ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2001Botulinumtoxin A in der Faltenbehandlung: Übersicht und Abgrenzung zu alternativen Verfahren

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Botulinumtoxin A in der Faltenbehandlung: Übersicht und Abgrenzung zu alternativen Verfahren

Dtsch Arztebl 2001; 98(26): A-1758 / B-1508 / C-1400

Kerscher, Martina; Weidmann, Michael J.; Gottlöber, Petra; Peter, Ralf Uwe

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LNSLNS Zusammenfassung
Botulinumtoxin A wird in der Dermatologie zunehmend zur Faltenbehandlung eingesetzt. Botulinumtoxin A verhindert die Exozytose von Acetylcholin abhängig vom Zielgewebe für drei bis zwölf Monate. Niedrigdosiertes Botulinumtoxin A eignet sich zur Therapie von mimischen Gesichtsfalten. Kontraindikationen sind Erkrankungen der neuromuskulären Signaltransduktion, Allergien gegen Bestandteile der Lösung, Einnahme von Antibiotika und Acetylsalicylsäure vor der Behandlung, Infektionen im Bereich der Injektionsstellen und Schwangerschaft und Stillzeit. Alternative Verfahren zur Faltenbehandlung nutzen Erbium-YAG- oder CO2-Laser, Augmentationsverfahren sowie Operationen.

Schlüsselwörter: Botulinumtoxin, mimische Gesichtsfalten, Faltenbehandlung

Summary
Botulinumtoxin A for the Treatment of Wrinkles
The use of botulinumtoxin A is increasingly common in dermatological treatment of wrinkles. Depending on the tissue botulinumtoxin A inhibits the exocytosis of acetylcholine for three to twelve months. Low dose botulinumtoxin A can improve hypercinetic facial lines. Contraindications are diseases that affect the neuromuscular signaltransduction, allergic
reactions against components of the solution, use of antibiotics or acetylsalicylic acid prior to treatment, infections in the injection areas, pregnancy and nursing period. Erbium-YAG- or CO2-laser as well as augmentation procedures or facelifting are alternative treatment options.

