ArchivDeutsches Ärzteblatt28-29/2001Leflunomid zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis

MEDIZIN

Leflunomid zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis

Dtsch Arztebl 2001; 98(28-29): A-1881 / B-1588 / C-1484

Gross, Wolfgang L.; Reinhold-Keller, Eva

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LNSLNS Zusammenfassung
Leflunomid (LEF, Handelsname Arava) ist als neues Basistherapeutikum für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) seit 1999 in Deutschland zugelassen. LEF hemmt vorrangig die Proliferation aktivierter Lymphozyten, die in der Pathogenese der RA eine wesentliche Rolle spielen. Die Dihydroorotatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym der Neusynthese von Pyrimidin, wird durch LEF direkt gehemmt. Bei der RA war LEF in kontrollierten Studien einem Placebo in allen Belangen überlegen und klinisch vergleichbar wirkungsvoll wie Sulfasalazin (SSZ) 2 g/Tag und Methotrexat (MTX) 15 mg/Woche oral. LEF verlangsamt die radiologisch messbare Progression von Gelenkdestruktionen signifikant gegenüber einem Placebo und so effektiv wie SSZ und MTX. Aufgrund seiner Pharmakokinetik auch bei eingeschränkter Nierenfunktion einsetzbar, erweitert LEF das limitierte Spektrum der Basistherapeutika. Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine MTX-Monotherapie erweist sich die Kombination mit LEF als wirkungsvoll. Unerwünschte Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Hautallergien, Haarausfall und Transaminasenerhöhungen. Ebenso wie MTX ist LEF teratogen. Der endgültige Stellenwert von LEF in der Behandlung der RA wird sich künftig im klinischen Alltag erweisen.

Schlüsselwörter: Leflunomid, Dihydroorotatdehydrogenase-Hemmung, Pyrimidin-Neusynthese, Methotrexat, Rheumatoide Arthritis

Summary
Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis
Leflunomide (LEF) is a new disease modifying antirheumatic drug which inhibits the proliferation of activated lymphocytes by blocking the enzyme dihydroorotate dehydrogenase, the key enzyme in the de novo synthesis of pyrimidines. In controlled clinical trials in the treatment of rheumatoid arthritis, LEF was superior to placebo and comparable with sulfasalazine (SSZ) 2 g/day and oral methotrexate (MTX) 15 mg/week. LEF slows the radiographic visible progression of bone destructions significantly better than placebo, but comparable with SSZ and MTX. In contrast to MTX and due to its pharmacokinetics LEF can be used in patients with decreased renal function. Furthermore, LEF has been proven to be effective in combination with MTX in severely diseased patients who can not
sufficiently be treated with MTX alone. Side effects of LEF are gastrointestinal complaints, for instance diarrhoe, skin allergy, transient alopecia and pathological liver function. LEF as well as MTX is teratogen. The definitive rank of LEF in the treatment of rheumatoid
arthritis still has to be evaluated in further clinical practice.

Key words: leflunomide, dihydroorotate dehydrogenase blocking, de novo synthesis of pyrimidine, methotrexate, rheumatoid arthritis


