ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2001Kongressbericht: Aktuelle Empfehlungen zur Therapie primärer Mammakarzinome

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Kongressbericht: Aktuelle Empfehlungen zur Therapie primärer Mammakarzinome

Dtsch Arztebl 2001; 98(33): A-2121 / B-1839 / C-1714

Kaufmann, Manfred; Minckwitz, Gunter von; Jonat, Walter

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LNSLNS Die aktuellen Therapieempfehlungen für primäre Mammakarzinome wurden in den vergangenen Monaten durch zwei Konsensus-Konferenzen überarbeitet und aktualisiert. Die National Institutes of Health (NIH) veranstalteten im November 2000 eine Konferenz, bei der ein Gremium (keine Senologen) evidenzbasierte Erkenntnisse in Therapieempfehlungen vor allem für den amerikanischen Kontinent umsetzen sollte. Zum anderen fand im Februar 2001 die siebte St.-Gallen-Konferenz statt, bei der Experten der gesamten Welt ihre Empfehlungen erarbeitet haben. Es erscheint nicht sinnvoll, die Unterschiede der beiden Konsensusempfehlungen in den Vordergrund zu stellen, denn dies würde nur eine weitere Divergenz des therapeutischen Vorgehens in den USA und Europa zur Folge haben. Vielmehr bestätigen die vielen Gemeinsamkeiten die Richtigkeit beider Empfehlungen.
Folgende Themen wurden auf der St.-Gallen-Konferenz als wichtige neue Erkenntnisse gewertet:
27 Prozent der Mammakarzinome beruhen gemäß einer Analyse an Zwillingen auf einer vererbbaren Ursache. Lebensstil, Ernährungs- und Umweltfaktoren beeinflussen den Hormonhaushalt und somit das Krebsrisiko.
30 bis 40 Prozent aller erblichen Karzinome sind mit BRCA 1 oder 2 assoziiert. Prophylaktische Mastektomie und Ovarektomie senken das Risiko um 90 Prozent. Orale Kontrazeptiva können das Risiko bei belasteten Frauen erhöhen.
Tamoxifen verhindert die Entstehung rezeptorpositiver Tumoren. Raloxifen und Faslodex sind derzeit kein Ersatz für Tamoxifen.
Patientinnen mit duktalem In-situ-Karzinom (DCIS) profitieren von einer Bestrahlung und Tamoxifen. Der Prognostic-Index nach Van Nuys ist nicht ausreichend abgesichert.
Die Biopsie des Sentinel-Lymphknotens beim invasiven Karzinom wird kontrovers beurteilt. Der Stellenwert immunhistochemisch nachgewiesener Tumorzellen ist unklar.
Ein adjuvanter Einsatz von Trastuzumab (Herceptin) wird nur in Studien empfohlen. Nach wie vor sind nur die Hormonrezeptoren bestätigte prädiktive Faktoren. Für den Effekt von Trastuzumab ist Her2 prädiktiv.
Präoperative systemische Therapien werden bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen oder zur Ermöglichung einer brusterhaltenden Operation empfohlen.
Anthrazyklinhaltige Chemotherapien sind etwas wirksamer als das CMF-Regime. Eine Steigerung der Effektivität der Anthrazykline ist gegenüber spezifischen Nebenwirkungen abzuwägen. Für den Routineeinsatz von Taxanen kann keine Empfehlung gegeben werden.
Die Metaanalyse 2000 bestätigt die Wirksamkeit von Chemotherapie, Tamoxifen, Radiotherapie und Ovarablation.
Die Akzeptanz einer Chemotherapie besteht bereits bei einer nur geringen Effektivität. Für eine Langzeithormontherapie besteht eine niedrigere Akzeptanz.
Risikoklassifikation nach Nodalstatus
Eine prognostische Einschätzung nodalpositiver Karzinome ist allein durch die Zahl der befallenen Lymphknoten ausreichend möglich. Dagegen wird in der prognostisch sehr heterogenen Gruppe nodalnegativer Mammakarzinome von unterschiedlichen Risiko-Nutzen-Konstellationen ausgegangen. Es wird eine Gruppe von Patientinnen (ER und/oder PR positiv, Tumorgröße nicht größer als 2 cm, Grading 1 und Alter über 35 Jahre) postuliert, die eine Überlebensprognose annähernd der der Gesamtbevölkerung aufweisen. Allerdings weist diese Gruppe ein deutlich erhöhtes Risiko für ein erneutes, zum Beispiel kontralaterales Mammakarzinom auf, sodass präventive Aspekte einer postoperativen Behandlung in den Vordergrund treten.
Bei einer hiervon abzugrenzenden zweiten Gruppe nodalnegativer Karzinome (ER und PR negativ oder Tumorgröße über 2 cm oder Grading 2 bis 3 oder Alter unter 35 Jahren) fällt die Risiko-Nutzen-Analyse grundsätzlich zugunsten einer systemischen Behandlung aus. Im Vergleich zu den nodalpositiven Karzinomen ist die Bilanz jedoch häufig nur bei einer moderaten Toxizität der Behandlung positiv. Im Gegensatz zu den St.- Gallen-Konsensus-Empfehlungen von 1998 wird heute keine eigene Gruppe von Patientinnen mit einem mittleren Risiko mehr definiert.
Rasse, Alter, Tumorgröße, axillärer Nodalstatus, histologischer Tumortyp, histopathologisches Grading und der Hormonrezeptorstatus sind Prognose- und prädiktive Faktoren, welche heute als ausreichend methodisch abgesichert angesehen werden, um in der klinischen Routine zum Einsatz zu kommen. Weitere Faktoren, welche als vielversprechend, aber noch nicht genügend untersucht angesehen werden, sind zum Beispiel Her2, p53, uPA/PAI I, der histologisch nachweisbare Gefäßeinbruch, Angiogenesefaktoren oder Mikrometastasen in Lymphknoten oder Knochenmark.
Empfehlungen zur systemischen Therapie
Eine adjuvante Hormontherapie sollte allen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor empfohlen werden, unbeachtet des Alters, des Menopausenstatus, der befallenen Lymphknoten oder der Tumorgröße. Entscheidend für die Empfehlung einer Hormontherapie ist der immunhistochemische Nachweis des Östrogen- oder Progesteronrezeptors („hormonempfindliches“ Karzinom). Ist dieser nicht möglich, sollte der Tumor, insbesondere bei postmenopausalen Patientinnen, als rezeptor-positiv angesehen werden. Der Her2-Status sollte die Indikationsstellung nicht beeinflussen.
Bei Frauen mit einem minimalen oder niedrigen Risiko ist die Indikation individuell zu stellen (Tabelle 1, Konstellation A). Es ist eine Abwägung zwischen der Vorbeugung von Zweitmalignomen in der betroffenen oder der kontralateralen Brust und den möglichen Nebenwirkungen zu treffen. Diese können Östrogenmangelerscheinungen vor allem bei prämenopausalen Frauen oder venöse Thromboembolien und Endometriumveränderungen vor allem bei postmenopausalen Frauen sein.
Bei postmenopausalen Frauen mit hormonempfindlichem Tumor wird am häufigsten eine Hormontherapie in Form einer fünfjährigen Behandlung mit Tamoxifen angewendet (Tabelle 1, Konstellation B). Die Vorteile der Tamoxifen-Behandlung überwiegen eindeutig mögliche Nachteile wie die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms oder venöse Thromboembolien. Um ein Endometriumkarzinom bei asymptomatischen Patientinnen zu entdecken, sind die Vaginalsonographie oder Endometriumbiopsien als Screening-Maßnahmen nicht geeignet.
