ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2001Proteaseinhibitor Kaletra: „Geboosterte“ Substanz senkt HI-Viruslast

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Proteaseinhibitor Kaletra: „Geboosterte“ Substanz senkt HI-Viruslast

Dtsch Arztebl 2001; 98(31-32): A-2050 / B-1663 / C-1552

Gabler-Sandberger, E.

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LNSLNS Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Substanzen (HAART) mit dem Ziel einer langfristigen, möglichst kompletten Suppression der Virusreplikation, ist mit einer Erholung des geschwächten Immunsystems verbunden. Als kritisch für die optimale Umsetzung von HAART hat sich die Therapieadhärenz erwiesen: Geringfügige Abweichungen von komplizierten Einnahmeschemata verschlechtern das Therapieergebnis.
Für die Behandlung der HIV-Infektion für Kinder ab dem zweiten Lebensjahr und für Erwachsene steht mit Kaletra® (Abbott Laboratories) seit kurzem ein neues antiretrovirales Medikament aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren zur Verfügung. Der Wirkstoff Lopinavir ist in Kaletra mit dem ebenfalls von Abbott Laboratories entwickelten Proteaseinhibitor Ritonavir® kombiniert. Ritonavir hat in dieser Kombination die Funktion, den Abbau von Lopinavir zu verzögern, und ist in der verwendeten niedrigen Dosierung selbst nicht antiviral wirksam.
Lopinavir wird über das Cytochrom P4503A(CYP3A) Isoenzym der Leber metabolisiert. Ritonavir verzögert den Abbau von Lopinavir durch seine Interaktion mit diesem Enzym. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC) von Lopinavir wird durch Ritonavir um das mehr als Hundertfache erhöht. Der Lopinavir-Talspiegel liegt in einem vielfach höheren Bereich als der für die Hemmung der Virusreplikation erforderliche Wirkstoffspiegel EC50. Die Schwelle zur Resistenzentwicklung ist bei Lopinavir hoch.
Kaletra hat pharmakokinetische Eigenschaften, die eine zweimal tägliche Dosierung (zweimal täglich drei Kapseln zur Mahlzeit) ermöglichen. Kaletra liegt in Form von Weichkapseln vor. Jede Weichkapsel enthält 133,3 mg Lopinavir und 33,3 g Ritonavir. Als Alternative gibt es eine Kaletra-Lösung zum Einnehmen, 5 ml enthalten 400 mg Lopinavir und 100 mg Ritonavir.
Schlomo Staszewski (Frankfurt) stellte die Daten einer doppelblind randomisierten Vergleichsstudie mit 653 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten vor, in der die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen, geboosterten Proteaseinhibitors Lopinavir/Ritonavir (n = 326) und des Proteaseinhibitors Nelfinavir (n = 327) – jeweils in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Stavudin und Lamivudin – verglichen wurden. Nach 48 Behandlungswochen war eine signifikante Überlegenheit von Kaletra hinsichtlich Reduktion der Viruslast zu erkennen: 75 Prozent der Patienten hatten eine Absenkung der Viruslast unter 400 Kopien/ml und 67 Prozent unter die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml erreicht; in der Vergleichsgruppe waren es 63 und 52 Prozent.
Resistenztestung
Nach 96 Wochen zeigte die Intent-to-treat-Analyse eine Virussuppression unter 400 Kopien/ml bei 83 Prozent der Patienten. Nach Per-Protokoll-Analyse hatten 97 Prozent der Patienten weniger als 400 Kopien/ml. Patienten, bei denen zu Therapiebeginn eine Viruslast von > 100 000 Kopien/ml bestand, sprachen in der Lopinavir-/Ritonavir-Gruppe ebenso gut an wie Patienten mit < 100 000 Kopien/ml. Unter dem nelfinavir-haltigen Regime zeigte die Gruppe mit geringer Viruslast deutlich günstigere Ergebnisse.
In der Studie wurden bei allen Patienten, die eine Viruslast von > 400 Kopien/ml hatten, genotypische und phänotypische Resistenztestungen der Virusisolate vorgenommen. In der Kaletra-Gruppe fand sich kein einziges Virusisolat mit Mutationen des Protease-Gens. In Studien, in denen Kaletra bei mit anderen Proteaseinhibitoren vorbehandelten, therapierefraktären Patienten eingesetzt wurde, ging die Viruslast in 65 bis 67 Prozent der Fälle auf
< 400 Kopien/ml zurück.
In klinischen Studien mit mehr als 8 000 Patienten und etwa 31 000 Patienten in verschiedenen Programmen erwies sich Kaletra als relativ gut verträglich. Wegen der Nebenwirkungen (Durchfälle, Übelkeit) brachen, so Dr. Jürgen Rockstroh (Bonn), weniger als fünf Prozent der Patienten die Therapie ab.
Die Tendenz zur Erhöhung von Triglyzeridspiegeln, LDL-Cholesterin bei niedrigem HDL-Cholesterin, wurde auch unter Anwendung von Kaletra beobachtet. Mit der in den USA verbreiteten Anwendung von Statinen bei Patienten, die HAART erhalten, ist nach Dr. Hans Jäger (München) dennoch Zurückhaltung geboten. Insbesondere muss auf Interaktion mit den antiretroviralen und anderen für die Therapie essenziellen Medikamenten geachtet werden.
Dr. med. E. Gabler-Sandberger
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