Methotrexat (MTX) in der Dosierung von 7,5 bis 25 mg pro Woche gilt in der Behandlung der schwer verlaufenden Rheumatoiden Arthritis (RA), entweder als Monotherapie oder in der Kombination mit anderen Basistherapeutika, weltweit als die am besten etablierte Standardtherapie. Dafür sprechen das günstige Verhältnis von Wirkung und unerwünschten Effekten und die nachgewiesene Fähigkeit zur Verlangsamung der Krankheitsprogression. Eine kürzlich publizierte australische Langzeitstudie über zwölf Jahre zum Einsatz von MTX bei 460 Patienten mit RA zeigte, dass nach diesem Zeitraum noch 53 Prozent der Behandelten MTX einnehmen (35). Allerdings musste bei der Mehrzahl der Patienten wegen einer unzureichenden Wirkung mindestens ein weiteres Basistherapeutikum additiv gegeben werden. Bei nur 17 Prozent aller Patienten reichte MTX als Monotherapie noch aus (35). Limitiert wird der Einsatz von MTX außer der oft nicht ausreichenden Wirksamkeit durch unerwünschte Wirkungen (wie Zytopenien) und durch zunehmende Komplikationen bei eingeschränkter Nierenfunktion (22). LEF als neues Basistherapeutikum für die Behandlung der RA könnte bei diesen Patienten die therapeutische Lücke schließen, sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit MTX.
Wirkmechanismus
Innerhalb vieler Modelle zur Pathogenese der RA gilt als gesichert, dass aktivierte Lymphozyten eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression dieser Krankheit spielen (6). Dosisabhängig hemmt LEF, beziehungsweise sein Hauptmetabolit A771726, die für die Proliferation aktivierter T-Lymphozyten unerlässliche Neusynthese von Pyrimidin über eine reversible Hemmung ihres Schlüsselenzyms Dihydroorotatdehydrogenase (21) (Grafik). Zellen können ihren Bedarf an Nukleotiden auf verschiedene Weise decken. Das Recycling über einen „salvage pathway“ ist energiesparender als die Neusynthese und wird vor allem von weniger aktiven Zellen als Versorgungsweg genutzt. Im Gegensatz dazu sind aktivierte Lymphozyten im Wesentlichen von der Neusynthese von Pyrimidinen abhängig, da sich ihr Bedarf an Nukleotiden bis auf das Achtfache erhöht. Es kommt unter LEF somit zu einem Pyrimidinmangel in den aktivierten Lymphozyten und dadurch zu einem Verharren in der S-Phase des Zellteilungszyklus. Die Wirkung von A771726 kann durch die exogene Gabe von Pyrimidinen – nicht aber von Purinen – aufgehoben werden. Da der Recyclingweg der Pyrimidinsynthese nicht betroffen ist, bleiben ruhende Lymphozyten und andere weniger aktive Zellen unbeeinträchtigt (2, 21). Des Weiteren wird eine antiinflammatorische Wirkung von LEF über verschiedene andere Mechanismen angenommen. Einige Befunde sprechen dafür, dass LEF den Transkriptionsfaktor NFkB, einen potenten Entzündungsmediator, supprimiert, die Produktion von Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor-a verringert und zu einer Verminderung der Glykosylierung von Adhäsionsmolekülen führt (1). LEF beziehungsweise A771726 ist teratogen. Bei Frauen mit Kinderwunsch muss sichergestellt werden, dass die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten unter 0,02 mg/l liegt. Dies kann erreicht werden durch eine zweijährige Wartezeit nach Absetzen von LEF oder durch eine Auswaschung mit Colestyramin 8 g dreimal täglich über elf Tage. Unabhängig vom gewählten Verfahren wird vom Hersteller ein Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l in zwei Tests im Abstand von 14 Tagen empfohlen. Außerdem sollte zwischen dem Messen dieses Plasmaspiegels und der Konzeption eine Wartezeit von drei Monaten eingehalten werden.
Pharmakokinetik
LEF wird während der Resorption durch die Darmwand und bei der Leberpassage in seinen aktiven Hauptmetaboliten A771726 umgewandelt, die Ausgangssubstanz selbst ist kaum im Plasma nachweisbar. Die Halbwertszeit von A771726 beträgt circa zwei Wochen. Sein Verteilungsvolumen entspricht ganz überwiegend dem Plasma, mit einer Bindung an Albumin von über 99 Prozent. Die Pharmakokinetik wird nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Ausscheidung von A771726 erfolgt zu gleichen Anteilen über Urin und Fäzes (32). Um rasch therapeutische Spiegel im metabolischen Gleichgewicht zu erreichen, wird in der Regel an den drei ersten Behandlungstagen eine Dosis von 100 mg pro Tag gegeben, anschließend eine Erhaltungsdosis von täglich 20 mg empfohlen. Diese empfohlene Dosis ist die Konsequenz aus einer frühen Studie zur Dosisfindung (16), die zwischen 5 mg und 25 mg LEF pro Tag eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung gezeigt hat. Höhere Dosen waren mit mehr unerwünschten Wirkungen assoziiert, insbesondere gastrointestinalen, aber auch solchen wie Gewichtsverlust und Haarausfall.
Klinische Studien
Derzeit liegen die Ergebnisse von drei multizentrischen kontrollierten Studien mit LEF als Monotherapie über inzwischen bis zu zwei Jahre vor (10) (Tabelle).
Studiendesign
In allen drei Studien erhielten die Patienten mit LEF eine initiale Startdosis von 100 mg an den drei ersten Tagen, nachfolgend 20 mg pro Tag als Erhaltungsdosis. Sulfasalazin (SSZ) wurde schrittweise auf die Enddosis von 2 g pro Tag gesteigert. MTX wurde anfangs zu 7,5 mg pro Woche oral gegeben und bei 60 Prozent der Patienten innerhalb der ersten zwölf Monate wegen unzureichendem Effekt auf 15 mg pro Woche gesteigert. Jenseits des ersten Jahres war eine Steigerung der MTX-Dosis auf bis zu 20 mg pro Woche möglich. Während alle Patienten mit MTX in der placebokontrollierten Studie in den USA additiv 2 mg Folsäure täglich erhielten, wurde in der europäischen Vergleichsstudie MTX nicht regelmäßig mit Folsäure kombiniert. In allen Studien waren begleitend Glucocorticoide mit maximal 10 mg Prednisolonäquivalent täglich und nichtsteroidale Antirheumatika erlaubt. Sämtliche untersuchten Gruppen waren hinsichtlich ihrer demographischen Daten, Schweregrad und Dauer der RA, sowie der Zahl der vorausgegangenen Behandlungen mit Basistherapeutika und der Begleittherapien mit Glucocorticoiden vergleichbar.
