ArchivDeutsches Ärzteblatt28-29/2001Kongressbericht: Mechanismen autoimmuner Gewebezerstörung

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Kongressbericht: Mechanismen autoimmuner Gewebezerstörung

Dtsch Arztebl 2001; 98(28-29): A-1899 / B-1631 / C-1515

Schulze-Koops, Hendrik; Kalden, Joachim R.; Burkhardt, Harald

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LNSLNS Das Kompetenznetzwerk „Entzündlich-rheumatische Systemerkrankungen“ geht auf eine Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) zurück. Es beabsichtigt, die in Deutschland vorhandene Kompetenz in der Behandlung rheumatologischer Erkrankungen zu bündeln und dadurch effizienter zu gestalten. Im Kompetenznetz Rheuma sind die verschiedenen Sparten der Rheumatologie (Grundlagenforschung, Versorgungsforschung, Universitätskliniken, rheumatologische Krankenhäuser und Rehabilitationskliniken, niedergelassene Rheumatologen und Hausärzte) zusammengeschlossen. Der enge Verbund von Grundlagenforschung, Krankenbetreuung und Dokumentation bietet gute Möglichkeiten, neue Forschungsergebnisse zügig in die Patientenversorgung zu integrieren. Das Netzwerk wird seit 2000 durch das BMBF gefördert. Beim zweiten internationalen Symposium des Kompetenznetzwerks Rheumatologie wurden vom 8. bis 10. März 2001 in Bamberg neueste Aspekte der Immunpathogenese rheumatischer Erkrankungen diskutiert.
Autoantikörper – Treibende Kraft oder Epiphänomen autoimmuner Entzündungen?
TNF-a-transgene Mäuse entwickeln spontan eine erosive Arthritis, die in vielen Aspekten der rheumatoiden Arthritis (RA) ähnelt. Sie stellen daher ein gutes Modell dar, molekulare Mechanismen der Gelenkzerstörung bei der RA zu untersuchen. Josef S. Smolen, Wien, konnte zeigen, dass durch adenoviralen Gentransfer des Matrixmetalloproteinase-Inhibitors TIMP-1 die Knochenresorption in TNF-a-transgenen Mäusen verhindert wird. Interessanterweise unterdrückte der TIMP-1-Gentransfer jedoch auch die Antikörperproduktion gegen das Autoantigen RA-33, ein Protein aus dem Spliceosom, gegen das in hoher Frequenz auch bei RA-Patienten Autoantikörper vorliegen. Die Daten legen nahe, dass die Autoantikörperproduktion gegen RA-33 ein Sekundärphänomen der durch TNF-a-Überproduktion initiierten und unterhaltenen entzündlichen Gelenkzerstörung ist. RA-33 ist allerdings nicht spezifisch für die RA, im Gegensatz zu Autoantikörperantworten gegen p68/BIP oder citrullinierte Polypeptide, wie zum Beispiel Vimentin oder Profilaggrin, berichtete Walther J. van Venrooij, Nijmegen, Niederlande.
Die Bedeutung des Nachweises von Autoantikörperantworten gegen verschiedene Autoantigene als diagnostisches Instrument in der Frühdiagnose der RA wird im Moment von Stefan Bläß, Berlin, untersucht. Dabei ist interessant, dass Autoantikörper gegen citrullinierte Peptide charakteristisch für humane Immunantworten sind. Die Speziesspezifität und das Auftreten der Autoantikörper gegen citrullinierte Peptide bereits in sehr frühen Krankheitsstadien suggeriert, dass sie eine pathogenetische Bedeutung in der Entwicklung des typischen Entzündungsprozesses der RA haben. Angelo Manfredi, Mailand, betonte, dass chemische Veränderungen von „Selbstpeptiden“ durch Citrullinierung, Methylierung, Deazetylierung oder Dephosphorylierung zum Entstehen von Neoepitopen führen können, die dadurch als „fremd“ (v)erkannt und Ziel einer Immunantwort werden können. Modifizierte Proteine sind in hoher Frequenz in entzündeten Gelenken von Patienten mit inflammatorischen Arthritiden nachweisbar. Im Moment ist jedoch noch nicht klar, ob diese Neoepitope als Folge einer Entzündung, einer Infektion oder des programmierten Zelltods (Apoptose) auftreten und ob sie eine arthritogene Immunreaktion auslösen können.
