ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2001Evidenzbasierte Therapie der chronischen myeloischen Leukämie: Interferon-a, STI571 oder allogene Knochenmarktransplantation?

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Evidenzbasierte Therapie der chronischen myeloischen Leukämie: Interferon-a, STI571 oder allogene Knochenmarktransplantation?

Dtsch Arztebl 2001; 98(27): A-1834 / B-1575 / C-1460

Hehlmann, Rüdiger; Hochhaus, Andreas

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LNSLNS Zusammenfassung
Nach den evidenzbasierten Empfehlungen zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Kombination aus Interferon-a (IFN) und Hydroxyurea mit oder ohne niedrig-dosiertem Ara-C Standardtherapie in der chronischen Phase, sofern keine allogene Stammzelltransplantation gewünscht wird. Niedrigrisikopatienten, die unter IFN eine Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von mehr als 40 Prozent haben, sollte zunächst eine medikamentöse Behandlung angeboten werden. Bei Versagen von IFN zeigt der neue Tyrosinkinaseinhibitor STI571 (Glivec) hohe Ansprechraten. STI571 hemmt spezifisch das für die CML pathogenetisch entscheidende BCR/ABL-Fusionsprotein mit abnormaler Tyrosinkinaseaktivität. 88 Prozent aller CML-Patienten in der chronischen Phase erreichen trotz IFN-Versagen innerhalb von acht Monaten eine hämatologische und 49 Prozent eine zytogenetische Remission. In der Blastenkrise sprechen 51 Prozent der Patienten an, zum Teil nachhaltig. Die bisherigen Resultate stellen Ansprechraten dar. Bis zur Verfügbarkeit von Überlebensdaten werden die evidenzbasierten Empfehlungen einer IFN-Standardtherapie ihre Gültigkeit behalten.

Schlüsselwörter: chronische myeloische Leukämie, STI571, Interferon, Prognose-Score, evidenzbasierte Therapieempfehlung

Summary
Evidence Based Recommendations in the Therapy of CML in the Chronic Phase
According to the evidence based guidelines for the therapy of chronic myeloid leukemia (CML) the combination of interferon-a (IFN) and
hydroxyurea with or without low dose ara-C is the standard treatment for chronic phase CML, if no allogeneic stem cell transplantation is
requested. Low risk patients who achieve a ten year survival probability with IFN of more than 40 per cent should be offered drug treatment first. In cases of IFN failure the new tyrosine kinase inhibitor STI571 (Glivec) shows high response rates. STI571 specifically inhibits the BCR-ABL fusion protein which is pathogenetically relevant for CML and shows abnormal tyrosine kinase activity. 88 per cent of all CML patients in chronic phase achieve a hematologic remission within eight months and 49 per cent cytogenetic remission. In blast crisis, 51 per cent achieve hematologic remissions which may be durable. The available data represent response rates. Until survival data are available, the evidence based recommendations of an IFN based treatment as the standard treatment in chronic phase CML will remain valid.

Key words: chronic myeloid leukemia, STI571, interferon, prognosis score, evidence based treatment recommendation


