ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2001Afrikanische Schlafkrankheit: Die Karriere eines Medikaments

THEMEN DER ZEIT

Afrikanische Schlafkrankheit: Die Karriere eines Medikaments

Dtsch Arztebl 2001; 98(26): A-1735 / B-1489 / C-1381

Stich, August; Firmenich, Peter

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LNSLNS Zwischen Seuche und Lifestyle – Ein Abkommen der WHO mit Pharmaunternehmen soll langfristig die Herstellung von Arzneimitteln gegen die Schlafkrankheit sichern.


Die Tropen sind die Region der Erde mit der höchsten Belastung durch Infektionskrankheiten. Manche Erreger tropenmedizinischer Krankheitsbilder werden zwar intensiv beforscht, doch erbringen gerade hier die Grundlagenwissenschaften nur selten Ergebnisse, die zu greifbaren Verbesserungen in Diagnostik, Therapie und Kontrolle der Tropenkrankheiten führen.
Das gilt insbesondere für die Schlafkrankheit, jene vergessene Seuche Afrikas, deren verheerende Epidemien in jüngster Zeit von der internationalen Fachwelt und Öffentlichkeit kaum mehr zur Kenntnis genommen wurden. Doch gerade auf diesem Gebiet gab es in den letzten Wochen eine erstaunliche Entwicklung: Am 3. Mai unterzeichneten die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) und der Pharmakonzern Aventis ein Abkommen, das die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit langfristig sichern soll. Aventis wird neben den Medikamenten Pentamidin und Melarsoprol vor allem auch ausreichende Mengen an Eflornithin zur Verfügung stellen und damit den Bedarf an Medikamenten gegen die Schlafkrankheit für die nächsten fünf Jahre decken. Darüber hinaus signalisierte das Unternehmen Bereitschaft, zukünftigen Herstellern Technologie und Know-how zur Verfügung zu stellen, um langfristig die Produktion dieser Medikamente zu gewährleisten (1). Bereits im November 2000 hatte die deutsche Bayer AG bekannt gegeben, entgegen vorherigen Plänen die Schlafkrankheitsmedikamente Suramin und Nifurtimox weiterhin herstellen zu wollen (2).
Was sind Geschichte und Hintergründe dieser Entscheidungen? Bei den Nachforschungen stößt man auf die faszinierende Karriere eines in Deutschland weitgehend unbekannten Wirkstoffes:
Eflornithin.
Nahezu unbemerkt hat sich die Schlafkrankheit in den letzten drei Jahrzehnten im Inneren des afrikanischen Kontinents epidemisch ausgebreitet. Obwohl in den 60er-Jahren fast besiegt, hat der Erreger heute nach Schätzungen der WHO wieder etwa 500 000 Menschen in Zentral- und Westafrika infiziert. Sie gehen einem sicheren und qualvollen Tod entgegen, wenn sie nicht rechtzeitig fachgerecht behandelt werden (3).
Die Schlafkrankheit (Afrikanische Trypanosomiasis) ist ausschließlich in den Ländern Schwarzafrikas verbreitet. Durch den Stich infizierter Tsetsefliegen wird sie auf den Menschen übertragen. Die Erreger (Trypanosoma brucei gambiense für die westafrikanische und Trypanosoma brucei rhodesiense für die ostafrikanische Form) breiten sich zunächst im hämolymphatischen System aus und befallen nach einer variablen Zeit von einigen Wochen bis Monaten das Zentralnervensystem. Dort führen sie zu einer chronischen Enzephalitis mit schleichender Wesensveränderung und vielfältigen neurologischen Symptomen, deren vorherrschendes klinisches Zeichen eine auffällige Apathie und Schläfrigkeit darstellt. Eine einmal etablierte Infektion verläuft immer tödlich, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird (4).
Nur eine Hand voll Wirkstoffe
In der Vergangenheit hat die Trypanosomiasis in weiten Teilen Schwarzafrikas den Aufbau einer intensiven Viehwirtschaft verhindert und menschliche Besiedlung nahezu unmöglich gemacht. Damit wurde die Besitznahme des Kontinents durch die europäischen Mächte stark gebremst. Die Schlafkrankheit erlangte so seit jeher hohe ökonomische Bedeutung. Vor 100 Jahren war die Entwicklung von Medikamenten gegen die menschliche und tierische Trypanosomiasis ein Schwerpunkt pharmazeutischer Forschung, bei der sich auch deutsche Firmen erfolgreich hervorgetan haben. Robert Koch selbst stimulierte durch seine Schlafkrankheitsexpeditionen ins Innere Ostafrikas eine zielgerichtete pharmazeutische Forschung. Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts waren schließlich eine Hand voll Wirkstoffe entwickelt, die für die Therapie der verschiedenen Stadien der Schlafkrankheit eingesetzt werden konnten.
