ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2001Bayer/Lipobay: Ringen um die Arzneimittelsicherheit

POLITIK: Medizinreport

Bayer/Lipobay: Ringen um die Arzneimittelsicherheit

Dtsch Arztebl 2001; 98(33): A-2076 / B-1760 / C-1656

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Nach dem Verkaufsstopp des Cholesterinsenkers Cerivastatin aufgrund von Todesfällen kämpfen das Unternehmen und die Behörden um Glaubwürdigkeit.

Der Bayer AG sind derzeit weltweit 52 Todesfälle bekannt, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme des Cholesterinsynthesehemmers Cerivastatin und dem Auftreten von Rhabdomyolyse beobachtet wurden – davon fünf in Deutschland. „Diese Fälle beruhen auf Spontanmeldungen, die – wie auch die Behörden immer wieder betonen – nur eine begrenzte Aussagekraft haben“, erklärte Dr. David Ebsworth; Leiter des Geschäftsbereichs Pharma der Bayer AG, auf einer Pressekonferenz am Montag in Leverkusen.
Cholesterinsynthesehemmer, kurz Statine, seien hochwirksame Medikamente, von denen man aber seit Jahren auch um Nebenwirkungen wisse (gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Seh- und Schlafstörungen, allergische Reaktionen, Anstieg von Creatinkinase und Transaminasen, Myopathie- beziehungsweise Myositis-Syndrom). „Diese Nebenwirkungen waren bereits bekannt, bevor wir unser Medikament im Jahre 1997 in den Markt eingeführt haben“, so Ebsworth. Rhabdomyolyse sei eine seltene Nebenwirkung, die in Verbindung mit allen gebräuchlichen lipidsenkenden Medikamenten auftreten könne.
Die Dosis durfte nur schrittweise erhöht werden
„Weil eine gemeinsame Verordnung von Cerivastatin mit Gemfibrozil, einem Lipidsenker aus der Familie der Fibrate, das Risiko von Nebenwirkungen erhöht, haben wir darauf in unseren Beipackzetteln und in Hinweisen an die Ärzte vom Start der Ausbietung an hingewiesen“, sagte Ebsworth. Erst kürzlich habe das Unternehmen die Kombination als Kontraindikation hinzugenommen und Informationsschreiben an Ärzte versandt. Trotz aller getroffenen Maßnahmen, so betont Ebsworth, seien weiterhin Meldungen über Muskelschwächen bei Patienten, denen die gleichzeitige Einnahme dieser beiden Präparate verordnet worden war, eingegangen. „Hinzu kommen Daten, die nunmehr darauf hindeuten, dass bei Cerivastatin im Verhältnis zu anderen Statinen Meldungen von Muskelschwäche bei einer Kombinationstherapie mit Gemfibrozil häufiger aufzutreten scheinen. “
Ein weiterer Grund für die Rücknahme des Präparates sei der mitunter bestimmungswidrige Einsatz der Höchstdosis von 0,8 Milligramm zu Beginn der Behandlung gewesen, der auch bei einer Monotherapie mit Cerivastatin zu Spontanmeldungen von Todesfällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme geführt habe. Diese Höchstdosis von 0,8 Milligramm war erst in einigen Ländern erhältlich – so in den USA, nicht aber in Deutschland. „In unseren Verschreibungsempfehlungen für die 0,8-Milligramm-Dosis wird deutlich darauf hingewiesen, eine Behandlung nicht mit der höchsten Dosierung zu starten, sondern mit einer geringeren Dosis zu beginnen und diese dann erst schrittweise zu erhöhen. Auch gegen diesen Hinweis wurde immer wieder verstoßen“, so Ebsworth.
Der Bayer-Manager wandte sich gegen den Vorwurf, das Unternehmen hätte bereits seit Monaten von Todesfällen gewusst, aber nicht gehandelt. „Hersteller und Behörden gehen jedem Verdachtsmoment sofort nach. Nachdem eine Häufung von Fällen in den USA den Verdacht eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauches aufkommen ließ, haben wir die Verordnungsempfehlungen und Warnungen deutlich verschärft“, sagte Ebsworth. Dennoch hätte man die Verschreibungsgewohnheiten nicht aller Ärzte beeinflussen können. „Da außerdem deutlich wurde, dass die Nebenwirkungen von Cerivastatin bei gleichzeitiger Einnahme mit Gemfibrozil ausgeprägter zu sein scheinen als bei anderen Medikamenten aus der Klasse der Statine, haben wir uns in der vergangenen Woche kurzfristig zum Vermarktungsstopp entschlossen – freiwillig, und nicht, wie Kritiker und auch einige Medien behauptet haben, erst auf Druck der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA.“