Key words: botulinum toxin A, hypercinetic facial lines, treatment of wrinkles


Die ersten therapeutischen Anwendungen von Botulinumtoxin A erfolgten 1980 durch den Augenarzt A. Scott zur Behandlung von Strabis-
mus bei Kindern. Seit 1983 wird die Substanz zunehmend in der Augenheilkunde (zum Beispiel Blepharospasmus), im neurologischen Fachgebiet (zum Beispiel zur Behandlung von Blepharospasmus, spastischem Torticollis oder Dystonien) (1), in der Urologie (zum Beispiel bei Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie) sowie in der Gastroenterologie (zum Beispiel bei Achalasie oder gesteigerter Aktivität des oberen Ösophagussphinkters) (21) eingesetzt. In der Dermatologie wird Botulinumtoxin A seit einigen Jahren in der Therapie von Hyperhidrosis (11, 12, 17), sowie zur Faltenkorrektur verwendet. Eine weitere Therapieindikation stellt die Behandlung von Analfissuren dar (21). Botulinumtoxin wird von anaeroben Bakterien der Gattung Clostridium botulinum in sieben verschiedenen Serotypen A bis G produziert.
Wirkmechanismus, Sicherheit und Kontraindikationen
Der Wirkmechanismus erfolgt am terminalen Axon cholinerger Neurone. Der Wirkungseintritt erfolgt in der Regel nach zwei bis sieben Tagen, mit einem Maximum nach 15 Tagen (1). Hier wird durch die Verhinderung der Verschmelzung von mit Acetylcholin gefüllten Vesikeln mit der Plasmamembran die Ausschüttung des Transmitters in den synaptischen Spalt verhindert (20). Die Wirkdauer ist individuell sehr unterschiedlich. Die Angaben in der Literatur reichen von drei bis neun Monaten. Im Vergleich zur Wirkung am Muskel (drei bis sechs Monate) zeigt sich hierbei an den Schweißdrüsen eine deutlich verlängerte Wirkdauer (sechs bis zwölf Monate) (3, 14, 20, 21).
Während dieser Zeitspanne wird das Toxin intraneuronal von zelleigenen Proteasen gespalten und die Nervenendigungen erlangen ihre ursprüngliche Funktion zurück (21). Die Anwendung von Botulinumtoxin A ist aufgrund seiner großen therapeutischen Breite in beiden derzeit in Deutschland erhältlichen Produkten relativ sicher.
Für Botox wird die LD50 bei einer i. m. Injektion beim Affen mit 40 Einheiten/kg KG angegeben, dies würde bei 70 kg Körpergewicht einer Letaldosis von 2 800 Einheiten entsprechen. Aufgrund von Berichten über einzelne Vergiftungsfälle liegt die oral tödliche Dosis für den Menschen im Bereich von 3 000 bis 30 000 Einheiten (Fachinformation Botox). Nach intramuskulärer Injektion von Dysport in den Augenmuskel beim Affen ergaben sich LD50-Werte von 28 ng/kg KG. Basierend auf diesem Ergebnis errechnet sich die letale intramuskuläre Dosis für einen 70 kg schweren Menschen auf 39 200 bis 78 400 Einheiten (Fachinformation Dysport).
Greene et al. (9) geben die Letaldosis Botulinumtoxin A für einen 70 kg schweren Menschen mit 3 000 Einheiten an. Zur Faltenkorrektur werden Dosierungen bis 100 Einheiten Botox (4) und 230 Einheiten Dysport (20) pro Sitzung verwendet. Die durchschnittlichen Dosierungen liegen bei 20 bis 40 Einheiten Botox und 100 Einheiten Dysport, sodass bei sachgerechter Handhabung der Substanz und fachgerechter Durchführung der Injektion nicht mit dem Auftreten von schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist (8). Bei Botulinumtoxin-A-Einheiten ist die Produktangabe erforderlich, da die Einheiten für Botox und Dysport nicht identisch sind. Eine Einheit Botox entspricht hierbei 3 bis 5 Einheiten Dysport (8).
Allgemeine Kontraindikationen einer Behandlung mit Botulinumtoxin A sind Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung (zum Beispiel Myasthenia gravis oder das myasthene Lambert-Eaton-Syndrom), ausgeprägte Myopathien, Motoneuronenerkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit, Allergien gegen Bestandteile der Lösung (zum Beispiel Albumin), lokale Infekte, Einnahme von Aminoglycosiden oder Spectinomycin sowie eine erhöhte Blutungsneigung (21).
Indikationen in der kosmetischen Dermatologie
Botulinumtoxin A eignet sich besonders zur Korrektur von dynamischen Gesichtsfalten im oberen Drittel des Gesichts und des Halses, die durch Aktivität der mimischen Muskulatur entstehen (Abbildungen 1 und 2).
Sie sind seit der frühesten Kindheit vorhanden und durch Hyperaktivität kann es schon im frühen Erwachsenenalter zur Persistenz dieser Falten kommen. (22) Insbesondere die tiefen dynamischen Gesichtsfalten der oberen Gesichtshälfte wie Stirnfalten, Glabellafalten, Querfalten im Bereich der Nasenwurzel, radiäre Falten im Bereich des lateralen Lidwinkels („Krähenfüße“) sowie infraorbitale Fältchen können für die Therapie mit Botulinumtoxin A geeignet sein. Indikationen, Kontraindikationen sowie praktische Hinweise sind im Textkasten 1 erläutert.
Einsatz und Abgrenzung zu verfügbaren Alternativen