Wirksamkeit
In allen Studien wurde die Wirksamkeit nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) als Ansprechraten von 20 und 50 Prozent bewertet (20), das heißt, eine mindestens 20- beziehungsweise 50-prozentige Abnahme der Zahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke vorausgesetzt. Außerdem musste eine solche Abnahme bei drei der fünf folgenden Parametern festzustellen sein:
- Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt
- Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
- Schmerzintensität auf einer Analogskala
- Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein
- Messung der Gelenkfunktion nach dem „Health Assessment Questionnaire“ (HAQ) beziehungsweise dessen modifizierter Fassung (MHAQ) und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nach der „Short Form 36“ (SF-36).
In allen drei Studien kam es nach LEF zu einer signifikanten Verbesserung der primären Zielgrößen in aller Regel bereits während der ersten vier Wochen. Die Wirkung war mit der von SSZ vergleichbar und signifikant stärker als die in der jeweiligen Placebogruppe (11, 26, 27). Die beiden Vergleichsgruppen mit MTX unterschieden sich deutlich voneinander. Nur 46 Prozent der Patienten, die MTX plus Folsäure erhielten, erzielten nach einem Jahr eine Ansprechrate von 20 Prozent nach ACR. In der europäischen Studie mit MTX, jedoch ohne Folsäure, lag dieser Anteil nach einem Jahr deutlich höher, nämlich bei 65 Prozent (Tabelle) (5, 28). Nach zwei Jahren war dieser Unterschied mit 67 Prozent versus 72 Prozent weitgehend ausgeglichen, und das Ansprechen zeigte keine signifikante Abweichung gegenüber LEF. Die 20-Prozent-Ansprechraten für LEF lagen in den drei Studien nach zwölf beziehungsweise 24 Monaten bei 52 und 79 Prozent (US301), 67 und 82 Prozent (MN301) sowie 51 und 64 Prozent (MN302) (Tabelle) (3). Die zunächst unterschiedlich starke Wirkung von MTX in den beiden genannten Vergleichsstudien könnte auf die voneinander abweichende Ergänzung mit Folsäure zurückzuführen sein. Bisher wurde angenommen, dass der Zusatz von Folsäure die durch MTX bedingten unerwünschten Wirkungen – insbesondere gastrointestinale und mukosale – stark verringert, ohne jedoch die Wirksamkeit von MTX selbst wesentlich zu beeinflussen (8, 18). Ede et al. (4) fanden in einer randomisierten Doppelblindstudie, dass 38 Prozent der Patienten mit MTX ohne Folsäure die Studie vorzeitig abbrachen im Vergleich zu nur 17 Prozent der Patienten, die MTX plus Folsäure erhielten. Patienten mit einer Folsäurebegleitmedikation benötigten eine höhere Dosis an MTX (18 mg pro Woche), damit die gleiche Wirkung erzielt wurde wie bei Patienten ohne Folsäuregabe (14,5 mg pro Woche). Ob
die Wirkungsabschwächung bei MTX auch für die in Deutschland übliche Gabe von Folsäure einmal wöchentlich am Tag nach der MTX-Verabreichung zutrifft oder nur für die tägliche Gabe von Folsäure, muss derzeit offen bleiben. In einem Kommentar zu den unterschiedlichen Ansprechquoten auf MTX im Vergleich zu LEF betonen Strand et al.
(29), dass ein Vergleich der MTX-Gruppen in den Studien US301 und MN302 nicht sinnvoll ist, da nur eine von beiden placebokontrolliert war und somit die Studienbedingungen voneinander abwichen. Bei unveränderter Folsäurebegleitmedikation waren die (scheinbaren?) Unterschiede in der Wirksamkeit nach zwei Jahren weitgehend ausgeglichen (3, 29).
Hinsichtlich der Wirksamkeit von MTX ist weiterhin zu beachten, dass in allen LEF-Vergleichsstudien MTX oral und relativ niedrig dosiert wurde, nämlich bei 60 Prozent der entsprechend behandelten Patienten mit maximal 15 mg pro Woche in den ersten zwölf Monaten. Frühere Studien haben gezeigt, dass für MTX im Dosisbereich zwischen 15 und 25 mg pro Woche eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung existiert, ohne einen relevanten Anstieg von unerwünschten Wirkungen im höheren Dosisbereich (23). Ferner wurde beobachtet, dass die Bioverfügbarkeit von MTX nach oraler Zuführung intra- und interindividuell sehr unterschiedlich sein kann und deutlich niedriger ist als nach parenteraler Applikation (9).
Im Vergleich von MTX und LEF bleibt abschließend zu prüfen, ob LEF in der zugelassenen Dosis und parenteral appliziert der in Deutschland oft angewandten höheren Dosierung von MTX ebenbürtig ist, und ob – umgekehrt – LEF in höherer Dosis, die in Pilotstudien bereits angewandt wurde, zu einer wesentlichen Wirkungssteigerung führen kann.
Hemmung der radiologisch sichtbaren Progression
In allen Studien wurde der Verlauf durch radiologische Aufnahmen der Hände und Vorfüße dokumentiert, sicher eines der aussagekräftigsten Kriterien zur Wirksamkeit einer Basistherapie (Tabelle). Für den Vergleich mit MTX liegen Ergebnisse der Studie US301 nach zwölf und der europäischen Studie MN302 nach 24 Monaten vor; für den Vergleich mit SSZ Ergebnisse der Studie MN301 nach sechs Monaten (25). Hier war LEF ebenso wie die aktiven Substanzen der anderen Behandlungsgruppen in allen Studien dem Placebo signifikant überlegen, jedoch zeigte sich kein Unterschied gegenüber SSZ und MTX.