Die chronische myeloische Leukämie (CML) erweist sich als Modellkrankheit für Fortschritte bei der Diagnostik und neuen, richtungweisenden Entwicklungen der Therapie (7). Erst vor einem Jahr hatte die American Society of Hematology (ASH) ihre evidenzbasierten Empfehlungen zur Therapie der CML veröffentlicht (Textkasten 1) (12). Die Kombination aus Interferon-a (IFN) und Hydroxyurea mit oder ohne niedrigdosiertem Ara-C stellte sich als Standardtherapie der chronischen Phase der CML heraus, sofern keine allogene Stammzell- oder Knochenmarktransplantation (KMT) gewünscht wird. Die hohe KMT-bedingte Frühmortalität von etwa 30 Prozent selbst unter optimierten Bedingungen drängt die Frage auf, ob eine KMT für jeden im Prinzip geeigneten Patienten, der einen HLA-kompatiblen Spender hat, Therapie der ersten Wahl bleiben muss. Während die evidenzbasierten Richtlinien von ASH feststellen, dass keine randomisierte Studie eine definitive Aussage zu dieser Frage zulässt, ermöglichen Fortschritte bei der Diagnostik durch die Definition von Risikogruppen für Überleben und Transplantationsmortalität eine mittlerweile wesentlich differenziertere Beurteilung der Indikationen zu den verschiedenen Therapiemodalitäten. Zwei im Jahre 1998 veröffentlichte Risiko-Scores sind hier von Bedeutung (6, 4):
- Der unter Leitung von Hasford erarbeitete neue Prognose-Score (Textkasten 2), der die Aussagekraft des bisher gebräuchlichen Sokal-Scores verbessert, gruppiert CML-Patienten entsprechend sechs Kriterien bei Diagnosestellung (Alter, Milzgröße, Thrombozytenzahl, Blasten-, Eosinophilen- und Basophilenanteil im peripheren Blut) in drei Prognosegruppen (niedriges, intermediäres und hohes Risiko). Durch diese Gruppierung lässt sich zum Beispiel eine fast die Hälfte aller CML-Patienten umfassende Niedrigrisikogruppe identifizieren, die unter IFN eine Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von mehr als 40 Prozent hat (Grafik 1). Zytogenetische IFN-Responder haben sogar eine Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 65 bis 80 Prozent.
- Der von Gratwohl und der European Bone Marrow Transplant Registry erarbeitete Score (4) (Tabelle 1) kann Patienten entsprechend dem Transplantationsmortalitätsrisiko klassifizieren mit Risiken von deutlich weniger als 30 Prozent bis zu mehr als 60 Prozent. Hieraus ergibt sich, dass Niedrigrisikopatienten mit einer Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit unter IFN von 40 Prozent und einem hohen transplantationsbedingten Mortalitätsrisiko zunächst mit IFN behandelt werden sollten und keine primären Kandidaten für eine alloge-
ne KMT darstellen. Zur Beurteilung der relativen Überlebenswahrscheinlichkeit bei der medikamentösen Therapie und nach allogener KMT sind bisher nur zwei retrospektive vergleichende Studien veröffentlicht worden (3, 12). Von einer prospektiven randomisierten Studie liegt ein Zwischenergebnis als Abstract vor (ASCO Proceedings 19, 5a, 2000). Aus Grafik 2 ist ersichtlich, dass Niedrigrisikopatienten unter IFN auch nach acht Jahren noch keinen signifikanten Überlebensnachteil gegenüber allogen transplantierten Patienten zeigen. In Tabelle 2 (1, 5, 14, 15) sind die Überlebenswahrscheinlichkeiten von medikamentös behandelten und von transplantierten Patienten nach drei, fünf und zehn Jahren im Vergleich zusammengefasst. Es ist nicht auszuschließen, dass es bei einer kleinen Zahl von Patienten, die auf IFN gut ansprechen, trotz Nachweis von restlichen BCR-ABL-Transkripten (8) zu De-facto-Heilungen kommt. Problematisch wird die Therapieentscheidung bei Auftreten von IFN-Resistenz oder bei Eintritt der akzelerierten Phase oder Blastenkrise. Die mediane Lebenserwartung bei Eintritt der Blastenkrise beträgt zurzeit nur zwei Monate. Hier richten sich gegenwärtig die Hoffnungen auf den Tyrosinkinaseinhibitor STI571 (Glivec) (2). Dieses neue Medikament, das eine hohe Ansprechrate bei CML nicht nur in der chronischen sondern auch in der fortgeschrittenen Phase aufweist bei ungewöhnlich niedrigem Nebenwirkungsprofil, stellt möglicherweise einen Durchbruch in der CML-Therapie und in der Tumortherapie überhaupt dar. Im Folgenden werden Wirkprinzip von STI571 und bisherige klinische Erfahrungen mit STI571 kurz dargestellt. Die CML ist charakterisiert durch die Philadelphia-Translokation, t(9;22), die auf Brüchen im Bereich des ABL-Protoonkogens auf Chromosom 9 und im Bereich des BCR-Gens auf Chromosom 22 beruht und zu einem BCR-ABL-Fusionsgen führt, das für ein BCR-ABL-Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität kodiert. In-vitro-Transfektionsexperimente und Tierversuche haben gezeigt, dass das BCR-ABL-Fusionsgen Ursache der CML ist. Systematische Versuche mit dem Ziel der Hemmung dieser BCR-ABL-Tyrosinkinase haben zur Entwicklung eines Inhibitors (STI571) geführt, der in der Lage ist, das BCR-ABL-Protein selektiv zu hemmen. Die Spezifität von STI571 ist nicht vollständig, da auch einige andere Tyrosinkinasen, zum Beispiel c-ABL, PDGF-Rezeptor-a und -b oder c-kit gehemmt werden. Phase-1-Studien haben jedoch gezeigt, dass bei praktisch allen CML-Patienten in der chronischen Phase unter STI571 in wenigen Wochen bei minimaler Toxizität eine komplette hämatologische Remission erreicht werden kann (2). Besonders bemerkenswert ist, dass auch IFN-resistente CML-Patienten ansprechen und in der akzelerierten Phase, Blastenkrise und auch bei der refraktären Philadelphia-positiven akuten lymphatischen Leukämie eine hohe Remissionsrate erzielt werden kann. Im Verlauf weniger Monate werden zytogenetische Ansprechraten beobachtet, die höher als die bisher unter IFN gefundenen liegen. Diese Beobachtungen wurden inzwischen durch mehrere Phase-2-Studien erhärtet, die bei der Tagung von ASH im Dezember 2000 vorgestellt wurden. Die Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefasst (9, 10, 11, 13) und bestätigen die Beobachtungen aus den Phase-1-Studien. STI571 dürfte in Zukunft ein weiteres Medikament darstellen, das in der chronischen Phase bei Patienten mit hohem Transplantationsrisiko vor einer Transplantation eingesetzt werden kann. Wie sind diese Resultate zu beurteilen? Wie immer bei neuen therapeutischen Entwicklungen muss bei aller therapeutischer Begeisterung vor zu großer Euphorie gewarnt werden. Die bisherigen Therapieresultate erlauben keine Rückschlüsse auf Überlebenszeiten, sondern stellen Ansprechraten dar. Aus diesem Grunde bleibt auf absehbare Zeit die Kombination von IFN mit Hydroxyurea mit oder ohne niedrigdosiertem Ara-C Therapie der Wahl in der chronischen Phase. STI571 hat jedoch bereits jetzt eine Indikation bei IFN-Resistenz, in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise. Im Hinblick auf diese Indikationen wird STI571 von der Firma Novartis bei entsprechender Begründung im Rahmen eines „expanded access“-Programms zur Verfügung gestellt, da das Medikament für die Indikation CML in Europa noch nicht zugelassen ist. Trotz aller Zurückhaltung darf man mit vorsichtigem Optimismus die Resultate der ersten im Juni 2000 begonnenen Phase-3-Studie erwarten, die STI571 prospektiv vergleichend gegenüber IFN/Ara-C prüft. Bis zur Verfügbarkeit von Überlebensdaten und damit definitiven Aussagen über die Rolle von STI571 bei der CML-Primärtherapie werden jedoch noch Jahre vergehen. Während dieser Zeit werden die evidenzbasierten Empfehlungen der ASH ihre Gültigkeit behalten.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1834–1837 [Heft 27]