Erster Verdacht im Jahr 1998
Bis zur Zulassung von Cerivastatin – die klinische Prüfung umfasste rund 50 Studien mit circa 2 500 Patienten – sind nach Angaben von Bayer keine Auffälligkeiten hinsichtlich Muskelschwäche aufgetreten. Erst mit dem Ausbau des Studienprogramms und der Auswertung von Informationen über 15 000 Patienten seien einige Fälle der seltenen Nebenwirkung festgestellt worden.
Nach Angaben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn sind in Deutschland 90 Fälle von Muskelzerfall im Zusammenhang mit der Einnahme von Lipobay® registriert worden. Sechs Todesfälle sind gemeldet worden, wobei drei von ihnen in Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin gebracht werden. Den ersten Verdachtsfall mit Todesfolge hat es offenbar bereits im Jahr 1998, also ein Jahr nach der Zulassung, gegeben.
Auf den Vorwurf, die deutsche Aufsichtsbehörde hätte nicht rechtzeitig darauf reagiert, entgegnet BfArM-Leiter Harald Schweim: „Wirklich starke Häufungen von Rhabdomyolysefällen traten unserer Meinung erst ab März oder April 2001 auf. Außerdem waren wir nicht zuständig, die Initiative zu ergreifen, weil Cerivastatin in einem europäischen Verfahren zugelassen wurde.“ Das BfArM und die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) prüfen seit Juli Gesundheitsrisiken, die in Zusammenhang mit der Einnahme von Lipobay® stehen können. Die Untersuchungen waren nach dem Bekanntwerden von weltweit 481 Fällen von Muskelschwund eingeleitet worden.
Inzwischen hat die europäische Arzneimittelbehörde EMEA ihre Untersuchungen auch auf andere Präparate aus der Gruppe der Cholesterinsynthsehemmer ausgeweitet.
Angesichts der Marktrücknahme von Cerivastatin fordern Verbraucherschutzverbände eine größere Transparenz bei den Zulassungsverfahren von Arzneimitteln. „Unabhängige Wissenschaftler müssen endlich Einsichtsrechte in die bei der Zulassung eingereichten klinischen Studien der Hersteller erhalten“, fordert die Verbraucherzentrale Bundesverband e.V. Gegenwärtig sei eine unabhängige Prüfung der Zulassungsunterlagen nicht möglich, wenn beispielsweise Berichte über Nebenwirkungen auf anderen Märkten vorlägen.
Die Kritik an den gängigen Zulassungsverfahren weist die Pharmakologin Karen Nieber vom Institut für Pharmazie in Leipzig zurück. Bei wirksamen Medikamenten gebe es immer ein Risiko, das bei den klinischen Studien nicht völlig ausgeschlossen werden kann, so Nieber. Die Entscheidung zur Markteinführung ist auch nach Ansicht von Bernd Eberwein vom Bundesfachverband der Arzneimittel-Hersteller immer eine Nutzen-Risiko-Abwägung und stelle somit einen Kompromiss zwischen der Patientensicherheit und den Firmeninteressen dar.
Zahlreiche Pharmakologen betonen, dass sich das wahre Nebenwirkungspotenzial eines Arzneimittels erst nach der Zulassung und nach der Behandlung von vielen Tausend Menschen zeige. Allerdings fehle eine einfache, übersichtliche und klare Darstellung der Arzneimittel-Interaktionen, die für die Praxis relevant sind – zumal mehr als die Hälfte der Wechselwirkungen Substanzen betreffen, die täglich verordnet werden, wie kaliumsparende Diuretika, Digitalisglykoside, ACE-Hemmer, Antibiotika oder Asthma- und Rheumamedikamente.
Auf die potenziellen Wechselwirkungen zu achten ist nicht immer einfach, insbesondere bei multimorbiden Patienten, die zahlreiche Medikamente einnehmen. Nicht zu unterschätzen ist in diesem Zusammenhang die – den behandelnden Ärzten meist unbekannte – Selbstmedikation. „In vielen Fällen erkennen die Medizner nicht, dass es sich um eine unerwünschte Wirkung eines Medikamentes handelt, sondern stellen eine neue Erkrankung fest und sehen den Zusammenhang nicht“, so Pharma-Kritiker Prof. Peter Schönhöfer (Bremen).
