ArchivDeutsches Ärzteblatt38/1996Entwicklungen in Diagnostik und Therapie der gastrointestinalen Lymphome

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Entwicklungen in Diagnostik und Therapie der gastrointestinalen Lymphome

Fischbach, Wolfgang

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Der Gastrointestinaltrakt stellt die häufigste extranodale Manifestation maligner Lymphome dar. Besonderheiten in der Pathogenese, der molekularbiologischen Charakterisierung sowie im biologischen Verhalten und im Ansprechen auf verschiedene Therapiemodalitäten haben dazu geführt, daß die primär gastrointestinalen Lymphome heute als eine eigenständige Erscheinungsform betrachtet werden. Sie waren und sind unverändert Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten auf allen Gebieten. Die rasante Entwicklung war für uns Anlaß, nach 1993 ( Dt Ärztebl 1994; 91: A - 3114-3118 [Heft 45]) eine erneute Standortbestimmung vorzunehmen. Das von der Medizinischen Poliklinik, Direktor Prof. Dr. K. Wilms, und dem Pathologischen Institut, Direktor Prof. Dr. H. K. Müller-Hermelink, der Universität Würzburg sowie der II. Medizinischen Klinik des Klinikums Aschaffenburg, Prof. Dr. W. Fischbach, gemeinsam veranstaltete internationale Symposium Ende 1995 gab eine umfassende und aktuelle Übersicht über grundlegende theoretische und klinische Fragestellungen der gastrointestinalen Lymphome.


