ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2001Kongressbericht: Molekulare Diagnostik

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Kongressbericht: Molekulare Diagnostik

Dtsch Arztebl 2001; 98(30): A-1978 / B-1706 / C-1587

Propping, Peter; Dietel, Manfred

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LNSLNS 25. Interdisziplinäres Forum der Bundes­ärzte­kammer 2001 „Fortschritt und Fortbildung in der Medizin“


Auf keinem Gebiet der Biomedizin wurden in der letzten Dekade so revolutionäre Entdeckungen gemacht wie in der Molekulargenetik. Die Aufklärung der genetischen Grundlagen zahlreicher Krankheiten hat der Diagnostik völlig neue Möglichkeiten eröffnet. Dadurch ergeben sich zum Teil auch neue Ansätze für die Prävention und Therapie. Die Sequenzierung des menschlichen Genoms wird die Bedeutung genetischer Methoden in der Medizin weiter steigern. Im Rahmen des 25. Forums der Bundes­ärzte­kammer sind die Möglichkeiten, Bedingungen und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik in Einzelvorträgen exemplarisch dargestellt worden. Genetische Untersuchungen können eine klinische Verdachtsdiagnose bestätigen oder ausschließen, sie erlauben die Diagnose erblicher Krankheiten schon vor ihrer klinischen Manifestation. Es ist eine verbreitete Sorge, dass die prädiktive genetische Diagnostik einer Krankheit Menschen benachteiligt, zum Beispiel im Zusammenhang mit dem Abschluss von Versicherungen. Daher wurde auch diesem Thema ein eigener Beitrag gewidmet.
Michael Neumaier, Hamburg, stellte die molekulare Analytik in der klinischen Chemie dar. Bereits heute existieren viele mögliche Anwendungen einer molekularen Diagnostik, und ständig kommen weitere hinzu. Der klinische Nutzen sei gegenüber der „Funktionsdiagnostik eines Genprodukts oder Stoffwechselwegs“ bei isolierter Betrachtung nicht sicher abzuschätzen. Die Untersuchung und Interpretation genetischer Information erfordere ein hohes Maß an Expertise, die über den reinen Messvorgang hinaus wichtige Aspekte wie Präanalytik, Probenverarbeitung und Stabilität sowie analytische Störfaktoren umfasse.
Abschätzung der Erkrankungswahrscheinlichkeit
Die Ergebnisse der molekulargenetischen Diagnostik können zu einer statistischen Einschätzung eines Erkrankungsrisikos herangezogen werden. Bei multifaktoriellen Erkrankungen ist die Bewertung für das Individuum zurzeit noch schwierig. Technologische Durchbrüche (zum Beispiel DNA-Chips, Proteomik) werden in der Zukunft vermutlich zu einer Datenflut führen, die auch vor der allgemeinen Krankenversorgung nicht Halt machen wird. Die wesentlichen Probleme der molekularen Diagnostik liegen für die meisten Anwendungen auf absehbare Zeit in der Datenanalyse und Interpretation. Hier kann die Klinische Chemie aufgrund ihrer großen Expertise in pathobiochemischen Zusammenhängen durch die Verknüpfung von Ergebnissen neuer molekularer und etablierter klinisch-chemischer Analyseverfahren einen wichtigen Beitrag leisten, fuhr Neumaier fort. Der Nutzen für den Patienten ergebe sich aus der Notwendigkeit, die Schnittstelle zwischen klinischem und klinisch-theoretischem Diagnostiker weiter zu stärken. Den hierin liegenden großen Herausforderungen solle man durch eine verstärkte Aus- und Weiterbildung begegnen, die klinisch-chemisches und klinisches Bild integriert betrachte.
Peter Propping, Bonn, gab einen Überblick über erbliche Krankheiten mit Krebsdisposition mit dem Titel „Prädiktive Diagnostik und genetische Beratung“. Für die meisten Krebserkrankungen seien erbliche Sonderformen bekannt, die alle einem autosomal-dominanten Erbgang folgen, zum Beispiel erbliches kolorektales Karzinom, erblicher Brustkrebs, Neurofibromatose 1 und 2, familiäre adenomatöse Polyposis und das Retinoblastom. Kinder eines Patienten haben ein Risiko von 50 Prozent, die ursächliche Mutation geerbt zu haben, so Propping weiter. Sie seien vielfach über lange Lebensabschnitte „Risikopersonen“ für die Krankheit. Da für die meisten dieser Krankheiten die verantwortlichen Gene bekannt seien, könne man die Diagnose molekulargenetisch bestätigen. Insbesondere sei im familiären Zusammenhang auch eine prädiktive genetische Diagnose möglich. Während der Arzt traditionell mit einem Patienten konfrontiert war, der Symptome bietet, hätte er jetzt mit der „Risikoperson“ ein neues Gegenüber. Wegen der weitreichenden Konsequenzen der prädiktiven genetischen Diagnostik müsse vor deren Durchführung immer eine genetische Beratung durch einen Humangenetiker erfolgen. Die Notwendigkeit einer vielfach jahrzehntelangen Betreuung von Patienten mit erblichen Krebskrankheiten erfordere ein interdisziplinäres und integriertes Konzept.