Die Wirksamkeit auf die radiologisch sichtbare Progression korrelierte nur schwach mit dem klinischen Befund entsprechend der 20-Prozent-Ansprechrate gemäß ACR. Dies unterstreicht die Notwendigkeit regelmäßiger Röntgenkontrollen unabhängig vom klinischen Verlauf. Für die europäische Vergleichsstudie MTX versus LEF liegen auch Daten nach 24 Monaten vor. Zwischen beiden Substanzen waren nach zwölf Monaten keine Unterschiede feststellbar. Im zweiten Behandlungsjahr kam es unter LEF zu keiner weiteren Progression. Bei mit MTX behandelten Patienten zeigte sich sogar eine leichte Regression der radiologisch nachgewiesenen Destruktionen.
Einfluss auf Gelenkfunktion und Lebensqualität
Untersucht wurden HAQ, MHAQ sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels SF-36. In allen Kategorien schnitten die Behandlungsgruppen signifikant besser ab als die Placebogruppe.
Nach zwölf Monaten war Leflunomid verglichen mit Methotrexat – unabhängig vom Einsatz von Folsäure – signifikant wirksamer in der Funktionsverbesserung und den physischen Kategorien im SF-36. Die Verbesserungen dieser Parameter korrelierten hier im Gegensatz zum radiologisch sichtbaren Verlauf eng mit der Ansprechrate nach ACR. Im Vergleich zu Sulfasalazin zeigte Leflunomid ebenfalls eine wirkungsvollere Verbesserung funktioneller Parameter (24, 30, 31).
Kombination von Leflunomid mit Methotrexat
Aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen von LEF und MTX bietet sich eine Kombinierung beider Medikamente an. Niedrig dosiertes MTX hemmt die Purinsynthese und erhöht die Produktion von Adenosin, wohingegen LEF die Neusynthese von Pyrimidinen hemmt (13).
Die Kombination wurde zunächst in einer kleinen unkontrollierten Studie auf Sicherheit und Verträglichkeit, pharmakokinetische Interaktionen und klinische Wirksamkeit untersucht. 30 Patienten, bei denen die Krankheit trotz Langzeittherapie mit MTX über mindestens sechs Monate noch aktiv war, wurden in einer offenen Studie über 52 Wochen additiv mit 10 bis 20 mg LEF pro Tag behandelt. Die Plasmaspiegel für MTX unterschieden sich bei der additiven Behandlung mit LEF zu keinem Zeitpunkt von den unter MTX als Monotherapie gemessenen Werten. Ebenso waren die Plasmaspiegel des LEF-Metaboliten A771726 in der Kombination mit MTX unverändert im Vergleich zur LEF-Monotherapie. Bei drei Patienten wurde die Studie wegen einer persistierenden Transaminasenerhöhung über das Dreifache der Norm beendet, bei zwei Patienten wegen mangelnder Wirksamkeit. Insgesamt zeigten 53 Prozent der Patienten eine 20-Prozent-Ansprechrate gemäß ACR (34).
Inzwischen liegen erste Ergebnisse einer kontrollierten placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Kombination von MTX und LEF vor. Es wurden 266 Patienten eingeschlossen, deren RA trotz einer ausreichend langen Behandlung mit MTX in mittleren Dosen – zwischen 16 und 17 mg pro Woche oral – noch anhaltend aktiv war (12). Sie erhielten entweder 10 bis 20 mg LEF additiv nach einer Startdosis von 100 mg über zwei Tage oder ein Placebo zur laufenden Behandlung mit MTX. Die 20-Prozent-Ansprechrate gemäß ACR nach 24 Wochen betrug 46,2 Prozent für die Kombination versus 19,5 Prozent für die Placebogruppe (p < 0,0001). In den Kategorien Gelenkfunktion (im MHAQ) und Lebensqualität (im SF-36) kam es in 24 Wochen ebenfalls
zu signifikanten Verbesserungen bei der Kombination von MTX und LEF (7, 12).
Damit empfiehlt sich LEF als weiterer Kombinationspartner für MTX. Es bleibt abzuwarten, ob diese Kombination dem so genannten O’Dell-Schema mit MTX, SSZ und Hydroxychloroquin (17) hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit Konkurrenz machen wird.
Es muss erwähnt werden, dass in Deutschland in der Produktinformation und dem Beipackzettel von LEF von einer Kombination mit ande-
ren Basistherapeutika, einschließlich MTX, bislang abgeraten wird. Einzelbeobachtungen von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von LEF mit anderen Basistherapeutika schließen Zytopenien und schwere hepatische Nebenwirkungen ein (33). Sie erfordern für die Kombinationstherapie eine strenge Indikationsstellung. Diese kann bei einer Therapieresistenz gegenüber der Monotherapie mit MTX beziehungsweise der Dreierkombination nach dem O’Dell-Schema (17) gegeben sein. Sie erfordert besonders engmaschige Kontrollen.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Leflunomid sind in den kontrollierten Studien Diarrhoeae (18 bis 27 Prozent), Übelkeit (um zehn Prozent), Hautallergien (sieben bis elf Prozent) und ein verstärkter, nach
Absetzen jedoch reversibler Haarausfall (fünf bis 17 Prozent), (Textkästen 1 und 2).
Respiratorische Infekte traten in 14 Prozent auf, Infekte insgesamt in bis zu 48 Prozent, was nicht signifikant unterschiedlich zu dem Placebo, SSZ oder MTX war. Opportunistische Infektionen wurden in keiner Studie beobachtet. Erhöhungen der Leberwerte in den ersten zwölf Monaten auf mehr als das Dreifache der Norm traten bei LEF in 2,6 bis 4,4 Prozent der Patienten auf, ähnlich häufig wie bei den Patienten, die Methotrexat plus Folsäure erhielten (2,7 Prozent), jedoch seltener als bei MTX ohne Folsäure (16,7 Prozent).
Letzteres unterstreicht den protektiven Effekt der additiven Gabe von Folsäure zu MTX hinsichtlich der Erhöhungen der Leberwerte. Bei allen anderen unerwünschten Wirkungen zeigten die beiden Gruppen mit MTX im indirekten Vergleich keine Unterschiede. Bei Leflunomid trat zwei- bis dreimal häufiger eine Blutdruckerhöhung auf (sechs bis elf Prozent) als in der Placebogruppe oder in den Vergleichsgruppen mit den aktiven Therapeutika; allerdings befanden sich auch mehr Patienten mit vorbestehender Hypertonie in der Gruppe mit LEF. Die Zahl der neu aufgetretenen Hypertonien war in den Behandlungsgruppen gleich.