Pathologie und Pathogenese
Wurde die Helicobacter-pylori- Infektion des Magens noch vor zwei Jahren eher am Rande erwähnt, so nahm dieses Thema jetzt aus ätiopathogenetischer und therapeutischer Sicht einen breiten Raum ein. Suerbaum, Bochum, wies darauf hin, daß die Ureasebildung und die flagelläre Beweglichkeit des Hp essentielle Faktoren für die Kolonisation der Magenschleimhaut und die Penetranz des Bakteriums darstellen. Verschiedene Virulenzfaktoren wie das vakuolisierende Zytotoxin (Vac-A-Toxin) und das cag-A-Gen bedingen ein unterschiedliches pathogenetisches Potential verschiedener Hp-Stämme und könnten erklären, warum manche Hp-infizierten Patienten lebenslang symptomlos bleiben, andere hingegen peptische Läsionen oder maligne Folgeerkrankungen (Magenkarzinom, Lymphom) entwickeln. Eine klinische Konsequenz ergibt sich aus solchen Typisierungen bislang nicht. Auch ist die Erforschung weiterer Virulenzfaktoren im Gange. Offensichtlich bestehen Zusammenhänge zwischen einer Hp-assoziierten Gastritis und lokalen Autoimmunreaktionen, so Kirchner, Erlangen. Antigastrale Autoantikörper, deren Auftreten einen klaren Bezug zur Hp-Infektion erkennen lassen, könnten Gangart und Ausprägung der Gastritis beeinflussen. Hierfür spricht die signifikante Korrelation zwischen der Präsenz der antigastralen Autoantikörper einerseits und dem Schweregrad der chronischen Korpusgastritis, nicht jedoch der Antrumgastritis, dem Auftreten einer Korpusatrophie und intestinalen Metaplasie sowie der Höhe der Serumgastrinspiegel andererseits. Offen ist derzeit, inwieweit solche Autoimmunreaktionen Bedeutung für die Genese gastraler MALT-Lymphome besitzen.
Die multifokale Entstehung von MALT-Lymphomen mit unterschiedlichem Wachstums- und Differenzierungspotiental kontrastiert zu dem linearen Progressionskonzept, das eine direkte Entwicklung von hoch- aus niedrigmalignen Lymphomen vorsieht, Ott, Würzburg. Der fehlende Nachweis einer t/ (11;18) Translokation, wie sie in niedrig malignen MALT-Lymphomen gelegentlich vorkommt, bei den hochmalignen MALT-Lymphomen stellt ein gewisses Argument für das multifokale Entstehungskonzept dar. Niedrig
maligne MALT-Lymphome weisen in 60 Prozent eine Trisomie 3 auf, so Wotherspoon, London, ein Befund, der allerdings von anderen Gruppen nicht in diesem Ausmaß nachvollzogen werden kann. Trisomie 7, 12 und 18 stellen dagegen eine Ausnahme dar. Dieses zytogenetische Muster teilen, auf einem niedrigeren Niveau (Trisomie 3 in 37 Prozent), auch hochmaligne MALT-Lymphome, so daß diese zytogenetische Aberration wohl nicht für die hochmaligne Transformation und Tumorprogression bedeutsam ist. Das weitgehende Fehlen einer Trisomie 3 bei den Marginalzonenlymphomen der Milz scheint ein Indiz dafür zu sein, daß sie genetisch von den MALT-Lymphomen differieren. Somatische Hypermutationen in den Immunglobulinrezeptorgenen niedrig maligner MALT-Lymphomen weisen auf eine Antigenselektion hin und könnten ein klonal stimuliertes Wachstum anzeigen (Qin, Würzburg). Darüber hinaus bestehen molekularbiologische Hinweise auf ein in situ klonal stimuliertes Wachstum auch bei einzelnen hochmalignen MALT-Lymphomen. Der pathologische Hypermutationsmechanismus wäre demnach als Ausdruck einer Tumorprogression auch auf Antigenrezeptorbasis zu deuten. Ein Vergleich der Expression von bcl-2- und p53-Protein mit dem Nachweis eines bcl-2-Rearrangements und der p53-Mutation bei hochmalignen Lymphomen mit oder ohne Bezug zum MALT ließ keine Korrelation zwischen Proteinebene und molekularer Ebene erkennen, Cogliatti, St. Gallen. Immunhistochemische Untersuchungen fanden eine höhere Expression des bcl-2-Proteins (94 Prozent) bei langsam proliferierenden (<30 Prozent Ki-67 positiver Zellen) Lymphomen als bei den hoch malignen MALTomen (38 Prozent). Eine p53-Überexpression ließ sich in 7 Prozent oder 15 Prozent nachweisen laut Gisbertz, Maastricht. Die Autoren spekulieren, daß sich niedrig maligne gastrointestinale Lymphome durch eine gestörte Apoptose in der Folge einer bcl-2-Überexpression entwickeln. Die hochmaligne Transformation ist mit einer Hyperproliferation, weniger mit einer p53-Mutation, assoziiert.
Antigenerkennung, insbesondere Auto-Antikörper-Antigenerkennung durch das Lymphom, ist eine wesentliche Basis für seine Progression, Greiner, Würzburg. In-vitro-Versuche mit antigenstimulierenden Antiidiotypen lassen darauf schließen, daß zumindest bei niedrig malignen MALT-Lymphomen ein Antigen-anhängiger Wachstumstimulus vorliegt. Offenbar können Antigenerkennung durch die Tumorzelle und durch die tumorinfiltrierenden T-Zellen verschieden sein. Parakrine Mechanismen sichern das klonal stimulierte Lymphomwachstum. Patienten mit Sjögren-Syndrom und Hashimoto-Autoimmunthyreoiditis weisen mitunter klonale Rearrangements für TCR-g und JH auf, die ihrerseits mit lymphoepithelialen Läsionen in den Organen assoziiert sind, so Tiemann, Kiel. Demnach könnten diese Rearrangements als Ausdruck der Entwicklung klonaler Populationen bei diesen Autoimmunerkrankungen angesehen werden. Intraepitheliale B-Zellen wirken wahrscheinlich als Promotoren und können bei klonaler Evolution und Immortalisierung zur Entwicklung primär extranodaler B-Zell-Lymphome führen. Untersuchungen mit HLA-Klasse-II-Genen haben gezeigt, daß Patienten
mit Enteropathie-assoziierten T-Zell-Lymphomen (EATCL) ein Muster (DQA1 0501, DQB1 0201) wie bei Zöliakie aufweisen. Die Mehrzahl der Tumore exprimiert CD3, CD45RO und CD30, ein Drittel ist positiv für CD8. PCR-Analysen des T-Zell-Rezeptor-g und -b-Gens ergaben ein ähnliches Muster in den Lymphomen wie in der umgebenden Dünndarmschleimhaut. Diese Befunde unterstützen das Konzept, daß sich das intestinale enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphom aus CD8-positiven, intraepithelialen Lymphozyten in der Folge einer gluteninduzierten, lang anhaltenden Stimulation entwickelt, laut Wright, Southampton.


