ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2001Humane Papillomviren: Die Vakzine wird Realität

POLITIK: Medizinreport

Humane Papillomviren: Die Vakzine wird Realität

Dtsch Arztebl 2001; 98(30): A-1932 / B-1628 / C-1524

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Die ersten Impfstudien zur Sekundärprävention des Zervixkarzinoms sind in Frankfurt, Hannover und Jena angelaufen. Außerdem sind zehn verschiedene Vakzine zur Prophylaxe oder auch Therapie der Infektion mit humanen Papillomviren vom Hochrisikotyp in verschiedenen Stufen der Entwicklung.


Was Prof. Harald zur Hausen aus Heidelberg im Jahr 1974 als „verwegene“ Hypothese über die ursächliche Rolle von Humanen Papillomviren (HPV) für die Krebsentstehung formulierte, ist heute gesichertes Wissen. Inzwischen sind unterschiedliche HPV-Familien bekannt, über 80 Genotypen voll und rund 150 partiell charakterisiert. Allein im Genitalbereich lassen sich über 40 Genotypen nachweisen. Beim Zervixkarzinom zeichnen wenige HPV-Typen (16, 18, 6, 11, 45 und 31) „verantwortlich“ für 80 bis 85 Prozent dieser Krebsform, wobei die Expression der viralen Onkogene E6 und E7 für die Aufrechterhaltung der Infektion, aber auch die transformierende Aktivität ausschlaggebend ist.
Die „Hochrisikotypen“ HPV 16 und 18 sind als direkte Karzinogene identifiziert, kutane HPV-Typen werden als indirekte Karzinogene eingestuft. Diskutiert wird eine Beteiligung derselben HPV-Typen bei Mundhöhlen- und Oesophaguskarzinom sowie eine mögliche Rolle anderer HPV-Typen bei Plattenepithelkarzinomen der Haut.
Die Entwicklung von der Infektion zum Zervixkarzinom – und wahrscheinlich auch anderer HPV-assoziierter Neoplasien – bedarf jedoch bestimmter Faktoren, die eine Hochregelung der viralen Onkogene begünstigen: verminderte Immunabwehr (genetisch, erworben, Suppression), andere Infektionen (Chlamydien, HIV), Rauchen, Alter, hormonale Faktoren (Estrogene) und genetische Disposition.
Das Problem der Infektion ist einerseits, dass sie fast ausnahmslos subklinisch verläuft – infizierte Personen werden unbewusst zu Überträgern, und die Folgen treffen ganz überwiegend Frauen. Das maligne Geschehen ist das seltene Ereignis einer häufigen Infektion, formulierte der Epidemiologe Prof. Xavier Bosch aus Barcelona, denn normalerweise bewirkt das Immunsystem eine spontane Ausheilung innerhalb von sechs bis acht Monaten – im Falle von Hochrisikostämmen kann dies etwas länger dauern.
Erst die Persistenz des Virus-Genoms in der Wirtszelle im Verein mit begünstigenden Faktoren erlaubt eine Modifikation der Wirtszellgene, was normalerweise von einem intrazellulären Netzwerk von Faktoren verhindert wird. Mit der Integration des viralen Genoms, so die derzeit akzeptierte Meinung, ist Mutationen der Wirtszelle der Weg gebahnt, das intrazelluläre Abwehr-Netzwerk wird ausgeschaltet – der Weg zum Karzinom ist offen.
Acht Jahre vergehen von der Infektion bis zur Neoplasie
Sowohl zur Hausen als auch Bosch verwiesen im Zusammenhang mit begünstigenden Faktoren auch auf Estrogene: Frauen und Mädchen, die über lange Zeit orale Kontrazeptiva einnehmen und gleichzeitig eine persistierende Infektion mit Hochrisikotypen von HPV aquiriert haben, laufen ein um den Faktor zwei bis drei erhöhtes Risiko für ein Zervixkarzinom. Diese Tatsache rechtfertigt nach Auffassung beider Spezialisten zwar nicht, von einer oralen Kontrazeption abzuraten, erfordert aber eine intensive Anamnese, Untersuchung und in Verdachtsfällen großzügige Indikationsstellung zur Kolposkopie oder HPV-Testung.