In der Kombination MTX und LEF waren ebenfalls Diarrhoeae mit 33 Prozent die häufigste Nebenwirkung, gefolgt von Übelkeit, Stomatitis und Atemwegssymptomen (Husten, Dyspnoe, Infekte) mit jeweils zehn Prozent. Verstärkter Haarausfall wurde bei 23 Prozent der Patienten beobachtet. Die Transaminasen lagen bei 20 Prozent der Patienten über dem Zweifachen der Norm, bei 17 Prozent über dem Dreifachen der Norm.
Merkblätter für Patient und Arzt zur Anwendung von LEF, einschließlich der empfohlenen Kontrollen, wurden von der Projektgruppe „Diagnose- und Therapierichtlinien“ kooperativer regionaler Rheumazentren der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie erstellt. Sie sind unter der Internetadresse www.rheumanet.org abrufbar.
Erste Erfahrungen im klinischen Alltag
Außerhalb der beschriebenen kontrollierten Studien liegen erste Ergebnisse über die Anwendung von LEF im klinischen Alltag vor (15). Nach einem vorläufigen Bericht über 119 Patienten mit RA, die über zwölf Monate in rheumatologischen Praxen mit LEF behandelt wurden, nahmen nach einem Jahr noch 48 Prozent LEF (57 von 119) ein. Bei 35 Prozent aller Patienten wurde die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit beendet und bei 17 Prozent wegen unerwünschter Wirkungen (Diarrhoe bei zwölf, Zytopenie bei drei Patienten). Da jedoch in dieser Studie mehr als die Hälfte der Patienten gleichzeitig andere Basistherapeutika einnahmen, ist die relativ hohe Abbruchquote mit der in anderen Studien, wo ausschließlich MTX gegeben wurde (circa 25 Prozent nach zwölf Monaten) (23), kaum zu vergleichen.
Leflunomid zur Behandlung anderer Erkrankungen
Bisher liegen Ergebnisse offener Pilotstudien über die Anwendung von LEF bei der Wegenerschen Granulomatose (WG) und beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) vor. Elf Patienten mit SLE und mittlerem Score nach ECLAM (European Commu-
nity Lupus Activity Measure) wurden mit LEF behandelt über 24 Wochen in Dosen zwischen 20 mg und optional bis zu 40 mg pro Tag (19). Danach verbesserte sich der ECLAM-Score leicht, bei vier Patienten konnte zudem die begleitende Steroidtherapie gesenkt werden. Bei sieben der elf Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet, davon bei sechs wegen unerwünschter Wirkungen oder Ineffektivität. Werte für Doppelstrang-DNA-Antikörper, C3, C4 und die Eiweißausscheidung im Urin änderten sich nicht signifikant.
In einer weiteren Pilotstudie wurden 20 Patienten, die an einer WG litten, zur Remissionserhaltung mit LEF im Anschluss an eine Induktionstherapie, bestehend aus Cyclophosphamid und Glucocorticoiden, behandelt (14). Bisher fanden bei dieser Indikation MTX in niedriger Dosierung, Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Cotrimoxazol Anwendung.
LEF wurde deshalb geprüft, weil es nach den oben angegebenen Erfahrungen weniger häufig Zytopenien hervorruft, auch bei residual eingeschränkter Nierenfunktion einsetzbar ist und im Vergleich zu Azathioprin die Wirkung deutlich schneller einsetzt. Nach einer Anfangsdosis von 100 mg an den ersten drei Tagen erhielten alle Patienten 20 mg LEF. Nach drei Monaten wurde die Tagesdosis auf 30 mg gesteigert nach erneuter „loading dose“ von dreimal 100 mg, optional war noch eine weitere Steigerung auf 40 mg pro Tag möglich. Über zwölf Monate blieben 19 der 20 Patienten rezidivfrei.
Im Behandlungszeitraum gab es keine Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen. Erwähnenswert ist jedoch das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden arteriellen Hypertonie bei vier Patienten. Aufgrund dieser insgesamt ermutigenden Ergebnisse ist im Rahmen des Kompetenznetzes Rheuma eine kontrollierte randomisierte Vergleichsstudie zwischen MTX und LEF zur Remissionserhaltung bei insgesamt 120 Patienten mit Wegenerschen Granulomatose geplant.
Pharmaökonomische Aspekte
Die Monatskosten für täglich 20 mg Leflunomid betragen derzeit 246,60 DM (Stand: Herbst 2000) plus die einmalige Anfangsdosis von 100 mg LEF an den drei ersten Behandlungstagen (158,10 DM). Im Vergleich dazu betragen die Monatskosten bei Methotrexat 310,22 DM (bei vier Injektionen pro Woche von Lantarel zu 22,5 mg). Die Monatskosten von Etanercept (Enbrel) betragen bei zweimal 25 mg subkutan pro Woche 3 968,68 DM. Aufgrund der verschiedenen Applikationsintervalle und körpergewichtsbezogenen Dosierungen lassen sich die Monatskosten von Infliximab (Remicade) nur schätzen. Sie liegen bei etwa 3 000 DM.
Ausblick für die Praxis
LEF stellt eine wertvolle Bereicherung des limitierten Spektrums an Basistherapeutika bei der Rheumatoiden Arthritis dar. LEF hat seine Wirksamkeit in vier kontrollierten Studien als Monotherapie und in der Kombination mit MTX bewiesen. Bei vergleichbarer Wirksamkeit und Verträglichkeit wie SSZ und MTX wird der definitive Stellenwert dieser neuen Substanz – primärer Einsatz als Monotherapie oder erst bei Versagen beziehungsweise Unverträglichkeit der klassischen Basistherapeutika allein oder in Kombination – aber sicher erst bei breiter Anwendung im klinischen Alltag und der damit verbundenen
Erfahrung hinsichtlich Wirkung und unerwünschter Wirkungen erkennbar sein.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1881–1887 [Heft 28–29]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross
Rheumaklinik Bad Bramstedt GmbH
Oskar-Alexander-Straße 26
24576 Bad Bramstedt
E-Mail: gielow@rheuma-zentrum.de


Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum zu Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross) und Medizinische Krankenhausabteilung der Rheumaklinik Bad Bramstedt GmbH (Chefarzt: Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross)


Schema der Pyrimidinsynthese und Angriffspunkt von Leflunomid. DHODH, Dihydroorotatdehydrogenase; UMP, Uridinmonophosphat.


´Tabelle
Klinische Studien mit Leflunomid als Monotherapie bei Rheumatoider Arthritis
LEF vs. SSZ vs. PL LEF vs. MTX vs. PL LEF vs. MTX
MN301 US301*1 MN302*2
(11, 24, 26, 27) (3, 25, 28, 30, 31) (3, 5, 25)
Patientenzahlen initial 133 vs. 133 vs. 92 182 vs. 180 vs. 118 501 vs. 498
Studiendauer (in Monaten) 24 24 24
20-Prozent-Responder*3 55% vs. 56% vs. 52% vs. 46% vs. 51% vs. 65%
29%*4 26%
50-Prozent-Responder*3 33% vs. 30% vs. 34% vs. 23% vs. 22% vs. 34%
14%*4 8%
70-Prozent-Responder*3 0% vs. 2% vs. 0%*4 20% vs. 9% vs. 4% 15% vs. 20%
Verlangsamung der LEF = SSZ LEF = MTX LEF < MTX
radiologisch sichtbaren LEF > PL LEF > PL
Progression*5 SSZ > PL MTX > PL
Verbesserung nach MHAQ*6 LEF > PL LEF > PL
SSZ > PL MTX > PL
LEF > SSZ LEF > MTX LEF = MTX
Therapieabbruch*4 gesamt 28% vs. 38% vs. 47% vs. 42% vs. 30% vs. 22%
45% 70%