Literatur
 1. Appelbaum FR, Clift R, Radich J, Anasetti C, Buckner CD: Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Semin Oncol 1995; 22: 405–411.
 2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al.: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-1037.
 3. Gale RP, Hehlmann R, Zhang MJ et al.: Survival with
bone marrow transplantation versus hydroxyurea or interferon for chronic myelogenous leukemia. Blood 1998; 91: 1810–1819.
 4. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM et al.: Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998; 352: 1087–1092.
 5. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ et al.: Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 962–968.
 6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al.: A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alpha. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850–858.
 7. Hehlmann R, Hochhaus A, Berger U, Reiter A: Current trends in the management of chronic myelogenous leukemia. Ann Hematol 2000; 79: 345–354.
 8. Hochhaus A, Reiter A, Saußele S et al.: Molecular heterogeneity in complete cytogenetic responders after interferon-a therapy for chronic myeloid leukaemia: low levels of minimal residual disease are associated with continuing remission. Blood 2000; 95: 62–66.
9. Kantarjian HM, Sawyers C, Hochhaus A et al.: A phase II study of STI571, a tyrosine kinase inhibitor, in patients with resistant or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96: 470a.
10. Ottmann OG, Sawyers C, Druker B et al.: A phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute leukemias. Blood 2000; 96: 828a.
11. Sawyers C, Hochhaus A, Feldman E et al.: A phase II study to determine the safety and antileukemic effects of STI in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Blood 2000; 96: 503a.
12. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R et al.: Review: An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American society of hematology. Blood 1999; 94: 1517–1536.
13. Talpaz M, Silver RT, Druker B et al.: A phase II study of STI571 in adult patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2000; 96: 469a.
14. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia and Italian Group for Bone Marrow Transplantation: Monitoring treatment and survival in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 1999; 17: 1858– 1868.
15. van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J et al.: Long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: a report from the chronic leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 553–560.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Universitätsklinik
Klinikum Mannheim der
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Wiesbadener Straße 7–11, 68305 Mannheim
E-Mail: R.Hehlmann@urz.uni-heidelberg.de


III. Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Rüdiger Hehlmann) des Klinikums Mannheim der Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg



Evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie der CML in der chronischen Phase*

Medikamentöse Therapie:
- Patienten mit günstigem Risikoprofil im frühen Stadium der chronischen Phase sollten mit IFN behandelt werden, eventuell in Kombination mit Chemotherapie (Hydroxyurea, niedrigdosiertes Ara-C), um die höchste Überlebenswahrscheinlichkeit zu erreichen.
- Klinische Studien mit dem besten Überlebensvorteil unter IFN haben die maximal tolerable IFN-Dosis eingesetzt (Zielkriterien: Leukozyten 2000 – 4000/µl, Thrombozyten > 50 000/µl, keine Toxizitätszeichen).
- Kontrollierte Studien bieten keine ausreichende Evidenz für eine optimale Dauer der IFN-Therapie.
- Eine verlängerte Überlebenszeit unter IFN-Therapie ist am wahrscheinlichsten, wenn eine partielle oder komplette zytogenetische Remission erreicht wird.
- Es gibt keine ausreichende Evidenz für eine obere Altersgrenze der IFN-Therapie.
- Auf der Basis von Überlebensdaten aus kontrollierten Studien gibt es keine ausreichende Evidenz für eine überlegene Wirksamkeit von IFN bei Patienten in fortgeschrittener chronischer Phase.
- Für Patienten, die eine konventionelle Chemotherapie gegenüber IFN vorziehen, wird auf der Basis verfügbarer Evidenz eher Hydroxyurea als Busulfan als dasjenige Medikament empfohlen, das die Überlebenszeit mit höherer Wahrscheinlichkeit verlängert und mit geringerer Wahrscheinlichkeit toxisch ist.