Prof. Dietrich Höffler von der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt, auch nach Umstellung auf ein anderes Statin auf Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen, Fieber, Erbrechen und dunklem Urin zu achten. Bereits 1999 hatte die Kommission Empfehlungen zum Einsatz der Medikamente herausgegeben. Darin weist sie ausdrücklich darauf hin, dass entscheidend für den Sinn der Behandlung mit Statinen ohnehin nicht der Cholesterinwert alleine ist, sondern die Frage, wie hoch das Herzinfarktrisiko eines Patienten liegt. Dazu müssen weitere Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes und bereits bestehende Herzkrankheiten mit in die Entscheidung einbezogen werden. Dazu Höffler: „Mäßig erhöhte Cholesterinwerte alleine reichen als Behandlungsgrund nicht aus.“
Drei Pioniere sind in großen Studien am besten erprobt
Zur Gruppe der Statine gehören sechs Wirkstoffe: Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin und Fluvastatin. Nach Zahlen des Arzneiverordnungsreports haben 1999 in Deutschland 1,6 Millionen Menschen täglich eines der Mittel eingenommen, etwa 240 000 davon Cerivastatin. Alle Statine wirken über eine kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese.
Für die älteren Statine – Simvastatin, Pravastatin und Lovastatin – ist sicher belegt, dass sie nicht nur das Lipidprofil günstig beeinflussen, sondern auch die Prognose von Herz-Kreislauf-Patienten, indem sie die Morbidität und Mortalität senken. Bei bestimmten Patientengruppen können sie das Herzinfarktrisiko um bis zu acht Prozent verringern. Diese drei „Pioniere“ sind somit am besten erprobt, was ihre Nutzen-Risiko-Bilanz angeht.
Aufgrund dieser positiven Ergebnisse sind mit den neueren Substanzen dieser Arzneimittelklasse placebokontrollierte Studien zu dieser Fragestellung nicht mehr möglich. Somit profitieren die später zugelassenen Substanzen – Cerivastatin, Atorvastatin und Fluvastatin – vom guten Image der Wegbereiter. Allerdings wurde Cerivastatin bis zur Marktrücknahme auf seinen protektiven Einfluss bei Diabetikern untersucht. Eine andere Studie ging der Frage nach, ob sich mit dieser Substanz die Schlaganfallhäufigkeit reduzieren lässt.
Chemisch weisen die einzelnen Statine strukturelle Unterschiede auf, welche die Pharmakokinetik und – über die involvierten Metabolisierungssysteme – Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka beeinflussen können. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Cytochrom P 450 (CYP) zu. Es handelt sich um eine Gruppe von mehr als 20 Isoenzymen, die Elektronen von geeigneten Substraten auf Sauerstoff übertragen. Die Spezifität gegenüber bestimmten Substraten hängt in den meisten Fällen von der Substratkonzentration ab, wie das Lehrbuch „Statine“ (Uni-Med-Verlag 1999, Hrsg.: Prof. Markolf Hanefeld) beschreibt. Je höher die Substratkonzentration, desto mehr Isoenzyme werden an der Umsetzung dieses Substrats beteiligt.
Arzneimittel-Interaktionen können daher auftreten, wenn Substanzen gemeinsam eingenommen werden, die durch dasselbe Isoenzym metabolisiert werden beziehungsweise die Enzymaktivität induzieren oder inhibieren. Das wichtigste Isoenzym dieser Gruppe ist das CYP 3A4, das für die Metabolisierung zahlreicher Arzneimittel verantwortlich ist: zum Beispiel für Kal-
ziumantagonisten (Nifedipin, Verapamil, Diltiazem), Immunsuppressiva (Cyclosporin), Antidepressiva (Nefazodon), Hormone (Ethinylestradiol, Testosteron) und Sildenafil.
Induktoren sind Rifampicin und Phenobarbital; Inhibitoren unter anderem Azolantimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Cyclosporin und Makrolidantibiotika (Erythromycin, Clarithromycin), aber auch das Naringenin aus der Grapefruit. Werden diese Substanzen gemeinsam verabreicht, steigt der Plasmaspiegel der Statine an; als Folge können unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Myopathien häufiger auftreten.
Über das Isoenzym CYP 2C9 hingegen werden Arzneimittel wie Diclofenac, Ibuprofen, Losartan, Warfarin, Phenytoin und Tolbutamid metabolisiert. Bei einer Interferenz mit Fluvastatin kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels der oben genannten Substanzen kommen. Eine weitere Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen besteht bei einer hohen Plasmaeiweißbindung, da eine gegenseitige Verdrängung eintreten kann.
Gemfibrozil wird in Deutschland wenig verordnet
„Nicht alle der aufgrund der gemeinsamen Metabolisierungswege denkbaren Interaktionen scheinen auch eine klinische Bedeutung zu besitzen. Vorteilhaft wäre bei notwendiger medikamentöser Mehrfachbehandlung eventuell der Einsatz von Statinen, die andere Metabolisierungswege aufweisen oder mit sehr geringen Wirkstoffmengen auskommen“, heißt es im Statin-Buch. Für Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin steht nur der Abbauweg über das CYP 3A4 zur Verfügung. Und Fluvastatin kann nur über CYP 2C9 inaktiviert werden. Doch es gibt Statine, die zusätzlich auch über andere Wege inaktiviert werden können.
Bei Cerivastatin beispielsweise kann das CYP 2C8 die Metabolisierung übernehmen, wenn CYP 3A4 durch andere Substanzen gehemmt ist, sodass es auch in einer solchen Situation nicht zu einem relevanten Konzentrationsanstieg der Substanz kommt. Ein zweites Beispiel ist das Pravastatin, von dem bekannt ist, dass ein Teil der Dosierung unverändert über die Niere ausgeschieden wird, sodass dieser Teil ebenfalls von einer Hemmung des Lebermetabolismus unbeeinflusst bleibt.
Darüber hinaus gibt es zwei weitere Möglichkeiten für Interaktionen der Statine mit anderen Wirkstoffen, die nicht über das Cytochrom-P450-System vermittelt werden. Seit Jahren gut bekannt ist die Wechselwirkung von Statinen mit Cyclosporin, hierbei interagiert Cyclosporin mit allen Statinen gleichermaßen; es verhindert, dass das Statin und seine Metabolite in die Galle ausgeschieden werden. Damit funktioniert zwar der Stoffwechsel, durch die Blokkade der Ausscheidung steigt die Konzentration der Statine dennoch an.
Zu beachten ist ferner eine Interaktion zwischen Statinen und dem Wirkstoff Gemfibrozil. Bereits seit Anfang der 90er-Jahre gibt es Daten über Interaktionen zwischen Gemfibrozil und Lovastatin – mit zum Teil schweren Nebenwirkungen. Das gleiche Phänomen wurde für Simvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin nachgewiesen, sodass es sich um einen Klasseneffekt bei den Statinen zu handeln scheint. Der molekulare Mechanismus der Interaktion mit Gemfibrozil ist bislang nicht bekannt. Obwohl diese Wechselwirkung, die praktisch alle Statine betrifft, seit nunmehr gut zehn Jahren bekannt ist, wurde sie jedoch nie im Detail aufgeklärt.
Die Interaktion zwischen Statinen und Gemfibrozil (Gemfi®, Gevilon®) ist in Deutschland wenig relevant, da das Fibrat hierzulande seltener verordnet wird. In Spanien hingegen wird Gemfibrozil häufiger zur Lipidsenkung eingesetzt, sodass dort auch mehr Nebenwirkungen beobachtet wurden.
Es scheint, dass die Interaktion von Statinen mit Fibraten auf den Wirkstoff Gemfibrozil beschränkt ist. Dafür sprechen auch die Beobachtungen der „Lipids in Diabetes“-Studie, bei der in einem Arm die Kombination von Fenofibrat und Cerivastatin geprüft wird. Bisher sind knapp 4 000 Patienten in die Studie eingeschlossen worden. Sie wurden im Mittel ein halbes Jahr randomisiert mit Cerivastatin, Fenofibrat oder der Kombination aus beiden Wirkstoffen behandelt, ohne dass nach Aussagen von Bayer gravierende Nebenwirkungen wie Myositis oder Rhabdomyolyse aufgetreten wären. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn


Der Wirkstoff Cerivastatin wurde in Deutschland als Lipobay® von der Bayer AG (in den USA: Baycol®) und als Zenas® von Fournier Pharma angeboten.

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