Gefährliche Therapie
Seither hat sich das Spektrum dieser Medikamente nicht mehr wesentlich verändert. Im Zentrum steht auch heute noch Melarsoprol, ein hoch toxisches Arsenpräparat, dessen Applikation schmerzhaft und gefährlich ist. Vier bis zwölf Prozent aller Patienten, die mit Melarsoprol behandelt werden müssen, überleben die Therapie nicht. Außerdem mehren sich aus einigen Zentren Berichte eines primären Therapieversagens durch das Auftreten Melarsoprol-resistenter Trypanosomenstämme. Alternative Medikamente mit einer höheren Effektivität und geringeren Toxizität sind deshalb seit Jahrzehnten eine dringende Notwendigkeit (5).
1980 erschien für kurze Zeit Licht am Horizont: Forscher im Merrell International Research Centre in Straßburg stellten eine Substanz namens Eflornithin vor, die ursprünglich zur Therapie des Mamma-Karzinoms entwickelt worden war. Eflornithin hemmt ein Schlüsselenzym der Polyamid-Biosynthese. Da viele Protozoen auf den Polyamidstoffwechsel angewiesen sind, ist seine starke anti-trypanosomiale Aktivität nicht verwunderlich. Die Forscher von Merrell entdeckten sie damals zufällig.
Die erstaunliche Wirksamkeit von Eflornithin wurde rasch in vitro, bei Labortieren und schließlich Mitte der 80er-Jahre auch in klinischen Studien im Sudan, Kongo und in Uganda bestätigt (3). Im Vergleich zur konventionellen Melarsoprol-Therapie vertragen die Patienten Eflornithin wesentlich besser. Die Therapie-bedingte Letalität sank auf unter vier Prozent. Eflornithin zeigte auch bei den zuvor unbehandelbaren Therapieversagern eine Wirkung. Die Fähigkeit, sogar bereits komatöse Patienten zu heilen, trug dem Wirkstoff den Namen „resurrection drug“ – „Auferstehungs-Medikament“ ein. 40 Jahre nach der Entwicklung von Melarsoprol schien endlich ein neuer Hoffnungsträger im Kampf gegen die Schlafkrankheit zur Verfügung zu stehen.
Doch was dann folgte, stellt ein dunkles Kapitel der viel gepriesenen Kräfte des Marktes dar und war ein Schlag ins Gesicht derer, die an eine humanitäre Verantwortung der Industrie glaubten. Das Unternehmen Merrell, dem das Entwicklungslabor für Eflornithin zugeordnet war, fusionierte 1981 zu Merrell Dow und 1989 zu Marion Merrell Dow (MMD). Diese Fusionen führten zur Schließung verschiedener Forschungs- und Produktionseinrichtungen der Mutterfirmen und zum Produktionsstopp von Medikamenten, die in den Firmenbilanzen als unrentabel erschienen. Dazu gehörte auch Eflornithin, das weder die Chance noch das Ziel hatte, profitabel zu sein. Als 1995 MMD in dem Konzern Hoechst Marion Roussel aufging, war die Einstellung der Eflornithin-Produktion längst beschlossene Sache. Da trotz vereinzelter Fälle bei Afrikatouristen die Schlafkrankheit auch in der Reisemedizin keine Rolle spielte, existierte kein attraktiver Markt. Die Entscheidungsträger in den Chefetagen der Konzerne verloren das Interesse.
Das Patent mit sämtlichen Rechten wurde der WHO angeboten, die damit auch die Aufgabe übernehmen sollte, einen neuen Produzenten für Eflornithin zu finden. Das internationale Pharmaunternehmen Aventis, das am Ende aus all diesen Fusionen hervorgegangen war, übernahm schließlich noch einmal die Weiterverarbeitung eines Restpostens der Rohsubstanz aus alten, übrig gebliebenen Beständen. Die bislang letzten 10 000 Ampullen von Eflornithin entstanden 1999. Mit diesem Schritt zog sich das Unternehmen erst einmal aus der Verantwortung zurück.