Einen Beweis für die pathogenetische Relevanz von Autoantikörpern bei autoimmunen Arthritiden erbrachte Rikard Holmdahl, Lund, Schweden. Er konnte zeigen, dass durch die Kombination von zwei monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene Bereiche des knorpelspezifischen Typ-II-Kollagens eine erosive Arthritis in Mäusen ausgelöst werden kann (Collagen induced arthritis, CIA). In einer Studie, die die Erforschung der genetischen Ursachen der CIA zum Ziel hatte, gelang es ihm, zwei mit dem Entstehen von autoimmunen Arthritiden assoziierte Loci zu identifizieren und damit die Rolle von Autoantikörpern in der Entstehung der CIA zu untermauern: Ein Suskeptibilitätsallel für die CIA liegt auf Chromosom 2 im Bereich des Komplementfaktors C5. Ein weiteres Allel, das mit der Erkankung assoziiert ist, liegt auf Chromosom 1 im Bereich des inhibitorischen Immunkomplex-bindenden Fcg-Rezeptors IIb. Durch gezieltes Ausschalten des Gens, das für den Fcg-Rezeptor IIb codiert, entstanden folgerichtig Mäuse, die hoch sensitiv für die Auslösung einer antikörpermediierten Arthritis waren. Die Ergebnisse stützen also die Hypothese, dass ein bedeutender Mechanismus der CIA durch Autoantikörper vermittelt wird.
Auch bei inflammatorischen Vaskulitiden haben B-Zell-vermittelte Immunität und Autoantikörper möglicherweise eine primäre pathogenetische Bedeutung. Reinhold E. Schmidt, Hannover, zeigte mithilfe von FcgRIII-defizienten Mäusen und einem blockierenden C5a-Rezeptor-Konstrukt, dass sowohl der FcgRIII als auch C5a für die Induktion einer Vaskulitis im Rahmen einer Arthus-Reaktion notwendig sind und dabei synergistische Effekte haben. Thomas Dörner, Berlin, konnte eine Subpopulation von peripheren Plasmazellen identifizieren, deren Frequenz mit der Erkrankungsaktivität bei SLE-Patienten assoziiert ist. Diese Ergebnisse suggerieren, dass Autoantikörper an der Entstehung von vaskulitischen Immunreaktionen ursächlich beteiligt sein können. Auch Cees G. M. Kallenberg, Groningen, Niederlande, unterstrich die Bedeutung von Autoantikörpern bei Patienten mit Wegenerscher Granulomatose, bei denen in 97 Prozent ein Anstieg der ANCA-Titer (ANCA, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) vor einem Relaps nachweisbar ist. Er zeigte aber auch, dass ein Anstieg des ANCA-Titers in 18 bis 28 Prozent der Fälle nicht von einem klinischen Relaps gefolgt wird. Diese Beobachtung legt nahe, dass ANCA zwar eine überragende, aber keine ausreichende Rolle in der Immunpathogenese des M. Wegener haben.
Bei der RA gibt es Hinweise auf eine lokale Reifung von B-Zellen in plasmazellulären Infiltraten in keimzentrumsähnlichen Strukturen des entzündeten Synovialgewebes. Claudia Berek, Berlin, hat durch systematische Analyse des Immunglobulin-Gen-Rearrangements von synovialen B-Zellen aus den keimzentrumsähnlichen Strukturen eine hohe Verwandschaft dieser Zellen nachgewiesen. Auch wenn das auslösende Autoantigen nicht identifiziert ist, spricht diese klonale Verwandschaft eindeutig für eine lokale B-Zell-Differenzierung und gegen eine zufällige Immigration peripherer B-Zellen. Ob die Entstehung synovialer Keimzentren außerhalb sekundärer lymphatischer Organe durch die lokale Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen (zum Beispiel TNF oder Lymphotoxin) oder antiapoptotische Signale durch
synoviale Fibroblasten, wie von Steffen Gay, Zürich, gezeigt wurde, begünstigt wird, muss in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden.
Autoimmune T-Zellen – Förderer der Chronifizierung?
Das spezifische Immunsystem von Patienten mit RA ist dadurch charakterisiert, dass bereits in sehr frühen Stadien der Erkrankung CD4-positive Gedächtnis-T-Helfer- (Th-)Zellen nicht mehr zu immunmodulatorischen Th2-Zellen ausdifferenzieren können, erklärte Hendrik Schulze-Koops, Erlangen. Dieser Funktionsdefekt wird besonders deutlich nach Stimulation der Th-Zellen durch das Zelloberflächenmolekül CD28. Zu den molekularen Mechanismen, die die CD28-mediierte Th2-Zell-Entwicklung regulieren, gehören die Aktivierung der p38 MAP-Signalkaskade und die Transkription des IL-4. Ein Defekt in der Verwendung dieser Signalwege bei Patienten mit RA würde die überschießende Differenzierung zu pro-inflammatorischen Th1-Zellen in der Erkrankung erklären. Die mangelnde Generierung von entzündungshemmenden Th2-Zellen zu Beginn des Entzündungsgeschehens würde demnach die Chronifizierung einer initialen, durch Th1-Zellen unterhaltenen zellulären Entzündungsreaktion ermöglichen.