Epidemiologie
Eine große Fall-Kontroll-Studie an zwei Kohorten in den USA und Norwegen hatte eine klare Assoziation zwischen einer Hp-Infektion und primären Magenlymphomen aufgezeigt. Das relative Risiko war um den Faktor 6 erhöht. Eine besonders hohe Inzidenz gastraler Lymphome (13/105 Jahr) liegt in einer Region Nordostitaliens vor, die sich gleichzeitig durch eine ungewöhnlich hohe Durchseuchungsrate mit Hp (90 Prozent) auszeichnet, sagte Doglioni, Belluno. Sicherlich tragen weitere Faktoren zur Pathogenese der gastralen MALT-Lymphome bei, die noch spekulativ sind. Mehrere epidemiologische Untersuchungen hatten eine Häufigkeitszunahme primär gastrointestinaler Lymphome angezeigt. Dies läßt sich anhand aktueller Daten aus Dänemark nicht nachvollziehen, d'Amore, Odense. Danach blieben die Inzidenzraten gastraler und intestinaler Lymphome im Zeitraum von 1983 bis 1991 konstant.


Klinische Aspekte und Therapie
Primär intestinale Lymphome stellen im Vergleich zu den wesentlich häufigeren Magenlymphomen eine pathophysiologisch inhomogene Gruppe dar. Etwa 60 bis 80 Prozent sind dem B-Zell-Phänotyp zuzuordnen, die Mehrzahl ist hochmaligne. T-Zell-Lymphome werden in je der Hälfte den Enteropathie-assoziierten T-ZellLymphomen (EATCL) und den Nicht-EATCL zugerechnet und sind in der Regel Erkrankungen des höheren Lebensalters. EATCL sind durch fehlende Antigliadin-Antikörper, die Expression des T-Zell-Rezeptors und das für intraepitheliale Lymphozyten typische HML-1 charakterisiert. Intestinale Lymphome fallen klinisch häufig durch Komplikationen wie Blutung, Perforation oder Obstruktion auf. Im eigenen Untersuchungsgut lag die Rate bei über 50 Prozent, so Heise, Berlin.
HIV-assoziierte Lymphome zeichnen sich in über 80 Prozent durch einen extranodalen Befall aus, wobei der Gastrointestinaltrakt mit 30 bis 40 Prozent wiederum das wichtigste Manifestationsorgan darstellt. Charakteristisch sind für die fast ausnahmslos hochmalignen B-Zell-Lymphome atypische Lokalisationen wie Oropharynx, Oesophagus und die anorektale oder perianale Region. Auch ein multifokaler Befall innerhalb des Gastrointestinaltraktes wird gehäuft beobachtet (bei 48 Patienten in 23 Prozent; Heise, Berlin). Das klinische Ansprechen auf die Chemotherapie ist unbefriedigend, die Prognose demzufolge schlecht.
Die Rolle der Chirurgie bei Magenlymphomen umfaßt Fragen der Diagnostik, der Stadieneinteilung und der Therapie, laut Verreet, Düsseldorf. Im Falle einer lokalisierten Erkrankung (Stadien EI und EII1) ist die ROResektion anzustreben. Sie erfolgt abhängig von der Lokalisation und Ausdehnung des Lymphoms durch eine subtotale Magenresektion oder Gastrektomie sowie eine systematische Lymphadenektomie in den Kompartimenten I und II. Eine grundsätzliche Splenektomie ist nicht indiziert. Zukünftig könnte der endoskopische Ultraschall, so Dancygier, Offenbach, eine diagnostische Laparotomie überflüssig machen. Er ist als einziges bildgebendes Verfahren in der Lage, die Magenwandschichten zu differenzieren und die perigastrale Umgebung (Lymphknoten) darzustellen. Aufgrund dieser methodischen Voraussetzungen und auf der Basis der überwiegend an Magenkarzinomen gewonnenen Erkenntnisse ist eine Abgrenzung der Stadien EI1, EI2 und EII1 durch den endoskopischen Ultraschall möglich. Prospektive Untersuchungen an größeren Patientenzahlen müssen dies belegen.