Die Wahl einer Hormontherapie, einer Chemotherapie oder beider Therapien in Kombination hängt von der Abwägung verschiedener Faktoren ab. So kann zum Beispiel eine Patientin mit keinen oder wenigen befallenen Lymphknoten mit hochpositivem Rezeptorbefund (zum Beispiel 90 Prozent der Zellen) am besten mit einer alleinigen Hormontherapie und eine Patientin mit vielen befallenen Lymphknoten und niedrigem Rezeptorgehalt (zum Beispiel neun Prozent) am ehesten von einer chemoendokrinen Therapie profitieren. Die Wahl der Chemotherapie ist ebenfalls vom Risikoprofil abhängig. So kann bei negativem Lymphknotenstatus eine Chemotherapie mit drei bis sechs Zyklen CMF ausreichend, bei positivem Lymphknotenstatus dagegen eine anthrazyklinhaltige Therapie von Vorteil sein.
Bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonempfindlichen Tumoren stellt die chirurgische oder medikamentöse Ablation der Ovarien eine zusätzliche Option dar (Tabelle 1, Konstellation C). Eine Ovarablation ist bei diesen Frauen gleich effektiv wie einige Chemotherapieregime. Die Dauer einer Therapie mit GnRH-Agonisten (Zoladex) sollte mindestens zwei Jahre betragen. Die Therapie sollte immer in Kombination mit Tamoxifen erfolgen. Der Effekt einer Chemotherapie bei sehr jungen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor ist ungenügend. Dies kann eventuell durch die fehlende Ovarsuppression in dieser Altersgruppe erklärt werden. Es existieren derzeit allerdings nicht genügend Daten, die die Kombination einer Ovarablation mit einer Chemotherapie begründen könnten.
Bei hormonunempfindlichen Tumoren ist im Allgemeinen eine Chemotherapie indiziert (Tabelle 1, Konstellation D). Eine Hormontherapie kann in dieser Situation sogar den Effekt der Chemotherapie beeinträchtigen. Eine Chemotherapie verbessert längerfristig das rezidivfreie und das Gesamtüberleben von prä- und postmenopausalen Frauen bis zu 70 Jahren mit nodalpositiver und nodalnegativer Erkrankung. Es sollten vier bis sechs Zyklen einer Polychemotherapie während vier bis sechs Monaten durchgeführt werden. Anthrazykline zeigen hierbei einen kleinen, aber statistisch signifikanten Vorteil gegenüber nichtanthrazyklinhaltigen Regimen wie zum Beispiel CMF. Bisher konnte keine exzessive kardiale Toxizität bei Frauen ohne vorbestehender kardialer Erkrankung beobachtet werden. Die Entscheidung für eine Anthrazyklintherapie sollte jedoch individuell unter Berücksichtigung einer potenziellen Verbesserung im Überleben und spezifischer Bedenken wegen zusätzlicher Toxizität, die zum Beispiel zu Alopezie führen kann, gefällt werden. Die präoperative Gabe ist als ebenso effektiv wie eine postoperative Gabe einzustufen.
Das in den USA am häufigsten verwendete Schema besteht aus Adriamycin und Cyclophosphamid (AC). Ein Vergleich mit 5-Fluorouracil/Adriamycin (Epirubicin)/Cyclophosphamid (FAC, FEC) wurde bisher nicht durchgeführt.
Dosisintensivierte Regime, zum Beispiel als Hochdosistherapie mit Stammzellsupport, zeigen bisher keine überzeugende Evidenz für einen verbesserten Verlauf im Vergleich zu normaldosierten Polychemotherapien. Sie sollten deshalb außerhalb randomisierter Studien nicht eingesetzt werden. Studien zum adjuvanten Einsatz von Taxanen sind bisher nicht schlüssig und erlauben keine definitive Empfehlung bezüglich ihres Einflusses auf das rezidivfreie und Gesamtüberleben.
Die NIH-Empfehlungen sehen vor allem bei Frauen mit Tumoren unter 10 mm Durchmesser eine individuelle Indikationstellung zur Chemotherapie. Bei Patientinnen mit tubulären oder muzinösen Karzinomen zeigen retrospektive Studien ein günstiges Langzeitüberleben ohne die Notwendigkeit einer Chemotherapie. Bei Frauen über 70 Jahren kann die Rolle der adjuvanten Chemotherapie derzeit nicht exakt definiert werden, obwohl ein Überlebensvorteil wahrscheinlich erscheint. Die Indikation ist in Abwägung mit eventuell bestehenden Komorbiditäten oder wahrscheinlichen Nebenwirkungen zu stellen (Tabelle 2).
Adjuvante Strahlentherapie
Bei Frauen nach Mastektomie und mit erhöhtem Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv kann die lokale Tumorkontrolle und die Überlebensrate durch eine Bestrahlung erhöht werden. Diese Hochrisikogruppe mit einem Lokalrezidivrisiko ab circa 20 Prozent beinhaltet Patientinnen mit vier oder mehr befallenen
Lymphknoten, einem Kapseldurchbruch oder einem fortgeschrittenen Primärtumor, der im Durchmesser 5 cm oder größer ist, beziehungsweise die Haut oder angrenzende Muskulatur infiltriert. Zudem steigt das Risiko mit einem jüngerem Alter der Patientin. Auch wenn in neueren Studien die therapiebedingte Spätmortalität eher geringer ausgeprägt war, kann die Risiko-Nutzen-Analyse noch nicht endgültig geführt werden. Die Bestrahlung sollte innerhalb der ersten sechs Monate nach der Operation erfolgen, sie darf nicht parallel zu einer Anthrazyklinbehandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen erfolgt zunächst die systemische adjuvante Therapie.
Zusammenfassung
Evidenzbasierte Konsensusempfehlungen müssen notwendigerweise zu vergleichbaren Aussagen kommen. Dies kann anhand der kürzlich stattgefundenen Konferenzen der NIH und in St. Gallen zur Therapie primärer Mammakarzinome gezeigt werden (Tabelle 3). Schwerpunkte werden hierbei natürlich entsprechend den jeweils unterschiedlichen Voraussetzungen in der neuen und alten Welt gesetzt. Eine Annäherung der Behandlungsweisen sollte weiter angestrebt werden, da nur so die abgesicherte Erweiterung der Erkenntnisse durch große prospektive Studien möglich ist. Am Beispiel der in Kürze beginnenden Studien zum adjuvanten Einsatz von Trastuzumab (Herceptin) wird offensichtlich, dass Untersuchungen dieser Größenordnung nur noch zu verwirklichen sind, wenn sie auf mehreren Kontinenten durchgeführt werden. Hierzu sind möglichst gleiche Indikationsstellungen und Durchführungsmodalitäten absolute Voraussetzung. Die Kooperation von deutschen Therapiezentren braucht inzwischen den internationalen Vergleich hier nicht mehr zu scheuen.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann
Johann Wolfgang Goethe-Universität
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Theodor-Stern-Kai 7; 60590 Frankfurt