Retrotransposons und aktivierte Fibroblasten
Neben B-Zellen und T-Zellen sind auch synoviale Fibroblasten in der Entwicklung der rheumatoiden synovialen Entzündung und der nachfolgenden Knorpel- und Gelenkzerstörung bedeutsam. Die Ursache für das aggressive Verhalten der synovialen Fibroblasten konnte jedoch bisher nicht geklärt werden. Der Arbeitsgruppe um Steffen Gay ist es gelungen, mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) L1-Retrotransposon-Elemente aus den zellulären Bestandteilen der Synovialflüssigkeit bei Patienten mit RA zu amplifizieren. Diese L1-Transkripte liegen vor allem in den Bereichen der Knorpel- und Knochenerosion. Nach Transfektion von RA-Synovialfibroblasten mit einem funktionellen L1-Element kam es zur spontanen Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalwegs, die unabhängig von der Stimulation durch pro-inflammatorische Zytokine (IL-1 oder TNF) erfolgte. Da der p38-MAP-Kinase-Signalweg an der Regulation von MMP und anderen Entzündungsmediatoren (IL-1, TNF, IL-6, IL-8) entscheidend beteiligt ist, kann das L1-Element also möglicherweise zur Transformation synovialer Fibroblasten zu aggressiven Zerstörern der Knorpelintegrität beitragen.
Knorpelzerstörung durch Chondrozyten?
Die Zerstörung von Knorpel bei der RA ist nicht auf Bereiche in direkter Umgebung der synovialen Entzündungsreaktion beschränkt, sondern kann auch in Arealen stattfinden, die in erheblicher Entfernung zum Entzündungsherd liegen. A. Robin Poole, Montreal, konnte mit monoklonalen Antikörpern gegen ein Neoepitop aus der Kollagenasespaltstelle des Kollagen Typ II zeigen, dass die Chondrozyten umgebende perizelluläre Matrix besonders vom Kollagenaseabbau betroffen ist. Untersuchungen, die zeigen, dass die Kollagenase mit besonders hoher Spezifität für das Knorpelkollagen Typ II (MMP 13) in den Chondrozyten aktiviert ist, suggerieren eine aktive Rolle der Chondrozyten in der Knorpelresorption. Darüber hinaus konnte
Poole zeigen, dass sowohl ein proteolytisches Kollagen-Typ-II-Fragment als auch ein synthetisches oligomeres Kollagenpeptid Chondrozyten in einer rezeptorvermittelten Weise zur kollagenolytischen Aktivität stimulieren kann (Grafik).
Lyme Borreliose und reaktive Arthritis
Im Gegensatz zur RA sind die Verursacher der Lyme Borreliose und vieler reaktiver Arthritiden gut definiert. Andreas Krause, Berlin, und Jens Kuipers, Hannover, stellten neue In-vitro-Modelle der Pathogenese der Lyme Borreliose und der C.-trachomatis-induzierten reaktiven Arthritis dar. Mithilfe eines modernen Zytokinsekretionsverfahrens identifizierte Joachim Sieper, Berlin, immunogene Epitope von Yersinia enterocolitica Hsp 60 und 19 kDa sowie von Chlamydia trachomatis MOMP und Hsp 60, die synoviale T-Zellen von Patienten mit reaktiven Arthritiden stimulieren und zur Sekretion von IFN-g anregen konnten. Diese Reaktion gegen bakterielle Bestandteile mag an der Entstehung der Gelenkentzündung beteiligt sein. Ob es zur Entwicklung einer chronischen Arthritis kommt, wird dabei zum Teil durch genetische Polymorphismen reguliert. Elisabeth Märker-Herrmann, Mainz, wies nach, dass die Menge IL-10, die periphere mononukleäre Zellen in vitro produzieren können, genetisch vorgegeben ist. Niedrige IL-10-Produktion korrelierte mit der Protektion vor der Entwicklung einer chronischen Arthritis. Brigitte T. Huber, Boston, gelang es, aus der Synovialflüssigkeit von Patienten mit therapieresistenter Lyme Borreliose T-Zellen zu klonieren, die nach Stimulation mit einem rekombinanten Peptid aus dem Outer surface protein A (OspA) von B. burgdorferi ebenfalls IFN-g sezernieren. Überraschenderweise ließen sich sieben bis zehn Prozent dieser T-Zellen auch durch ein Peptid aus dem „humanen leukocyte function associated antigen-1“ (LFA-1) stimulieren. Daraus lässt sich die Hypothese ableiten, dass LFA-1 ein partieller Agonist von OspA-spezifischen T-Zellen ist. Da die dual-spezifischen T-Zellen nach Stimulation mit LFA-1 überwiegend das Th2-Zell-Zytokin IL-13 sezernierten, kann man vermuten, dass die pathogenetische Bedeutung des molekularen Mimikrys zwischen OspA und LFA-1 in der Antikörper-vermittelten Immunität liegt (Textkasten).
