen T-Zell-Lymphoms darstellen, meinte Chott, Wien. Für den Pathologen stellt sich die Herausforderung, den immunhistochemischen Nachweis einer T-Zellpopulation mit aberrantem Phänotyp zu führen. Der klinische Verlauf dieser intestinalen T-Zell-Lymphome zeichnet sich durch eine hohe Rezidivrate und schlechte Prognose (mediane Überlebenszeit drei Monate, Fünf-Jahres-Überlebensrate 8 bis 25 Prozent) aus. Eine populationsbezogene epidemiologische Untersuchung ergibt für Ober- und Unterfranken eine jährliche Inzidenzrate von 0,72/100 000 beziehungsweise 0,83/100 000, so Andreas Ullrich, Bielefeld. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die altersspezifische Inzidenz nimmt kontinuierlich zu und beträgt in der Gruppe der 65- bis 89-Jährigen 2,5/100 000 für Männer und 1,5/100 000 für Frauen.
Therapie
Die Helicobacter-pylori-Eradikation ist als Therapie der ersten Wahl bei niedrigmalignen MALT-Lymphomen im lokalisierten Stadium I etabliert. Unklar fand Andreas Neubauer, Marburg, indessen die klinische Bedeutung der „minimal residual disease“, das heißt wenn nach erfolgreicher Keimeradikation histologische Lymphomresiduen und/oder monoklonale B-Zellen persistieren. Die Möglichkeit einer abwartenden Haltung unter Verzicht auf onkologische Therapiemaßnahmen bei regelmäßigen endoskopisch-bioptischen Kontrollen erscheint denkbar, diese Strategie bedarf allerdings der sorgfältigen Evaluation innerhalb klinischer Studien mit engem Follow-up. Überraschenderweise vermag in bestimmten Situationen eine gegen Helicobacter pylori gerichtete Therapie auch lokalisierte (Stadium I) Lymphome hoher Malignität zur Regression zu bringen. Derartige Erfahrungen bei einem kleinen Kollektiv von sieben Patienten dürfen aber nicht vergessen lassen, dass es sich hierbei um einen experimentellen Therapieansatz handelt, der ein hohes Maß an Patientencompliance und strikte, engmaschige Kontrollen voraussetzt, mahnte Andrea Morgner, Dresden.
Mit einem „abdominalen Bad“ (totale abdominale Bestrahlung mit 20 Gy über drei bis vier Wochen, gefolgt von einem Boost von 20 Gy auf Magen, paraaortale Lymphknoten und Milz) haben sich in der Vergangenheit bei niedrigmalignen Magenlymphomen der Stadien EI und EII1 sehr gute Behandlungserfolge erzielen lassen, berichtete Berthe Aleman, Amsterdam. Heute stellt die Strahlentherapie eine Erfolg versprechende Therapieoption bei niedrig malignen Lymphomen im Stadium I dar, die nicht auf eine Helicobacter-pylori-Eradikation angesprochen haben sowie bei den (seltenen) Helicobacter-pylori-negativen und den niedrigmalignen Lymphomen im Stadium II1. Dabei können ohne Verlust der Wirksamkeit Strahlenfeld (Magen plus paraaortale Lymphknoten) und Dosis (30 bis 40 Gy) reduziert werden. Sollte sich die Strahlentherapie in einer randomisierten Prüfung als der operativen Resektion ebenbürtig erweisen, würde sich die Rolle der Chirurgie zukünftig auf Komplikationen (endoskopisch nicht beherrschbare Blutung, Perforation) beschränken. In diesem Fall würde man bewusst Ungenauigkeiten im klinischen Staging in Kauf nehmen, meinte Pattrick Verreet, Krefeld. Während retrospektive Serien die therapeutische Wirksamkeit der Chemotherapie in der Behandlung vor allem hochmaligner Magenlymphome eindeutig belegen, existieren kaum prospektive Daten zur Wertigkeit einer primären Chemotherapie bei a priori operablen Magenlymphomen. Eine prospektive Studie bei Patienten mit hochmalignen B-Zell-Lymphomen in den Stadien I und II1 bestätigt nach Ansicht von Markus Raderer, Wien, die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit einer alleinigen CHOP- (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) Chemotherapie. Eine viel versprechende Substanz in der Therapie von MALT-Lymphomen könnte auch 2 CdA sein.