Spezielle Aufmerksamkeit bei Überwachung und Kontrolle erfordern aufgrund der Immunsuppression auch Transplantationspatientinnen. Wie Untersuchungen in den Niederlanden und Skandinavien ergeben haben, dauert es vom Zeitpunkt der viralen Infektion bis zur Entwicklung höhergradiger Neoplasien der Zervix mindestens sieben bis acht Jahre.
Und obwohl das Zervixkarzinom weltweit an zweiter Stelle der krebsbedingten Todesursachen bei Frauen steht, ist es in der westlichen Welt durch ärztliche Intervention – in erster Linie Früherkennung mit dem PAP-Test – in der Häufigkeit um mindestens ein Drittel zurückgedrängt worden: In Deutschland lag die Inzidenz 1971 noch bei 35 : 100 0000, im Jahr 2000 bei 12 : 100 000 bei einer Mortalität von 30 Prozent. In diesem Jahr werden nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes 6 300 Fälle erwartet.
Zu verdanken ist diese positive Entwicklung der freiwilligen Früherkennung, die überwiegend in gynäkologischen Praxen via zytologischer Untersuchung von Portioabstrichen vorgenommen wird. Die Methode birgt jedoch unübersehbare Probleme hinsichtlich der Qualität des Abstrichs, der subjektiven Beurteilung, der Sensitivität und Spezifität, wie alle Referenten konzedierten. Unklare Befunde und leichtgradige Läsionen machen in der Praxis in den USA 46 Prozent der Kosten zur Prävention des Zervixkarzinoms (rund fünf Millionen US-Dollar) aus. Der PAP-Test gebe auch keinerlei Auskunft über die Beteiligung von Hochrisiko-HPV-Typen – und damit die Ursache und grobe Prognose der Läsionen, kritisierte Prof. Magnus von Knebel-Döberitz (Heidelberg).
Dies wiederum gelingt mit spezifischen Tests (DNA-Hybridisierung, PCR), die das Vorhandensein von Hochrisiko-Viren-DNA anzeigen. Ein potenzieller Einsatz im Primärscreening wird dadurch limitiert, dass bei Frauen unter 30 Jahren HPV-Infektionen relativ häufig sind. Doch auch oberhalb dieser Altersgrenze heilen viele Infektionen und auch Dysplasien spontan aus. Bei hochgradigen Läsionen dagegen ist der Test unnötig, da durchgängig positiv; andererseits werden viele hochgradige Vorstufen durch die Zytologie erst spät entdeckt.
HPV-Test als Primärscreening nicht sinnvoll
Die eigentliche „Crux“ ist ein positiver HPV-Test bei fehlenden klinischen Läsionen. Bei betroffenen Patientinnen kann dies allein durch die Terminologie – onkogene Viren, Hochrisikotyp – zu einer erheblichen psychischen Belastung führen. Der Arzt wiederum kann ihre drängenden Fragen (Wo habe ich mich infiziert? Wie ist die Prognose? Welches Risiko besteht für meinen Partner?) nicht zufriedenstellend beantworten: keine Läsion, keine Therapie, keine Prognose.
Der HPV-Test ist überdies derzeit mindestens viermal teurer als der PAP (potenziell aber als voll automatisierter Test billiger als die Zytologie). Dr. Volker Schneider (Freiburg) vertrat als Zytologe daher den Standpunkt, der HPV-Test sei im Primärscreening aufgrund mangelnder Spezifität nicht sinnvoll, auch wenn damit mehr intraepitheliale Neoplasien gefunden werden. Zwar zeichnet sich bei Untersuchungen in den Niederlanden eine ungünstigere Prognose für diejenigen Frauen ab, die keine Läsion aufweisen, aber einen positiven HPV-Test.
Der negative HPV-Test wiederum sollte angesichts der natürlichen Entwicklung der Neoplasien ausreichend Sicherheit für mindestens fünf Jahre bieten und damit ein „spacing“ der Untersuchungen erlauben, was derzeit (auch unter Kostenaspekten) europaweit überprüft wird. Und zwar sowohl bei Frauen ohne als auch in Fällen mit milden intraepithelialen Läsionen; bei Letzteren allerdings erst nach einem zweiten negativen HPV-Test.