Zur Behandlung dieser tiefen Falten etwa an der Stirn oder Glabella werden alternativ am ehesten operative Verfahren (Liftingoperationen) eingesetzt, die aber abgesehen von Komplikationen durch Anästhesie, Hämatom-, Ödem- und Narbenbildung bei eventueller Überkorrektur eine bleibende mimische Ausdrucksverminderung zur Folge haben können und nicht so viele Modifikationsmöglichkeiten bieten, wie der Einsatz von Botulinumtoxin A (1). Augmentationsverfahren mit Hyaluronsäure, Kollagen und Eigenfett eignen sich eher für oberflächliche bis mitteltiefe Falten, wie etwa periorale Falten und Nasolabialfalten. Jedoch lassen sich diese Verfahren gut mit dem Einsatz von Botulinumtoxin A kombinieren, wobei nach den Erfahrungen der Autoren ein Injektionsabstand von 8 bis 14 Tagen eingehalten und die Therapie mit Botulinumtoxin A der Gewebeaugmentation vorangestellt werden sollte.
Peeling-Verfahren, wie auch eine Erbium-YAG-Laser-Therapie eignen sich nach unserer Erfahrung und nach Auswertung der Literatur besser für oberflächliche bis mitteltiefe Falten so genannten „Knitterfältchen“ und zur Behandlung von solaren Elastosen wie zum Beispiel Elastosis actinica oder Morbus Favre-Racouchot. Diese Verfahren lassen sich jedoch gut mit der Anwendung von Botulinumtoxin kombinieren (19).
Der CO2 -Laser ist geeignet ausgeprägtere Falten zu behandeln. Die Tiefe der thermisch bedingten Nekrosezone beträgt allerdings das Zwei- bis Vierfache der sichtbaren Eindringtiefe des Lasers (13).
Außer der mechanischen Abtragung kommt es hier hitzebedingt zu einer Kontraktion der Kollagenfibrillen („Kollagenshrinking“) und somit zu einer Hautstraffung (13). Der CO2-Laser wird jedoch eher zur flächenhaften Faltentherapie bei ausgeprägter Elastose eingesetzt. Er zeigt im Vergleich zur Anwendung von Botulinumtoxin A eine wesentlich höhere Komplikationsrate und der Patient ist nach dem Eingriff für Wochen in der Durchführung seiner normalen Lebensgewohnheiten eingeschränkt (13).
Ein weiterer Vorteil der Faltenbehandlung mit Botulinumtoxin gegenüber Peeling- und Laserverfahren liegt in der Unabhängigkeit vom Hauttyp. Bei dunklen Hauttypen (ab Hauttyp 3 nach Fitzpatrick) kommt es sowohl bei Peeling- als auch bei Laseranwendungen häufig zu Pigmentierungsstörungen, während es durch die intramuskuläre Injektion von Botulinumtoxin A zu keiner Manipulation im Bereich der Epidermis kommt. Eine Zusammenfassung weiterer Verfahren zur Faltenbehandlung ist im Textkasten 2 wiedergegeben.
Nebenwirkungen und Probleme
Lokale Nebenwirkungen der Anwendung von Botulinumtoxin bestehen im Auftreten von kleinen Hämatomen nach der Injektion, die je nach Lokalisation mit einer Häufigkeit von zwei bis zu 20 Prozent angegeben werden. Hier hat sich die unmittelbar anschließende Kompression mit eisgekühlten Kompressen bewährt (22). Durch präparateabhängige Diffusion kann es in seltenen Fällen lokalisationsabhängig zu, nach drei bis sechs Monaten reversiblen, Lähmungen benachbarter Muskelgruppen kommen. Beispielsweise kann bei Behandlungen im Bereich der Stirn eine Ptosis auftreten (3, 4).
Eventuell könnte diese Komplikationsrate durch den Zusatz von Adrenalin noch weiter vermindert werden wie es Le-Louharn et al. in einer Studie zeigen konnten (16). Die Häufigkeiten dieser Komplikation werden mit ein bis zwei Prozent angegeben (4, 20).
Eine weitere Komplikation, die durch sachgerechte Wahl der Injektionsstelle, nämlich lateral vom äußeren Kanthus mit einem Mindestabstand zum Lidspalt von 1 cm vermieden werden kann, besteht im Auftreten eines Ektropiums nach Therapie der lateralen Augenlachfältchen (14).
Zudem sollte eine Injektion unterhalb des Arcus zygomaticus vermieden werden, da sonst eine Affektion des M. zygomaticus major zu befürchten wäre, und dies könnte zu einem asymmetrischen Lächeln führen.
Bei einer Ptosis können jedoch Apraclonidin Augentropfen verwendet werden. Dies ist ein alpha-2-Agonist, der bei der Applikation am Auge direkt auf den M. tarsalis wirkt (22).
Song et al. (23) konnten durch Muskelbiopsien bei Patienten, die über sieben Jahre mit Botulinumtoxin behandelt wurden zeigen, dass sich keinerlei Zeichen von permanenter Muskeldegeneration nachweisen ließen. Weiterhin konnten bei diesen Patienten keine Antikörper gegen Botulinumtoxin nachgewiesen werden.
Sollte sich bei einzelnen Patienten nicht das gewünschte kosmetische Resultat einstellen, könnte nach Erfahrungen von Klein et al. die elektromyographisch kontrollierte Injektion gegebenenfalls eine Verbesserung des Ergebnisses bewirken (15).
In der Zusammenschau lässt sich derzeit festhalten, dass bei erfahrenem Anwender, kritischer Indikationsstellung, fachgerechter Aufklärung und Applikation, die Anwendung von Botulinumtoxin A ein effektives und sicheres Verfahren in der Behandlung von dynamischen Falten, insbesondere im Bereich der oberen Gesichtshälfte darstellt (3, 13), dass sowohl als Monotherapie bei rechtzeitiger Indikationsstellung, als auch als Ergänzung zu den dargestellten therapeutischen Alternativen bei sehr tiefen, lange bestehenden, dynamischen Falten zu sehen ist.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1758–1760 [Heft 26]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Michael Weidmann
Abteilung für Dermatologie
Universitätsklinikum Ulm
Oberer Eselsberg 40
89081 Ulm