Während die Medikamentenvorräte in Afrika zur Neige gingen, bemühte sich die WHO seit 1990, eine neue Produktionsstätte für Eflornithin zu finden. Dabei führte die Suche über die großen Unternehmen schließlich nach Texas (Ilex), Ägypten und Indien, überall ohne nachhaltigen Erfolg. Die aufgrund der Fluorchemie relativ schwierige Synthese des Rohstoffs von Eflornithin, DL-difluoromethyl-ornitine (DFMO), erwies sich als aufwendig, kostspielig und damit unrentabel. Vorläufige Kalkulationen erreichten die Höhe von knapp 1 000 US-Dollar pro Behandlungszyklus, ein Preis, der für den afrikanischen Markt auf unerreichbar hohem Niveau lag.
Zu Beginn des neuen Millenniums war schließlich eine Situation erreicht, in der sich die Schlafkrankheit vielerorts wieder als untherapierbar entpuppte. Die Lage ähnelte der 100 Jahre zuvor, als Robert Koch vor Hunderten sterbender Patienten stand – nur mit dem Unterschied, dass inzwischen bereits verfügbare Medikamente aus Rentabilitätsgründen wieder vom Markt genommen worden waren. In den Schlafkrankheitskontrollprojekten in Angola1, 2, Sudan2, Uganda2 und anderswo war eine verzweifelte Situation entstanden (6).
Die internationale Hilfsorganisation Ärzte ohne Grenzen (Médecins Sans Frontières – MSF), deren humanitäre Arbeit 1999 mit dem Friedensnobelpreis gewürdigt wurde, begann im gleichen Jahr eine Kampagne, die den fairen Zugang zu Medikamenten gegen einige wichtige Infektionskrankheiten thematisiert. Die Schlafkrankheit stellt einen Schwerpunkt dieser Kampagne dar. Ziel ist eine Wiederaufnahme der Produktion von Eflornithin in ausreichender Menge und zu einem erschwinglichen Preis. Doch auch jetzt scheiterten die Verhandlungen mit mehreren Pharmaunternehmen, die als potenzielle Produzenten für Eflornithin infrage gekommen wären. Man konnte nur noch auf ein Wunder hoffen.
Ende letzten Jahres überraschte Bristol-Myers Squibb (BMS) mit einer Neuigkeit: Zusammen mit Gillette war das Externum Vaniqa® als Enthaarungscreme für Frauen entwickelt worden, ein verschreibungspflichtiges Kosmetikum. Vaniqa® enthält als Wirkstoff einen alten Bekannten: Eflornithin 13,9 Prozent. Das Präparat hatte noch im Jahr 2000 das Genehmigungsverfahren der amerikanischen FDA durchlaufen. Eine Zulassung auf dem europäischen Markt ist für die zweite Hälfte des Jahres 2001 vorgesehen. Bereits jetzt wird die Creme in Fernsehspots und Illustriertenanzeigen in den USA grell angepriesen. Bei einer Zielgruppe von 20 Millionen Amerikanerinnen und monatlichen Behandlungskosten von mehr als 50 US-Dollar sind Werbeausgaben in Millionenhöhe offenbar gut durchkalkuliert. Dass unbemerkt eine neue Produktionsstätte für Eflornithin aufgebaut worden war, nach der die WHO und MSF seit Jahren verzweifelt gesucht hatten, überraschte die Fachwelt der Schlafkrankheitsexperten völlig.
Die in der Folge aufgenommenen Verhandlungen mit BMS, die angelaufene Vaniqa®-Produktion auch für die Herstellung von Eflornithin zur Schlafkrankheitstherapie zu nutzen, waren jedoch nicht erfolgreich. Sie scheiterten an der Finanzierung der wenigen notwendigen Schritte, die zur Aufreinigung des Medikamentes für eine intravenös applizierbare Präparation noch notwendig gewesen wären.
Jetzt war eine wahrlich groteske Lage entstanden: Der gleiche Wirkstoff, der in Industrienationen als Kosmetikum teuer angepriesen und verkauft wird, könnte in Afrika Leben retten. Bliebe es bei dieser Situation, hätte nicht nur die Pharmaindustrie jede humanitäre Glaubwürdigkeit verloren.
Umso erfreulicher ist daher die Vereinbarung zwischen Aventis und der WHO, die die Produktion der notwendigen Therapeutika gegen die Schlafkrankheit langfristig sicherstellt. Das Unternehmen BMS ist an diesem Abkommen nur zu einem kleinen Teil beteiligt: Es ko-finanziert die Bereitstellung des Arzneimittels im ersten Jahr.
Diese Entwicklung ist begrüßenswert und ihre Bedeutung für eine erfolgreiche Fortführung der Schlafkrankheitskontrollprogramme im Inneren Afrikas unschätzbar. Ob sie allerdings Ausdruck ethischer Verantwortung forschender Arzneimittelhersteller ist oder Folge jahrelangen internationalen Drucks, darüber darf gerätselt werden.