Therapieabbruch wegen 14% vs. 19% vs. 22% vs. 10% vs. 20% vs. 16%
unerwünschter Wirkungen 7% 9%
LEF, Leflunomid; SSZ, Sulfasalazin; MTX, Methotrexat; PL, Placebo; MHAQ, modifizierter „Health Assessment Questionaire“.
*1 Methotrexat plus Folsäure
*2 Methotrexat ohne Folsäure
*3 nach zwölf Monaten, gemäß Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)
*4 MN301 nach sechs Monaten, anschließend wurde der Placeboarm in die Verumgruppe überführt. MN302 und US301 nach zwölf Monaten.
*5 MN301 Daten nach sechs Monaten; US301 nach zwölf Monaten, MN302 nach 24 Monaten.
*6 US301 nach zwölf Monaten, MN301 nach 24 Monaten.




Gegenanzeigen*
Leflunomid darf nicht verabreicht werden bei
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Leflunomid oder andere Bestandteile
- Patienten mit schwerem Immundefekt, zum Beispiel Aids
- Patienten mit deutlich eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder ausgeprägter Anämie, Leukopenie (unter 3 000), Neutropenie oder Thrombozytopenie, die andere Ursachen als die Rheumatoide Arthritis haben
- Patienten mit schweren Infektionen
- Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da für die Behandlung dieser Patientengruppe nicht genügend klinische Erfahrung vorliegt
- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
- Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, zum Beispiel bei nephrotischem Syndrom
- Schwangeren oder Frauen in gebärfähigem Alter, die keinen zuverlässigen Empfängnisschutz praktizieren sowohl während der Behandlung mit Leflunomid als auch nach Beenden der Therapie, solange der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg/l liegt. Eine Schwangerschaft muss vor Therapiebeginn mit Leflunomid ausgeschlossen werden.
Frauen dürfen während der Einnahme von Leflunomid nicht stillen. Männer sollten sich bewusst sein, dass ihre Behandlung mit Leflunomid mit einem toxischen Risiko für den Fetus verbunden sein kann. Daher soll ein zuverlässiger Empfängnisschutz während der Behandlungsdauer mit Leflunomid gewährleistet sein.
- Patienten unter 18 Jahren, da zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe keine Erfahrungen vorliegen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung*
Der aktive Metabolit von Leflunomid hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise einer bis vier Wochen. Schwere Nebenwirkungen könnten daher selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid auftreten. Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten oder nach Beendigung der Therapie mit Leflunomid auf ein anderes Basistherapeutikum gewechselt wird oder falls eine Schwangerschaft gewünscht ist, sollte deshalb ein Auswaschverfahren durchgeführt werden.
Es werden 8 g Colestyramin dreimal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver viermal täglich verabreicht. Eine komplette Auswaschphase dauert normalerweise elf Tage. In Abhängigkeit von den klinischen oder laborchemischen Variablen kann die Dauer jedoch entsprechend verändert werden.

*Auszug aus der „Summary of Product Characteristics“ der European Medicines Evaluation Agency, Deutsche Fassung vom 20. Oktober 1999.





Unerwünschte Wirkungen*
Herz, Kreislauf
häufig: Blutdruckerhöhung (im Allgemeinen leicht)

Gastrointestinaltrakt, Leber
häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Erkrankungen der Mundschleimhaut (zum Beispiel aphthöse Stomatitis, Mundulzera), Bauchschmerzen, erhöhte Leberparameter (Transaminasen, seltener g-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin)
selten: schwere Leberfunktionsstörungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
häufig: Gewichtsverlust (im Allgemeinen unbedeutend)
gelegentlich: Hypokaliämie

Nervensystem
häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Parästhesie
gelegentlich: Geschmacksveränderungen, Angstgefühl