Abteilung für Dermatologie (Leiter: Prof. Dr. med. Ralf Uwe Peter), Universitätsklinikum Ulm



Indikationen:
- Horizontale Stirnfalten, Glabellafalten „Zornesfalten“, Laterale Augenfalten „Krähenfüße“, Nasenrückenfalten, Platysmafalten

Kontraindikationen:
- Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung (zum Beispiel Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom)
- Allergien gegen Bestandteile der Lösung (zum Beispiel Albumin)
- Einnahme von Antibiotika kurz vor oder nach der Behandlung (Aminoglycoside verstärken die Wirkung)
-Einnahme von ASS bis 14 Tage vor der Behandlung
- Infektionen im Bereich der Injektionsstellen
- Schwangerschaft und Stillperiode

Herstellen der fertigen Lösung:
- Material: Botox-Trockensubstanz aus dem Gefrierfach (-4ºC) oder Dysport-Trockensubstanz, Verdünnung von 1 Ampulle Botox à 100 E entspricht Dysport à 500 E mit 5 ml NaCl (Stammlösung), Verteilung der Stammlösung auf fünf 1-ml-Insulinspritzen, CAVE: Denaturierung von Botulinumtoxin durch Aufschütteln oder Blasenbildung

Faltenbehandlung mit Botulinumtoxin: Praktische Durchführung
- Schriftliche Aufklärung des Patienten, Photodokumentation vor der Behandlung, Auflage von eisgekühlten Kochsalzkompressen; gegebenenfalls Anwendung von EMLA-Salbe, Desinfektion der Injektionsstellen mit alkoholfreiem Antiseptikum, Einzeichnen der Injektionspunkte mit abwaschbarem Stift (zum Beispiel Kajalstift) während der Muskelkontraktion, Injektionsnadel vorschieben, bis man auf das Periost stößt, minimal zurückziehen und injizieren, Injektionsmenge pro Injektion: horizontale Stirnfalten: 1-4 E Botox/5–20 E Dysport; Nasenfalten: 1–2 E Botox/5–10 E Dysport; laterale Augenfalten („Krähenfüße“): 2–5 E Botox/5–15 E Dysport; Platysmafalten: 1–7 E Botox/3–35 E Dysport, empfohlene Maximaldosis pro Sitzung: 100 E Botox/ 500 E Dysport, nach Injektion erneute Auflage von eisgekühlten Kompressen, über vier Stunden aufrechte Körperhaltung, kein Massieren der Injektionsstelle, viel Mimik, nach 14 Tagen erneute Fotodokumentation und gegebenenfalls Nachkorrektur

Nebenwirkungen:
- Hämatom (2–20 Prozent), lokaler Injektionsschmerz, Kopfschmerzen, Lähmung benachbarter Muskelgruppen, Absinken der Augenbrauen (1–2 Prozent), Nonresponder, Taubheitsgefühl




Anwendung von Botulinumtoxin in
Abgrenzung zu alternativen Verfahren der Faltenbehandlung

Botulinumtoxin:
- Horizontale Stirnfalten, Glabellafalten „Zornesfalten“, laterale Augenfalten „Krähenfüße“, Nasenrückenfalten, Platysmafalten
Vorteile: geringe Komplikationsrate, geringer Materialaufwand, leichte Wiederholbarkeit
Nachteile: Effekt nur für 3 bis 9 Monate

Peelingverfahren/ Erbium-YAG-Laser:
- Oberflächliche bis mitteltiefe Falten
- Behandlung solarer Elastosen
Vorteile: lang anhaltender Effekt, flächenhafte Anwendung
Nachteile: Materialaufwand, höhere Komplikationsrate (posttherapeutische Erythemphase), Pigmentierungsstörungen

CO2-Laser:
- Flächenhafte Faltentherapie bei ausgeprägter solarer Elastose
Vorteile: lang anhaltender Effekt, flächenhafte Anwendung
Nachteile: ausgeprägt lange posttherapeutische Erythemphase, Pigmentierungsstörungen, Narbenbildungen

Augmentationsverfahren: (Hyaluronsäure-, Eigenfett- oder Kollagenunterspritzung)
- Oberflächliche bis mitteltiefe Falten
Vorteile: Therapie auch in Regionen möglich, die für Botulinumtoxin eine Kontraindikation darstellen
Nachteile: Effekt nur 6 bis 24 Monate, mögliche Fremdkörpergranulome (bei Kollagen), ungleichmäßige Faltenkorrektur

Operative Verfahren: („Facelifting“)
- Korrektur von tiefen dynamischen Gesichtsfalten (weitgehend gleiche Indikationsgebiete wie Botulinumtoxin)
Vorteile: lang anhaltender durchgreifender Effekt
Nachteile: Narkoserisiko, Hämatom- und Narbenbildung, weniger Modifikationsmöglichkeiten im Vergleich zu Botulinumtoxin, Gefahr einer bleibenden mimischen Ausdrucksverminderung
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