Literatur
1. Aventis Pharma, Press Release May 3, 2001, Aventis Pharma AG, 65926 Frankfurt am Main
2. Ärzte ohne Grenzen, Gesundheit – Ein Opfer fortschreitender Globalisierung?, Internationales Kolloquium am 16. 11. 2000 in Berlin, Médecins sans Frontières - Ärzte ohne Grenzen e.V., Am Köllnischen Park 1, 10179 Berlin
3. Dumas M. Bouteill, B. Buguet A (eds.), Progress in Human African Trypanosomiasis, sleeping sickness, Springer-Verlag France 1999
4. Smith D H, Pepin J, Stich A (1998), Human African trypanosomiasis: an emerging public health crisis. British Medical Bulletin, 54, 341–55
5. Keiser J, Stich A, Burri C (2001), New drugs for the treatment of human African trypanosomiasis: research and development, Parasitology Today, 17, 42–9
6. World Health Organisation (1998), Control and surveillance of African trypanosomiasis, WHO Technical Report Series 881, WHO Geneva


Nahezu unbemerkt hat sich die Schlafkrankheit
in den letzten drei Jahrzehnten im Inneren des afrikanischen Kontinents epidemisch ausgebreitet.


Schmerzhafte Injektion von Melarsoprol,dem äußerst nebenwirkungsreichen
Medikament für die Therapie des Spätstadiums der Schlafkrankheit


Patienten in einem Schlafkrankheitskontrollprogramm in Angola


Jetzt war eine wahrlich groteske Lage entstanden: der gleiche Wirkstoff, der in Industrienationen als Kosmetikum teuer angepriesen und verkauft wird, könnte in Afrika Leben retten.


1 Erfahrungen der Autoren aus dem Angotrip-Projekt der Caritas, das fachlich vom Missionsärztlichen Institut Würzburg begleitet wird.
2 Standorte von Schlafkrankheitskontrollprojekten von Ärzte ohne Grenzen



August Stich
Arbeitsgruppe Tropenmedizin und Seuchenbekämpfung
Hermann -Schell-Str. 7
97074 Würzburg
E-Mail: mi.tropmed@mail.uni-wuerzburg.de

Peter Firmenich
Ärzte ohne Grenzen e.V.
Am Köllnischen Park 1
10179 Berlin
E-Mail: peter_firmenich@berlin.msf.org
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