Bewegungsapparat
häufig: Sehnenscheidenentzündung
gelegentlich: Sehnenruptur

Haut und -anhangsgebilde
häufig: verstärkter Haarausfall, Ekzem, trockene Haut
sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Allergische Reaktionen
häufig: leichte allergische Reaktionen, Hautausschlag (u. a. makulopapulöser Ausschlag), Pruritus
gelegentlich: Nesselsucht
sehr selten: schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen

Blut und Lymphsystem
häufig: Leukopenie (Leukozyten über 2 G/l)
gelegentlich: Anämie, leichte Thrombozytopenie (Plättchen unter 100 G/l)
selten: Eosinophilie, Leukopenie (Leukozyten unter 2 G/l), Panzytopenie (möglicherweise aufgrund antiproliferativer Mechanismen)
sehr selten: Agranulozytose

Einteilung der erwarteten Häufigkeiten:
häufig = 1 bis 10 Prozent der Patienten; gelegentlich = 0,1 bis 1 Prozent der Patienten;
selten = 0,01 bis 0,1 Prozent der Patienten; sehr selten = 0,01 Prozent der Patienten oder weniger.

Empfohlene Kontrollen
Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild, GOT, GPT in den ersten sechs Monaten alle zwei Wochen, danach alle vier Wochen. Regelmäßige Blutdruckkontrollen, siehe auch im Internet unter www.rheumanet.org

*Auszug aus der „Summary of Product Characteristics“ der European Medicines Evaluation Agency, Deutsche Fassung vom 20. Oktober 1999.
 1. Breedveld FC, Dayer JM: Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 841–849.
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 3. Cohen S, Smolen J, Emery P, Cannon G, Weaver A, Schiff M: Consistency of ACR20 per cent, ACR50 per cent, ACR70 per cent response rates with leflunomide at 24 months in patients continuing blinded therapy for a second year in three 2-year controlled trials. Arthritis Rheum 2000; 43 (Suppl. 9): 344.
 4. Ede van A, Laan R, Rood M et al.: Effect of folic and folinic acid supplementation on toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, 48-week clinical trial. Arthritis Rheum 1999; 42: 380 (Supplement).
 5. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gömör B, van den Bosch F, Nordström D, Bjorneboe O, Dahl R, Horslev-Petersen K, Rodriguez de la Serna A, Molloy M, Tikly M, Oed C, Rosenburg R, Löw-Friedrich I: A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol 2000; 39: 655–665.
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 8. Griffith SM, Jisher J, Clarke S, Montgomery B, Jones PW, Saklatvala J, Dawes PT, Shadforth MF, Hothersall TE, Hassell AB, Hay EM: Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology 2000; 39: 1102–1109.
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17. O`Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff PJ, Garwood V, Maloley P, Klassen LW, Wees S, Klein H, Moore GF: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334: 1287–1291.
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23. Schnabel A, Herlyn K, Burchardi C, Reinhold-Keller E, Gross WL: Long-term tolerability of methotrexate at dosages exceeding 15 mg per week in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1996; 5: 195–200.
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26. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Löw-Friedrich I, Oed C, Rosenburg R. European Leflunomide Study Group: Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomised multicenter trial. Lancet 1999; 353: 259–266.
27. Smolen JS: Efficacy and safety of the new DMARD leflunomide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1999; 112: 15–21.
28. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon C, Fox R, Moreland L, Olsen N, Furst D, Caldwell J, Kaine J, Sharp J, Hurley F, Löw-Friedrich I: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch Int Med 1999; 159: 2542–2550.
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30. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Meatzel A, Crawford B, Dorrier C, Thompson A, Wells G: Function and health-related quality of life: results from a randomized controlled trial of leflunomide vs. methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1870–1878.
31. Tugwell P, Wells G, Strand V, Maetzel A, Bombardier C, Crawford B, Dorrier C, Thompson A: Clinical improvement as reflected in measures of function and health-related quality of life following treatment with leflunomide compared with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: sensitivity efficiency to detect a treatment effect in a twelve-months, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2000; 43: 506–514.
32. Weber W, Harnisch L: Use of a population approach to the development of leflunomide. A new disease-modifying drug in the treatment of rheumatoid arthritis. In: Aarons L, Balant LP, Danhof M et al., eds.: European cooperation in the field of scientific and technical research. Brussels: European Comission Directorate 1997: 239–244.
33. Weinblatt ME, Dixon JA, Falchuk KR: Serious liver disease in a patient receiving methotrexate and leflunomide. Arthritis Rheum 2000; 43: 2609–2610.
34. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS, Maier AL, Helfgott S, Morrell M, Byrne VM, Kaymakcian MV, Strand V: Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1322–1328.
35. Wulka A, Buchbinder R, Mylvaganam A, Hall S, Harkness A, Lewis D, Littlejoh GO, Miller MH, Ryan PFJ: Longterm methotrexate use in rheumatoid arthritis: 12 year follow up of 460 patients treated in community practice. J Rheumatol 2000; 27: 1864–1871.

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