Therapeutische Herausforderung: Wann, Wer, Womit?
Ferdinand C. Breedveld, Leiden, Niederlande, wies darauf hin, dass 30 Prozent der Patienten mit RA niemals eine aggressive Therapie benötigen würden. Diesen Patienten könnten daher mögliche Nebenwirkungen einer potenten Therapie mit augenblicklich verfügbaren Basistherapeutika oder Immunsuppressiva erspart bleiben. Breedveld machte jedoch deutlich, dass derzeit Möglichkeiten, Patienten mit schweren Verlaufsformen von denen mit eher selbstlimitierenden Krankheitsverläufen prospektiv zu unterscheiden, fehlten. Im Gegensatz dazu präsentierte Bernhard Manger, Erlangen, eine Reihe von prognostischen Parametern bei Patienten mit SLE, die anhand einer großen epidemiologischen Studie identifiziert werden konnten. So scheinen zum Beispiel Antikörperantworten gegen die nukleären Antigene Ro und U1-RNP mit einem blanderen Verlauf der Erkrankung zu korrelieren, während der Nachweis bestimmter Allele der niedrig affinen Fcg-Rezeptoren IIa und IIIa mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Nephritis einhergeht. Arthur F. Kavanaugh, San Diego, USA unterstrich, dass die Einführung von TNF-a-Antagonisten zwar eine enorme Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten chronischer Immunreaktionen darstellt, dass aber 30 Prozent der Patienten nicht auf eine Therapie mit TNF-neutralisierenden Substanzen ansprechen und auch hier im Moment Parameter fehlen, diese Therapieversager vor Einleitung einer Therapie zu identifizieren. Angela Gause, Lübeck, berichtete über erste Ergebnisse mit TNF-blockierenden Substanzen bei Patienten mit therapierefraktärem M. Wegener. Bei fünf der sechs Patienten konnten sowohl die klinische Aktivität als auch die ANCA-Titer deutlich reduziert werden. Unter Berücksichtigung der ausführlich diskutierten Pathogeneseprinzipien stellte Kavanaugh neue experimentelle Therapieverfahren vor, die sich zum Teil bereits in Phase-I-Studien befinden. Dazu gehören TNF-Inhibitoren mit veränderter Galenik, Struktur, Pharmakologie und Applikationsroute, Inhibitoren von T-Zell-Aktivität (CTLA-4Ig) und Substanzen, die in intrazelluläre Signalkaskaden eingreifen (Inhibitoren von MAP-Kinasen, NF-kB und anderen Transkriptionsfaktoren).
Andreas Radbruch, Berlin, demonstrierte erste Ergebnisse einer Stammzelltherapie von Patienten mit therapieresistenten, progredienten Verläufen einer systemischen Sklerose oder eines systemischen Lupus erythematosus (SLE). Während der Progress der Erkrankung bei den Sklerodermiepatienten nicht verhindert werden konnte, sind zwei der drei SLE-Patienten durch die Stammzelltransplantation in permanenter Remission. Bei dem dritten Patienten kam es nach 17 Monaten zu einem Relaps. Im Unterschied zu den SLE-Patienten konnte bei den Sklerodermiepatienten durch Stammzelltransplantation keine weitgehende Depletion naiver B-Zellen erzielt werden. Diese Beobachtung und die Tatsache, dass zum Zeitpunkt des Relapses des SLE-Patienten neue Autoantikörper detektiert werden konnten, weist noch einmal auf eine mögliche ursächliche Bedeutung von Autoantikörpern in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen hin, macht aber auch deutlich, dass die Mechanismen der Entstehung und Perpetuation humaner Autoimmunerkrankungen vielgestaltig sind.
Resümee
Zwei unterschiedliche Mechanismen der Entstehung einer entzündlichen erosiven Arthritis wurden dargestellt. Die überschießende, unkontrollierte Sekretion pro-inflammatorischer Mediatoren (TNF, IFN-g) kann zur Zerstörung von Gewebe führen, was sekundäre Autoimmunphänomene auslösen kann. Andererseits kann Autoimmunität selbst ei-
ne Entzündungsreaktion auslösen und/ oder unterhalten, die wiederum die Zerstörung von Gelenkstrukturen zur Folge haben kann. Die zukünftige Arbeit im Kompetenznetzwerk Rheumatologie wird darauf gerichtet sein, zu untersuchen, ob diese Mechanismen sich gegenseitig ausschließen oder nebeneinander existieren und einander in einer sich selbst stimulierenden Weise fördern (Grafik).