Wolff Schmiegel, Bochum, diskutierte die molekulare Diagnostik als Erweiterung der internistischen Möglichkeiten: Die Optimierung und Vereinfachung der molekularbiologischen Techniken habe zu einer verbesserten diagnostischen Sensitivität, Spezifität und Geschwindigkeit zahlreicher Krankheiten geführt. Schmiegel erläuterte dies an drei Krankheitsbildern: einer genetischen Stoffwechselerkrankung, einer chronischen Entzündungskrankheit und einer familiären Krebsform.
- Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal-rezessive Eisenspeicherkrankheit, bei der die abnorme Absorption und Akkumulation von Eisen zu Organschäden, insbesondere an Leber, Herz, Pankreas und Gelenken führe. Konventionelle Tests, die auf der Bestimmung der Konzentration von Eisen, Transferrin und Ferritin im Serum sowie der Leberhistologie aufbauen, erlauben erst eine Diagnose, wenn eine pathologische Eisenakkumulation eingetreten sei. Durch die Identifikation des verantwortlichen Gens im Jahre 1996 sei die präzise und frühzeitige Diagnose möglich. Bei rechtzeitigem Beginn der Aderlasstherapie könne eine durchschnittliche Lebenserwartung erreicht werden.
- Die hereditäre Pankreatitis, eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, sei durch schon im Kindesalter auftretende Episoden einer Pankreatitis mit exokriner und endokriner Pankreasinsuffizienz charakterisiert. Die Patienten hätten ein hohes Risiko für ein Pankreaskarzinom. Bildgebende Verfahren könnten nicht zwischen hereditärer und sporadischer Form der Pankreatitis differenzieren. Der Nachweis einer Mutation im kationischen Trypsinogen-Gen ermögliche auf ätiologischer Ebene die genaue Diagnose der hereditären Pankreatitis.
- Fünf bis zehn Prozent aller kolorektalen Karzinome kommen auf der Basis einer genetischen Disposition zustande. Die häufigste Form sei das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC), das durch eine Mutation in einem DNA-Reparaturgen hervorgerufen werde. Risikopersonen für die Krankheit beziehungsweise Mutationsträger hätten ein sehr hohes Risiko für Dickdarmkrebs. Schmiegel empfahl, dass sich Anlageträger vom 25. Lebensjahr an jährlich einer kompletten Koloskopie unterziehen (Grafik).
Oliver Müller, Dortmund, berichtete über die Analyse von DNA aus fäkalen Proben als Grundlage einer nichtinvasiven molekularen Diagnose gastrointestinaler Tumoren. Ein Tumor entstehe als Folge von Veränderungen der DNA. Tumorspezifische DNA-Mutationen könnten damit als Parameter einer Krebsdiagnose dienen. Der Nachweis von DNA-Mutationen in Körperflüssigkeiten, die mit dem Tumor in direkten Kontakt treten, könnten konventionelle Methoden der Krebsdiagnose ergänzen. Ein Beispiel sei die Mutationsanalyse fäkaler DNA, die die Diagnose von Darmtumoren ermögliche. Das Problem der Isolierung und Analyse von DNA aus Stuhlproben konnte gelöst werden, so Müller weiter. Das neue Verfahren der Heteroduplex-PCR-Methode, die die spezifische und sensitive Detektion von Mutationen in DNA aus Stuhlproben erlaube, werde den Stuhl-Bluttest in absehbarer Zeit vielleicht ergänzen. Vor der klinischen Routineanwendung dieses Verfahrens seien allerdings noch zahlreiche Studien notwendig.
Molekularpathologie
Manfred Dietel, Berlin, sprach über die diagnostische Molekularpathologie. Die klinische Pathologie habe in den vergangenen Jahren zahlreiche Methoden der Molekularbiologie an die wissenschaftlichen und diagnostischen Fragestellungen des Fachgebietes adaptiert. Nach der Einführung der Immunhistologie vor circa 20 Jahren, die zur Immunphänotypisierung der Gewebsveränderungen führte und heute als Standard anzusehen sei, stelle die Molekularpathologie einen weiteren „Quantensprung“ in der pathologischen Diagnostik dar. So könnten in der Tumoranalyse, zum Beispiel Alterationen in Onko- oder Suppressorgenen, und in der Infektionsdiagnostik Bakterien, Viren oder andere Erreger spezifisch und mit hoher Empfindlichkeit in Gewebeproben nachgewiesen und genotypisch charakterisiert werden. Hieraus resultiere die Möglichkeit eines erheblich erweiterten Diagnosespektrums in der klinischen Pathologie. Dieses ziele unter anderem auf eine verbesserte Prognosebestimmung bei malignen Tumoren, auf eine Prädiktion der Wirkung von therapeutischen Substanzen, zum Beispiel Zytostatika, oder auf die exaktere Klassifizierung von Infektionen und deren auslösenden Erregern.