Das derzeitige Resümee beim Symposium in Hannover: Der HPV-Test ist hilfreich bei morphologisch unklaren Befunden und zuverlässiger als eine erneute Zytologie. Für Prof. Achim Schneider (Jena) ist der Nachweis von Hochrisiko-HPV auch bei der Therapiekontrolle effizienter als die Zytologie, wenn Persistenz oder Rezidive nach Behandlung schwergradiger Dysplasien abgeklärt werden sollen.
In prospektiven Studien muss außerdem validiert werden, ob ein negativer HPV-Test bei milden Dysplasien das Aussetzen der Kolposkopie rechtfertigt. Derzeit sieht Prof. Walter Prendiville (Dublin) als Präsident der Europäischen Kolposkopiker eine Kolposkopie als indiziert an, wenn die Zytologie in zwei Kontrollen über ein Jahr auffällig war. Die Entscheidung hinsichtlich Überwachen oder Behandeln macht er dann unter anderem abhängig vom Vorhandensein onkogener HPV, Lebensalter und kolposkopischem Ergebnis. Der Experte konzedierte, dass die Kolposkopie bei Abklärung zytologischer Auffälligkeiten nicht ideal gehandhabt wird, denn allein europaweit wird die Indikation unterschiedlich gestellt, Ausbildung und Honorierung variieren in weiten Grenzen (USA bis 350 $, Irland 100 Euro) – ausschlaggebend ist die persönliche Erfahrung.
Doch auch Kapazitäten erkennen bei ausschließlich visueller Diagnose nur einen Teil der Läsionen akkurat, wie eine europäische Umfrage mit Videobändern ergab: Die richtige Zuordnung von geringgradigen Läsionen (CIN 1) lag bei 25, von schwergradigen (CIN 2/3 ) bei 35 Prozent. Bei der Differenzialkolposkopie dagegen erfolgt bei unklaren Befunden eine Biopsie mit histologischer Abklärung, was in über 90 Prozent die exakte Diagnose erlaubt. Doch nicht nur hierzulande mangelt es an qualifizierten Spezialisten für Kolposkopiesprechstunden.
Nicht gerade wenige Patientinnen dürften deshalb unter- oder aber übertherapiert werden. In den meisten Fällen sei heute ein „overtreatment“ wahrscheinlich – allerdings aus Sicherheitsgründen auch gerechtfertigt, so Prendiville. Denn längst nicht alle Präkanzerosen der Zervix entwickeln sich bis zum invasiven Karzinom weiter, ein erheblicher Teil der milden und auch mittelgradigen Läsionen würde spontan ausheilen. Progressionsmarker sind deshalb dringend gesucht, und nicht wenige Wissenschaftler glauben, dass der Nachweis von Hochrisiko-HPV hierbei nicht weiterhilft.
Eine Forschergruppe in Heidelberg arbeitet mit Hochdruck an Untersuchungen zu einem molekularen Marker, der als Indiz für eine Integration des viralen Genoms in die Wirtszell-DNA gewertet wird und damit den irreversiblen Übergang ins Karzinom anzeigen soll.
Vorläufiges Fazit: Bis die verschiedenen ergänzenden Diagnoseoptionen – einschließlich der Flüssig-Zytologie – geprüft und validiert sind, werden noch einige Jahre vergehen. In der Zwischenzeit sind Patientinnen bei der Früherkennung des Zervixkarzinoms optimal betreut, wenn der behandelnde Gynäkologe die optimale Abstrichtechnik beherrscht, in Verdachtsfällen eine fundierte Kolposkopie zur differenzialdiagnostischen Abklärung vornimmt oder veranlasst – die auch entsprechend honoriert werden müsste. HPV-Tests sind generell IGEL-Leistungen, bei Frauen unter 30 Jahren nicht aussagekräftig, die Erfassung von Low-risk-HPVs nicht sinnvoll.