´Tabelle 1CC´
St.-Gallen-Empfehlungen zur systemischen Therapie
Konstellation A : Patientinnen mit minimalem oder niedrigem Risiko (nodalnegativ, pT1, G1, rezeptorpositiv, älter als 35 Jahre)
Prämenopausal Postmenopausal
Tamoxifen oder keine Therapie
Konstellation B: Postmenopausale Patientinnen mit hormonempfindlichen Tumoren
Nodalnegativ (mittleres oder hohes Risiko)*1 Nodalpositiv
Tamoxifen oder Chemotherapie plus Tamoxifen oder
Chemotherapie plus Tamoxifen Tamoxifen
Konstellation C: Prämenopausale Patientinnen mit hormonempfindlichen Tumoren
Nodalnegativ (mittleres oder hohes Risiko)*1 Nodalpositiv
Ovarektomie oder GnRH-Agonisten plus Chemotherapie plus Tamoxifen,
Tamoxifen, eventuell plus eventuell Ovarektomie oder
Chemotherapie*2 oder GnRH-Agonisten*2 oder
Chemotherapie plus Tamoxifen, Ovarektomie oder
eventuell mit Ovarektomie GnRH-Agonisten, eventuell
oder GnRH-Agonisten*2 oder mit Chemotherapie*2
Tamoxifen oder
Ovarektomie beziehungsweise
GnRH-Agonisten
Konstellation D: Patientinnen mit hormonunempfindlichen Tumoren
Nodalnegativ (mittleres oder hohes Risiko)*1 Nodalpositiv
Chemotherapie
*1 Subsumierung in St. Gallen empfohlen
*2 als experimentelle Fragestellung