Die Rolle der Strahlentherapie bei Magenlymphomen erläuterten Burgers und Taal, Amsterdam, anhand ihrer Erfahrungen bei 91 Patienten. Das Vorgehen beinhaltete ein abdominelles Bad (20 Gy) mit einem nachfolgenden Boost (20 Gy) auf Magen, Milz und Paraaortalregion. Die krankheitsbezogene Fünf-JahresÜberlebensrate betrug 86 Prozent, das Gesamtüberleben lag bei 73 Prozent. Ausgedehntere Befunde (>2/3 des Magens, >5 cm Dicke) wurden vor der Bestrahlung chemotherapiert (CMVmP-Vincristin-Bleomycin). Es resultierte ein krankheitsfreies Fünf-Jahres-Überleben von 69 Prozent.
Die Chemotherapie ist in der Behandlung primärer Magenlymphome nur als eine Komponente innerhalb eines multimodalen Behandlungskonzeptes zu sehen (Koch, Münster). Eingesetzt in Abhängigkeit von histologischem Grading und Stadium wird die Chemotherapie mit einer Bestrahlung oder einer Operation mit/ohne Strahlentherapie kombiniert. Nach den bisherigen Erfahrungen der Münsteraner Studie scheint der konservative Behandlungsansatz keine therapeutischen Nachteile gegenüber operierten Patienten zu zeigen. Ruskoné-Fourmestraux, Paris, erläuterte, daß demgegenüber die Ergebnisse einer prospektiven französischen Studie auf die hohe prognostische Potenz einer RO-Resektion hinweisen, die Radiotherapie war allerdings nicht in dieses Behandlungskonzept integriert. Patienten mit hochmalignen Lymphomen wiesen eine FünfJahres-Überlebensrate von 100 Prozent nach RO-Resektion und Polychemotherapie auf. Sie war bei gleicher Chemotherapie signifikant niedriger (56 Prozent), wenn eine R1/2-Situation vorgelegen hat.
Die Arbeitsgruppe von Isaacson hatte 1993 als erste versucht, die pathogenetischen Zusammenhänge zwischen Hp-Infektion und gastralem MALT-Lymphom in einen therapeutischen Ansatz umzusetzen. Zwischenzeitlich liegen die Erfahrungen einer deutschen Multizenterstudie vor, so Bayerdörffer, Magdeburg. Danach kam es bei 23 von 33 Patienten mit niedrig malignem MALT-Lymphom nach Hp-Eradikation zu einer kompletten und bei vier weiteren Patienten zu einer partiellen Remission. Innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 12,5 Monaten trat kein Lymphomrezidiv auf. Fünf der sechs Therapieversager wiesen im Magenresektat hochmaligne Anteile auf, in vier Fällen lag ein Stadium EII vor, das präoperativ als EI1 eingestuft worden war. Probleme einer adäquaten endoskopischbioptischen Diagnostik und Stadiumeinteilung und die begrenzten Erfahrungen weisen die Hp-Eradikation als eine Therapie innerhalb streng kontrollierter Studien aus. Über Erfahrungen und erste Ergebnisse der noch laufenden prospektiven Würzburger Studie berichtete Fischbach, Aschaffenburg. Auf der Basis einer Zwischenauswertung von 187 Patienten ergab sich ein Anteil von sekundär hochmalignen Lymphomen, das heißt niedrig und hoch maligne Komponenten, von 16 Prozent. Bemerkenswert ist, daß nicht nur die Mehrzahl der niedrig malignen Lymphome ein lokalisiertes Stadium (EI 63 Prozent, EII1 20 Prozent) aufwies, sondern dies in ähnlicher Weise auf die hochmalignen Lymphome zutraf (EI 45 Prozent, EII1 30 Prozent). Gemessen am Goldstandard des pathohistologischen Stadiums zeichnete sich die präoperative Endosonographie durch eine gute diagnostische Genauigkeit hinsichtlich der Tiefeninfiltration (78 Prozent) aus. Weniger treffsicher war sie in der Beurteilung des Lymphknotenstatus (Über- oder Unterschätzung in 21 Prozent und 4 Prozent). Therapeutische Aussagen liegen bislang nur in der Form vor, daß bei vorgegebener Operation im Stadium CSI/II eine RO-Resektion in 88 Prozent erreicht werden konnte.
Prof. Dr. med.
Wolfgang Fischbach
II. Medizinische Klinik
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universität Würzburg
Am Hasenkopf
63739 Aschaffenburg

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote