ArchivDeutsches Ärzteblatt39/1996Gibt es eine Spermienkrise? Alte Daten und methodische Probleme führen zu voreiligen Schlüssen

MEDIZIN: Aktuell

Gibt es eine Spermienkrise? Alte Daten und methodische Probleme führen zu voreiligen Schlüssen

Lerchl, Alexander; Nieschlag, Eberhard

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LNSLNSLNSLNS Keine der bislang durchgeführten Studien ergab eindeutige Hinweise auf eine Abnahme der Spermienzahlen oder eine verringerte Fertilität. Vielmehr sind methodische Probleme für den vermeintlichen Trend verantwortlich. Multizentrische, sorgfältig kontrollierte Studien sind für eine abschließende Beurteilung nötig.


Es häufen sich in letzter Zeit sowohl in wissenschaftlichen Publikationen als auch in der Laienpresse Mitteilungen über eine Abnahme der Spermienqualität und -quantität. So berichtete der Spiegel in der Ausgabe vom 26. Februar 1996: "Müde Spermien: Die Fruchtbarkeitskrise". Die Öffentlichkeit ist beunruhigt, und die Frage nach den Gründen des vermeintlichen Trends wird immer häufiger gestellt. Schnell ist auch ein Verursacher ausgemacht: die zunehmende Belastung der Umwelt durch Chemikalien. Die entscheidenden Fragen sind jedoch, ob tatsächlich ein Abwärtstrend in der Spermienproduktion existiert und ob eine verringerte Fertilität gegenüber früheren Zeiten festzustellen ist. Bevor diese Sachverhalte nicht eindeutig belegt sind, sind Schlußfolgerungen jedweder Art verfrüht und können irreführend sein.


Historische Vergleiche
Die größte Beachtung erfuhr eine statistische Analyse von 61 Publikationen aus den Jahren 1938 bis 1990, aus der Carlsen und Mitarbeiter den Schluß zogen, daß es in den letzten 50 Jahren einen signifikanten Abfall der Spermiendichte gäbe (2). Legt man die errechnete Regressionsgerade zugrunde, so ergibt sich pro Jahr eine Verringerung um etwa eine Million Spermien je Milliliter Ejakulat; demnach wäre etwa um das Jahr 2060 der Nullpunkt erreicht!
Diese Metaanalyse hat eine heftige Diskussion ausgelöst, die sich vornehmlich um methodische Fehler dreht. So ist beispielsweise die lineare Regression zur Beschreibung des statistischen Zusammenhanges ungeeignet; als beste mathematische Beschreibung hat sich vielmehr eine "Treppenabsatz"-Regression herausgestellt, die auf eine mehr oder weniger plötzliche Veränderung der Werte hindeutet (Grafik 1). Auch durch andere, nichtlineare Funktionen werden die Einzeldaten viel genauer als durch die lineare Regression beschrieben (10).


Veränderte Referenzdaten
Der Befund einer "Treppenabsatz"-Regression ist wichtig, da sich die diagnostischen Referenzdaten im Verlauf der letzten 30 Jahre tatsächlich zweimal geändert haben: Während bis 1980 ein Wert von 60 Millionen Spermien pro Milliliter (Mill./ml) Ejakulat als untere Normgrenze angesehen wurde, verringerte die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) diesen Wert 1980 auf 40 Mill./ml und dann 1987 noch einmal auf 20 Mill./ml (Grafik 1). Diese Anpassungen waren nötig, weil sich die jeweils bisher geltenden Werte in internationalen Studien als zu hoch herausgestellt hatten; für normal fertile Populationen ist daher ein unterer Normalwert von 20 Mill./ml festgelegt worden (12). In der Tat könnten diese veränderten Referenzwerte ein Grund für den berichteten Trend sein, denn der früher praktizierte Ausschluß vermeintlich pathologischer Ejakulate mit zu niedrigen Spermienkonzentrationen führt zu einer artifiziellen Erhöhung des Mittelwertes.
Weiterhin hat die Metaanalyse (2) den Nachteil einer großen Ungleichverteilung der Studien über den betrachteten Zeitraum. So wurden bis 1964 nur 12 Studien herangezogen (= 20 Prozent), in denen lediglich 12 Prozent der Probanden vertreten waren. Unterzieht man den Zeitraum ab 1970 einer statistischen Analyse, so stellt sich sogar ein Anstieg der Spermienkonzentration heraus; der statistisch signifikante negative Trend basiert also letztlich auf sehr wenigen alten Daten.


Geographische und ethnische Unterschiede
Die Untersuchungen, die in die Metaanalyse von Carlsen et al. Eingang fanden, wurden in verschiedenen Ländern durchgeführt. Waren in der ersten Hälfte des untersuchten Zeitraums 10 von 12 Untersuchungen USamerikanischen Urspungs, also über 80 Prozent der zwischen 1938 und 1964 analysierten Studien, so waren es in der zweiten Hälfte wesentlich weniger, nämlich nur 18 Publikationen (etwa 37 Prozent) (Grafik 1). Es ist hinreichend bekannt, daß große geographische und ethnische Unterschiede in den Ejakulatparametern bestehen, und solche Unterschiede könnten ebenfalls eine massive Beeinflussung der Metaanalyse darstellen. So sind beispielsweise die Spermiendichten finnischer Männer erheblich höher als die englischer. Es wurde darüber hinaus gezeigt, daß die Fertilität in Finnland höher ist als in England, gemessen an der Zeit, die vergeht, bis eine gewollte Schwangerschaft bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr eintritt ("time to pregnancy") (5). Selbst innerhalb der USA bestehen große Unterschiede in der Spermienkonzentration zwischen Bewohnern der Ost- und Westküste mit Mittelwerten von 73 Mill./ml in Kalifornien, 101 Mill./ml in Minnesota und 132 Mill./ml in New York (4).
Die Studie von Carlsen und Mitarbeitern ist daher nicht geeignet, um als Beleg für einen globalen Abwärtstrend der Spermienzahlen oder gar der männlichen Zeugungsfähigkeit herangezogen werden zu können. Es gibt jedoch eine Reihe weiterer Gründe, diese Untersuchung kritisch zu betrachten, wobei die Argumente auch für Studien gelten, in denen ethnische beziehungsweise geographische Unterschiede nicht bestanden.


Fehlende Qualitätskontrollen
Die andrologische Labordiagnostik ist als einer der letzten Bereiche der Medizin bislang nicht einer rigorosen internen und vor allem externen Qualitätskontrolle unterworfen, wie dies für andere Laborbereiche inzwischen selbstverständlich ist. Der Grund hierfür liegt unter anderem darin, daß standardisierte Frischpräparate nicht in ausreichender Anzahl hergestellt und an die verschiedenen Labors versandt werden können. Allenfalls kommen fixierte Präparate, an denen allerdings die Beweglichkeit der Spermien nicht mehr meßbar ist, in Frage. Kryokonservierte Proben zu verschicken wäre mit einem erheblichen logistischen und finanziellen Aufwand verbunden. Weiterhin sind die Methoden zur mikroskopischen Beurteilung der Spermienmorphologie zwischen einzelnen andrologischen Zentren sehr verschieden (Dunkelfeld versus Hellfeld; verschiedene Fixier- und Färbemethoden; unterschiedliche Mikroskopobjektive).
Für einige Parameter der andrologischen Diagnostik sind dagegen inzwischen quantitative, automatisierte Methoden verfügbar. So können die Anzahl der Spermien sehr genau mittels der Durchflußzytometrie ermittelt und die Spermienbeweglichkeit durch computergestützte Verfahren quantifiziert werden (CASA, computerassistierte Spermien-Analyse). Nichtsdestotrotz sind auch bei Anwendung dieser Techniken methodische Mindestanforderungen zu erfüllen, um beispielsweise sicherzustellen, daß die Aufbereitung des Ejakulates sowie die Färbung der Spermien vor der Messung standardisiert erfolgten.
Welche Ausmaße die Abweichungen der Meßresultate in den Untersuchungsergebnissen zwischen verschiedenen andrologischen Zentren erreichen, wurde deutlich, als Proben unterschiedlich konzentrierter Ejakulate an verschiedene Laboratorien verschickt wurden (Grafik 2). Obwohl ein recht einfacher Parameter, nämlich die Spermiendichte, analysiert wurde, ergaben sich Abweichungen von zum Teil mehr als 70 Prozent (8). Eine durchgreifende Qualitätskontrolle ist also unabdingbare Voraussetzung für quantitativ vergleichbare Resultate.
Um diesen Fehlerquellen zu begegnen, hat die WHO 1980 in erster und 1992 bereits in dritter Auflage ein Laborhandbuch zur andrologischen Diagnostik herausgegeben, das auch in deutscher Übersetzung vorliegt (12). Obwohl die darin beschriebenen Verfahren normativen Charakter haben, sind sie nicht bindend, so daß man von einer Vereinheitlichung der Analyseverfahren noch ein gutes Stück entfernt ist. Ohne die Verbindlichkeit solcher Richtlinien sind jedoch Analysen verschiedener Laboratorien nur bedingt miteinander vergleichbar. Für den Vergleich neuerer mit älteren Studien gilt dies ganz besonders, ganz abgesehen von den Unterschieden, die sich aus verschiedenen apparativen Ausstattungen ergeben.


Störfaktoren
Die genaue Protokollierung der sexuellen Karenzzeiten und deren Erwähnung in Publikationen ist gleichfalls von Bedeutung. Die Spermienkonzentration kann um den Faktor 4 schwanken, wenn die Karenzzeit zwischen 0 und 10 Tagen liegt (3). Selbst bei zwei Tagen Unterschied waren die Ergebnisse um den Faktor 2 verschieden. Diese und andere, ähnlich lautende Ergebnisse bedeuten, daß die sexuelle Karenzzeit einen gravierenden Einfluß auf die Ejakulatparameter hat. Eine genaue Erfassung ist daher notwendig, um Aussagen über mögliche säkulare Trends treffen zu können. Allerdings werden auch in jüngeren Studien die Zeiten der Karenz entweder unscharf beschrieben ("mindestens drei Tage"; "zwei bis fünf Tage"), die Probanden halten sich zum Teil nicht an die Vorgaben, oder die Karenzzeit wird überhaupt nicht erwähnt. Daher ist, im Sinne der Vergleichbarkeit, eine rigorose Kontrolle dieses wichtigen Parameters unabdingbar. Ein weiterer Störfaktor ist die Jahreszeit, zu der eine Untersuchung durchgeführt wird. Nicht nur die Fertilität, gemessen an Geburten (7), sondern auch die Ejakulatparameter unterliegen deutlichen saisonalen Schwankungen. Daher wäre auch hier eine Vergleichbarkeit älterer mit jüngeren Studien nur gegeben, wenn die Einflußgröße Jahreszeit konstant gehalten oder zumindest protokolliert wird.
Inwieweit die männliche Bevölkerung insgesamt in einer Studie repräsentiert wird, hängt weitestgehend von der Auswahl der Probanden ab. Sorgfältig gewählte Einschluß- und Ausschlußkriterien sind daher zwingend notwendig, um selektionsbedingte Verschiebungen der Resultate zu vermeiden. Eine häufig erwähnte französische Studie aus dem Jahr 1995 (1) untersuchte die Ejakulate von Männern, die einer Pariser Samenbank als Spender über einen Zeitraum von 20 Jahren zur Verfügung standen. Das Ergebnis zeigt - ähnlich wie die Metaanalyse aus Dänemark - einen signifikanten Abwärtstrend der Spermiendichte. Jedoch unterlag auch das mittlere Alter der Männer signifikanten Änderungen, und zwar um mehr als vier Jahre nach unten. Dieses Ergebnis allein zeigt, daß die Homogenität der verglichenen Gruppen über die Jahre und darüber hinaus eine Repräsentierung der männlichen Bevölkerung nicht gegeben war. Gleichzeitig wird an diesem Beispiel deutlich, daß die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Gruppe, in diesem Fall Samenspender, selbst säkularen Trends unterliegen kann.
Abgesehen von den genannten und wenigen weiteren Studien haben mehrere Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte für einen Abwärtstrend der Ejakulatparameter festgestellt, so aus Finnland, Deutschland, den USA und Frankreich. Ein einheitlicher Trend oder gar eine Übereinstimmung in den wichtigsten Ergebnissen ist nicht zu erkennen.


Verringerte Fertilität?
Wie verschiedene Tumorregister zeigen, gibt es eine erhebliche Zunahme maligner Erkrankungen des Hodens. Dieser Trend wird von manchen als Indiz für eine generelle Verschlechterung der Zeugungsfähigkeit herangezogen. Jedoch ist nicht erwiesen, daß maligne Erkrankungen des Hodens eines Kollektivs ein Pendant in eingeschränkter Fertilität einer anderen Bevölkerungsgruppe finden. Auch wenn Männer mit Hodentumoren meist eine eingeschränkte Fertilität aufweisen, kann damit ein Kontinuum zwischen Infertilität und Hodentumor in keiner Weise angenommen werden. Weiterhin ist die Inzidenz für bösartige Hodentumoren, auch wenn sie innerhalb der letzten Jahrzehnte angestiegen ist, viel zu gering, um einen nennenswerten Einfluß auf die Fertilität der Gesamtbevölkerung haben zu können; in Deutschland steht eine Neuerkrankungsrate von weniger als 10 pro 100 000 Einwohner einer Geburtenzahl von etwa 1000 pro 100 000 Einwohner gegenüber. Auch die nach wie vor stattfindende explosionsartige Zunahme der Weltbevölkerung, trotz steigender Umweltbelastungen auch in den Entwicklungsländern, spricht gegen einen globalen Abwärtstrend der Fertilität.
Die Frage nach möglichen säkularen Veränderungen der Fertilität läßt sich nicht einfach beantworten, da repäsentative und vergleichbare Studien über längere Zeiträume nur in begrenzter Zahl vorliegen. Wenn auch die Daten mit unterschiedlichen Methoden erhoben wurden, läßt der Vergleich der Fertilität kanadischer Paare im 17. und 18. Jahrhundert keinen Unterschied zu deutschen Paaren der Gegenwart erkennen (6, 11). Zwischen 1965 und 1988 wurde in den USA keine signifikante Zunahme der Infertilität festgestellt.


Schlußfolgerung
Es kann festgestellt werden, daß die bislang vorliegenden Ergebnisse nicht ausreichen, um einen säkularen Abwärtstrend der männlichen Zeugungsfähigkeit zu erkennen. Vielmehr sind analytische und methodische Fehler sehr wahrscheinlich maßgeblich am Zustandekommen der geschilderten Ergebnisse beteiligt. Erst eine zuverlässige, gut kontrollierte andrologische Labordiagnostik im Sinne der "evidence-based medicine" würde gesicherte Analysen und Prognosen gestatten (9).
Die Durchführung breit angelegter, multizentrischer Studien erscheint daher notwendig. Jedoch müssen diese Untersuchungen allen Anforderungen genügen, um eine brauchbare Aussage zu ermöglichen. Neben einer sorgfältigen Auswahl des Probandenkollektivs sind die analytischen Methoden streng zu vereinheitlichen, um die Vergleichbarkeit der Resultate zwischen verschiedenen Laboratorien und über längere Zeiträume zu gewährleisten. Die andrologische Qualitätssicherung muß ebenso implementiert werden wie eine koordinierende Institution. Ohne diese Voraussetzungen kann es zu keiner abschließenden Beurteilung dieser die breite Öffentlichkeit beunruhigenden Frage kommen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2465-2468
[Heft 39]
Literatur
1. Auger J, Kunstmann JM, Czyglik F, Jouannet P: Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. NEJM 1995; 332: 281-285
2. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek N: Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992; 305: 609-613
3. Cooper TG, Keck C, Oberdieck U, Nieschlag E: Effects of multiple ejaculations after extended periods of sexual abstinence on total, motile and normal sperm numbers, as well as accessory gland secreations, from healthy normal and oligospermic men. Hum Reprod 1993; 8: 1251-1258
4. Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH: Semen analysis in 1,283 men from the United States over a 25-year period: no decline in quality. Fertil Steril 1996; 65: 1009-1014
5. Joffe M: Decreased fertility in Britain compared with Finland. Lancet 1996; 347: 1519-1522
6. Knuth UA, Mühlenstedt D: Kinderwunschdauer, kontrazeptives Verhalten und Rate vorausgegangener Infertilitätsbehandlung. Geburtsh Frauenheilk 1991; 51: 678-684
7. Lerchl A, Simoni M, Nieschlag E: Changes in seasonality of birth rates in Germany from 1951 to 1990. Naturwissenschaften 1993; 80: 516-518
8. Neuwinger J, Behre HM, Nieschlag E: External quality control in the andrology laboratory: an experimental multicenter trial. Fertil Steril 1990; 54: 308-314
9. Nieschlag E, Behre HM (Hrsg): Andrologie: Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1996
10. Olsen GW, Bodner KM, Ramlow JM, Ross CE, Lipshultz LI: Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited. Fertil Steril 1995; 63: 887-893
11. Stolwijk AM, Straatman H, Zielhuis GA, Jongbloet PH: Seasonal variation in the time to pregnancy: avoiding bias by using the date of onset. Epidemiology 1996; 7: 156-160
12. WHO-Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Spermien-ZervikalschleimInteraktion. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1993
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Eberhard Nieschlag
FRCP
Institut für Reproduktionsmedizin
WHO-Kollaborationszentrum zur Erforschung der menschlichen Fertilität
Domagkstraße 11
48129 Münster

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