Die Deutsche Gesellschaft für Pathologie trage, so Dietel, dieser Entwicklung durch den Zusatztitel des „Molekularpathologen“ Rechnung. Die Prüfung erfolge durch die Lan­des­ärz­te­kam­mern. Für die nahe Zukunft seien ferner allgemein zugängliche Qualitätssicherungen, zum Beispiel Ringversuche, geplant.
Achim Regenauer, München, referierte über das Thema: „Molekulare Diagnostik – ein unlösbares Dilemma in der privaten Versicherungswirtschaft? Risikobeurteilung in der Versicherung – welche Rolle spielen Gentests?“ Anders als in der Sozialversicherung sei bei der privaten Versicherung eine medizinische Risikoprüfung erforderlich. Die Prognosefindung in der klinischen Medizin unterscheide sich dabei deutlich von der Prognosefindung der Versicherungsmedizin, die sich häufig über einen Zeitraum von Jahrzehnten festlegen müsse. Nachdem fast alle Erkrankungen eine genetische Komponente haben, mache es keinen Sinn, Gentests von der Risikoprüfung auszunehmen. Im Fall eines gesetzlichen Verbots würde nicht nur die Prämienkalkulation der Versicherer gefährdet, sondern es würden der Versichertengemeinschaft auch Optionen auf die Zukunft verbaut. Befürchtungen, die die Verwendung von Gentests durch Versicherungen in der Bevölkerung auslösen, können nach Auffassung von Regenauer zerstreut werden, da Versicherungen zurzeit nicht beabsichtigen, Gentests als Voraussetzung für einen Vertrag zu fordern. Wenn jedoch ein Gentest aus anderem Anlass zuvor durchgeführt worden sei, werde Einsicht in das Ergebnis erwartet – eine Regelung, die auch bei anderen diagnostischen Verfahren üblich sei.
Detlev Ganten, Berlin, entwarf ein Bild über die Zukunft: „Molekulare Medizin – quo vadis?“ Die molekulare Medizin sei eine der großen Entwicklungen der Medizin, vergleichbar der Einführung der Solidarpathologie durch Giovanni Battista Morgagni im 17. und der Zellularpathologie durch Rudolf Virchow im 19. Jahrhundert. Letzterer beeinflusst unser Verständnis von Erkrankungen bis heute. Die molekulare Medizin sei unter anderem dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Diagnostik und Therapie die Zielstrukturen von der zellulären zur genomischen Ebene verschiebe.
Die Entschlüsselung des humanen Genoms, mit etwa 3 Milliarden Basenpaare in der haploiden Zelle, stelle einen Meilenstein in der Biologie und einen Durchbruch für die molekulare Medizin dar. Der nächste Schritt sei eine weitaus schwierigere Aufgabe, nämlich das Verstehen der funktionellen Bedeutung der circa 30 000 Gene, die in der Sequenz der genetischen Buchstaben enthalten seien. Das Forschungsgebiet, das die Genprodukte definierten Funktionen zuordnet, werde als Proteomik bezeichnet.
In der Zukunft werden immer mehr genetische Dispositionen erfassbar sein, was neue Möglichkeiten für die Prävention und Therapie von Krankheiten eröffnen werde. Die Pharmakogenetik werde eine individuell angepasste Dosierung von Medikamenten ermöglichen und dadurch insbesondere bei aggressiven Medikamenten das Ausmaß der Nebenwirkungen verringern. Die funktionelle Genomik werde vertiefte Einblicke in die gestörten Zusammenhänge als Ursache zahlreicher Erkrankungen erlauben. Ganten äußerte die Hoffnung, dass neue Genvektoren hoffentlich bald zu einer Verbesserung der Gentherapie beitragen werden. Das Tissue Engineering werde neue Perspektiven in der Organ- und Gewebetransplantation ermöglichen.
Die Referenten betonten die Notwendigkeit einer beständigen Diskussion mit der Bevölkerung. Die Chancen der neuen Methoden könnten nur genutzt werden, wenn sie von der Gesellschaft akzeptiert würden.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Propping
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Bonn
Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn


Familie mit erblichem kolorektalem Karzinom ohne Polyposis (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC). Die vier Kinder müssen als Risikopersonen angesehen werden. CRC, kolorektales Karzinom.

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