Die deutsch-österreichische prospektive Multicenterstudie deckt verbesserungswürdige Schwächen in der endoskopisch-bioptischen Diagnostik und im klinischen Staging einschließlich der Endosonographie auf, erläuterte Wolfgang Fischbach, Aschaffenburg. Mit Ausnahme der Helicobacter-pylori-Eradikation bei niedrigmalignen MALT-Lymphomen im Stadium I und der Patienten mit lokal fortgeschrittenen hochmalignen Lymphomen überzeugt die chirurgische Resektion mit exzellenten Behandlungserfolgen. Im Falle der hochmalignen Lymphome der Stadien I und II, die alle eine Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie erhielten, verbessert die R0-Resektion signifikant die Prognose. Intestinale Lymphome stellen angesichts einer unterschiedlichen Ätiopathogenese und ihres biologischen Verhaltens eine eigenständige Entität dar. Sie sind durch eine späte Diagnose, hohe Komplikationsraten, häufige Notfall-Laparotomien und kurze Überlebenszeiten gekennzeichnet, beschrieb Walter Heise, Berlin. Eine prospektive Multicenterstudie zeigt stark divergierende Remissionsraten bei intestinalen B-Zell-Lymphomen (90 Prozent) und T-Zell-Lymphomen (26 Prozent) bei einem auf Chemotherapie und/oder Strahlentherapie basierten Behandlungskonzept. Dementsprechend sind auch Zwei-Jahres-Überlebensraten und Gesamtmortalität bei den T-Zell-Lymphomen deutlich ungünstiger. Agnes Ruskone-Fourmestraux, Paris, wies auf die Besonderheiten der lymphomatösen Polypose hin, deren pathologisch-klinische Charakteristika klar von denjenigen der Marginalzonen-B-Zell-Lymphome des MALT divergieren. Hervorzuheben ist ihre vergleichsweise schlechte Prognose, die offensichtlich nur durch intensive kombinierte Behandlungsprotokolle (Radiochemotherapie) bis hin zur Stammzelltransplantation positiv beeinflusst werden kann.
Folgende offene Fragen sollten Gegenstand zukünftiger Studien sein:
Wie lange kann nach erfolgreicher Helicobacter-pylori-Eradikation gewartet werden, ehe man von einem Therapieversagen ausgehen muss? Bedürfen Patienten mit nur histologisch nachweisbarem Residuallymphom („minimal residual disease“) nach Helicobacter-pylori-Eradikation tatsächlich einer Operation oder Strahlentherapie? Welche biologische Bedeutung hat eine persistierende Monoklonalität nach Helicobacter-pylori-Eradikation? Gibt es einen Stellenwert für die Anti-CD20-Antikörpertherapie bei MALT-Lymphomen? Wird die Strahlentherapie mit dem unbestreitbaren Vorteil der Organerhaltung die Operation als Standardbehandlung niedrigmaligner, lokal begrenzter Lymphome ablösen? Stellt die alleinige Chemotherapie hochmaligner Lymphome der Stadien I und II eine ausreichende Therapieoption dar? Eröffnen sich Möglichkeiten der Therapiereduktion zur Prävention von Früh- und Spätoxizitäten bei erhaltener Wirksamkeit?

Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach
Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg
Am Hasenkopf, 63739 Aschaffenburg
E-Mail: wolfgang.fischbach@klinikum-aschaffenburg.de


MALT-Lymphom des Magens

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