Weitere Informationen im Internet www.rheumanet.org

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum für Molekulare Medizin
Klinische Forschergruppe III
Medizinische Klinik III mit Institut
für Klinische Immunologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Glückstraße 6, 91054 Erlangen
E-Mail: Schulze-Koops@med3.imed.uni-erlangen.de


Eine erosive Arthritis kann aufgrund von autoimmunen oder von inflammatorischen Effektormechanismen entstehen. Jeder Zustand („Autoimmunität“ oder „Entzündung“) kann die Folge oder die Ursache des anderen sein. Dieses führt zu einem sich selbst unterhaltenden und stimulierenden Zirkel. Polymorphe Gene und Umwelteinflüsse können die Bedeutung der beiden Zustände für die Entstehung und Perpetuation der Gewebezerstörung und damit für den Progress der Erkrankung zu jedem Zeitpunkt verändern. CII, Kollagen Typ II; C5a, Komplementfaktor 5a; FcgRI, Fc-gamma-Rezeptor I; FcgRII, Fc-gamma-Rezeptor IIb; ODF, Osteoklasten-Differenzierungsfaktor. (modifiziert nach Burkhardt H, Kalden J, Schulze-Koops H: Chicken and egg in autoimmunity. Trends in Immunologie 2001; 22 [6]: 291–293. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Elsevier Science)



Mechanismen autoimmuner Gewebezerstörung
- Autoimmune Phänomene können durch chronische Entzündungen hervorgerufen werden.
- Chronische Entzündungen können durch gewebespezifische Autoimmunität entstehen.
- Autoimmunität kann durch Neoepitop-Bildung aufgrund posttranslationeller Modifizierung von „Selbst“-Proteinen entstehen.
- Endogene Retroviren können proinflammatorische und gewebezerstörende Mechanismen in Gang setzen.
- Exogene mikrobielle Antigene können Autoimmunität verursachen.

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