Bei immundefizienten oder -supprimierten Patientinnen sind aufgrund des stark erhöhten Neoplasierisikos engmaschige Untersuchungen notwendig, eine langfristige Einnahme von oralen Kontrazeptiva sollte erfragt werden. Prophylaktisch ist weiterhin zu beachten, dass HPV-assoziierte Läsionen an einem Ort der Anogenitalregion mit einer stark erhöhten Inzidenz von HPV-assoziierten Neoplasien an anderen Orten dieser Region einhergehen. Dr. Hans Ikenberg (Bad Münder) empfahl in diesen Fällen eine sorgfältige Inspektion des gesamten Raumes auf Dysplasien.
Impfstoffe sind immunogen und sehr verträglich
In wenigen Jahren werden zur Prophylaxe Vakzinierungen gegen HPV als Auslöser des Zervixkarzinoms Realität sein. Mit der therapeutischen Impfung soll sowohl die zelluläre als auch humorale Immunantwort ausgelöst, eine Reinfektion über die Bildung neutralisierender Antikörper vermieden werden. Zur Erzeugung einer Primärprotektion würden „virus like particles“ eingesetzt, die durch Expression des Hauptstrukturproteins mithilfe rekombinanter Vektoren hergestellt werden, erläuterte Prof. Lutz Gissmann (Heidelberg).
Drei Unternehmen haben Studien gestartet; die Impfstoffe scheinen gut verträglich und sehr immunogen zu sein, eine Auffrischung notwendig. Für die therapeutische Impfung kommen gereinigte virale Proteine, HPV-spezifische Peptide oder aber rekombinante Vektoren, die Virusproteine exprimieren, zum Einsatz. Auf diesem Feld engagieren sich rund zehn Firmen mit rekombinanten Vakziniaviren und Peptiden. Die klinische Antwort bei den in der Regel austherapierten Cervixkarzinom-Patientinnen ist laut Gissmann variabel.
Aufgrund der geringen bis fehlenden Kreuzreaktivität sind derzeit Impfstoffe in Entwicklung gegen HPV 16, 18, 31 und 45. In der zweiten Generation werden multivalente Vakzinen und alternative Verabreichungsformen – etwa in Form viraler Vektoren oder nackter DNA – anvisiert.
Neben der Vakzinierung könnten in Zukunft therapeutisch eventuell selektive Retinoide zur topischen Applikation die Optionen bereichern. Ein Derivat aus der Pipeline soll die Proliferation von Karzinomzellen inhibieren und die Apoptose induzieren. Eher enttäuscht wurden die Hoffnungen auf eine Lokaltherapie von Neoplasien der Zervix mit dem Immunmodulator Imiquimod. Zugelassen für die topische Applikation bei Condylomata accuminata, senkt die Substanz bei dieser HPV-assoziierten Infektion (Low-risk-Typen HPV 6 und 11) die Viruslast, bewirkt Remissionsraten von über 70 Prozent bei Frauen und 50 bis 60 Prozent bei unbeschnittenen Männern und geht mit relativ niedrigen Rezidivraten einher.
In Pilotstudien wurde dieses Prinzip der „Immuninduktion“ auch lokal bei zervikalen intraepithelialen Neoplasien getestet. Die US-Studie musste aufgrund erheblicher Nebenwirkungen am Introitus abgebrochen werden. Ein neueres Derivat, das Resiquimod, soll jedoch ein günstigeres Wirkprinzip haben.
Bei der Therapie analer Feigwarzen wiederum sind auch lokale „Vakzinierungsversuche“ mit BCG-Impfstoffen angelaufen; in Zukunft sind therapeutische Impfungen mit selektiver HPV-Vakzine denkbar. Bei HPV-assoziierten Dermatosen wie Warzen und Mollusken wiederum scheint Imiquimod nach Pilotuntersuchungen in Essen eine – wenn auch teure – Option für therapieresistente oder aber immunsupprimierte Fälle zu sein. Dr. Renate Leinmüller

Spezifische Tests zum Nachweis der verschiedenen HPV-Typen (rechts) könnten nicht nur beim Zervixkarzinom die frühe Diagnose sichern.

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