´Tabelle 3CC´
Therapieempfehlungen der National Institutes of Health und den von St. Gallen im Vergleich
Therapie National Institutes of Health St. Gallen
Radiotherapie nach Mastektomie und mindestens vier positiven Lymphknoten
oder pT3/4: Bestrahlung der Thoraxwand
nach brusterhaltender Therapie: Bestrahlung der Restbrust
Chemotherapie wenn Alter unter 70 Jahren wenn nodalnegativ (bei
(Ausnahme: Tumorgröße kleiner mittlerem oder hohem
als 1 cm und nodalnegativ) Risiko)* oder nodalpositiv
vier- bis sechsmal AC-Schema sechsmal CMF- oder
A(E)C-Schema
Endokrine bei positivem Östrogen- und/oder bei Hormonempfindlichkeit
Therapie Progesteronrezeptor
fünf Jahre lang Tamoxifen (unabhängig von Alter, Stadium oder
vorheriger Chemotherapie), GnRH-Agonisten
mindestens zwei Jahre lang oder Ovarektomie
* Subsumierung in St. Gallen empfohlen


Teilnehmer des Expertenpanels der Konsensus-Konferenz in St. Gallen:
J. S. Abrams, USA; M. Baum, England; J. Bergh, Schweden; M. Castiglione-Gertsch, Schweiz; A. S. Coates, Australien; J. Forbes, Australien; R. D. Gelber, USA; J. H. Glick, USA; A. Goldhirsch, Schweiz; A. Howell, England; R. Jackesz, Österreich; M. Kaufmann, Deutschland; H. T. Mouridsen, Dänemark; M. Morrow, USA; M. Namer, Frankreich; M. J. Piccart-Gebhart, Belgien; M. E. Trudeau, Kanada; A. Wallgren, USA; W. C. Wood, USA

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