Allogene KMT:
- Auf der Basis randomisierter, kontrollierter Studien ist Evidenz für einen Überlebensvorteil durch eine allogene KMT nicht vorhanden.
- Allogene KMT ist dann eine Behandlungsoption, wenn der Patient einen passenden HLA-typisierten Spender hat und sich in einem Gesundheitszustand befindet, der die Durchführung der Transplantation erlaubt.
- Auf der Basis der verfügbaren Information muss ein Patient Chancen und Risiken der Transplantation voll verstehen im Hinblick auf die potenziellen Langzeitvorteile und die mehr kurzfristigen Risiken durch transplantationsbedingte Komplikationen und Mortalität.
- Eine KMT sollte innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnose durchgeführt werden, um die höchste Erfolgswahrscheinlichkeit zu erreichen.
- Jüngere Patienten profitieren mit höherer Wahrscheinlichkeit von einer allogenen KMT.
- Evidenz aus Beobachtungsstudien zeigt, dass eine IFN-Therapie die Resultate einer nachfolgenden allogenen KMT mit Verwandtenspender nicht nachteilig beeinflusst.

* Silver et al., (12)



Neuer Prognose-Score*

IFN-Score
= (0,6666 x Alter [0 wenn Alter < 50 Jahre; sonst 1]
+ 0,042 x Milzgröße
[in cm unter dem Rippenbogen]
+ 0,0584 x Blasten [in Prozent]
+ 0,0413 x Eosinophile [in Prozent]
+ 0,2039 x Basophile
[0 wenn Anteil < 3 Prozent; sonst 1]
+ 1,0956 x Thrombozyten
[0 wenn Anzahl < 1500 x 109/l; sonst 1]) x 1000

- Niedriges Risiko: IFN-Score < 780
- Intermediäres Risiko: IFN-Score 780 bis 1480
- Hohes Risiko: IFN-Score > 1480

Internet: www.pharmacoepi.de/cmlscore.html

*Hasford et al. (6)


Überleben von 1 377 mit IFN behandelten, Philadelphia-positiven CML-Patienten in Abhängigkeit vom Risikoprofil bei Diagnose (neuer Prognose-Score, Hasford et al. [6], Textkasten 2), p < 0,0001


´Tabelle 1
Risiko-Score zur allogenen Knochenmarktransplantation
Score 0 1 2
Parameter
Spender verwandt nicht verwandt –
(HLA-identisch)
Krankheitsstadium erste chronische akzelerierte Phase Blastenkrise
Phase
Alter des Patienten unter 20 20 bis 40 über 40
in Jahren
Geschlecht männlich/männlich männlich/weiblich –
Patient/Spender weiblich/weiblich
weiblich/männlich
Erkrankungsdauer < 12 > 12 –
in Monaten
Ein Score von 0 definiert das niedrigste, von 7 das höchste Transplantationsrisiko.
Nach Gratwohl et al., (4).


´Tabelle 2
Überlebenschancen von CML-Patienten
Anteil Überlebender (in Prozent)
nach 3 Jahren nach 5 Jahren nach 10 Jahren
Frühe Knochenmark- 55–75 50–75 50–65
transplantation
niedriges Risiko 95 75 45
intermediäres und 80 50 20
hohes Risiko
Daten aus: Hansen et al., (5); ICSG, (14); Appelbaum et al., (1);
van Rhee et al., (15); German CML Study Group, 2000


´Tabelle 3
Ansprechraten auf den Tyrosinkinaseinhibitor STI571
Indikation Mediane Auswertbar Hämatologisches Zytogenetisches
Therapie- Ansprechen Ansprechen
dauer (< 35 % Ph-Positivität
Patienten Prozent Patienten Prozent
Chronische 8 Monate 532 468 88 261 49
Phase der CML (komplett)
Akzelerierte 8 Monate 235 148 63  49 21
Phase der CML
Myeloische 6 Monate 260 133 51  35 13,5
Blastenkrise der
CML
Ph+ ALL 2 Monate  48  28 58
Zwischenauswertung 10/2000; nach (9, 10, 11 und 13)


Überlebenswahrscheinlichkeiten unter IFN oder Hydroxyurea versus allogener Stammzelltransplantation bei Niedrigrisikopatienten (Gale et al. [3], Tabelle 2). Deutsche CML-Studiengruppe und International Bone Marrow Transplant Registry.

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