ArchivDeutsches Ärzteblatt39/1996Medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit: Eine interdisziplinäre Aufgabe

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit: Eine interdisziplinäre Aufgabe

Baas, Horst; Deusch, Günther; Oerte, Wolfgang; Poewe, Werner

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LNSLNS Die orale Dopamin-Substitutionstherapie mit L-Dopa-Präparaten gilt auch heute noch als "Goldstandard" der medikamentösen Parkinsontherapie. Sie ist allerdings nach mehrjähriger Behandlungsdauer mit einer Reihe von schwer beherrschbaren Spätkomplikationen belastet. Neue Entwicklungen in der Pharmakotherapie der Parkinsonkrankheit zielen einerseits auf Prophylaxe und symptomatische Therapie dieser Behandlungskomplikationen, andererseits auf Ansätze zur medikamentösen Beeinflussung der natürlichen Krankheitsprogression (Neuroprotektion) ab. Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien erlauben mehrere Strategien für die kurz- und langfristig optimale Therapieeinstellung eines Parkinsonkranken. Derzeit besteht ein klarer Trend zur kombinierten Behandlung mit L-Dopa und Dopaminagonisten.


Bei der Parkinsonschen Krankheit ist durch Gabe von Dopaminersatzstoffen in modellhafter Weise die gezielte Substitutionstherapie eines Neurotransmitterdefektes im Zentralnervensystem möglich. Neben den Dopaminersatzstoffen finden in der Parkinsontherapie aber auch Medikamente Anwendung, die andere, nichtdopaminerge Neurotransmittersysteme beeinflussen. Obwohl es im Rahmen der Langzeitbehandlung zu einer Reihe von Spätkomplikationen kommt, ist bis heute die L-Dopa-Therapie, aufgrund ihrer guten symptomatischen Wirksamkeit, der "Goldstandard" geblieben. Die anerkannten Behandlungskonzepte zielen derzeit auf eine rein symptomatische Besserung ab. Daneben werden aber für einige Pharmaka auch neuroprotektive Effekte diskutiert, durch die der Langzeitverlauf der Krankheit positiv beeinflußt werden soll. Die optimale Behandlung des Parkinson-Patienten setzt eine Langzeitkooperation zwischen betreuendem Allgemeinarzt/Internisten und Neurologen/Parkinson-Spezialisten voraus. Insbesondere an den Schnittstellen des Krankheitsverlaufes wie Diagnosesicherung (Dt Ärztebl 1994; 91: A1115-1124 [Heft 16]), medikamentöser Ersteinstellung und dem Management von Spätkomplikationen sollte eine enge Zusammenarbeit gewährleistet sein.


Die wichtigsten Antiparkinson-Medikamente
Die derzeit verwendeten Antiparkinson-Medikamente können in Substanzen, die direkt auf das dopaminerge System wirken, und in Substanzen, die nichtdopaminerge Systeme beeinflussen, klassifiziert werden. Zunächst sollen die Grundeigenschaften der wichtigsten Antiparkinson-Medikamente kurz dargestellt werden.


Dopamin-Ersatzstoffe
! L-Dopa
Die Therapie mit L-Dopa stellt das wirksamste Behandlungsprinzip dar. Nach Passage durch die Blut-HirnSchranke erfolgt die Decarboxylierung von L-Dopa zum eigentlichen Neurotransmitter Dopamin. In den frühen Krankheitsstadien kommt es aufgrund zerebraler Dopamin-Speichermechanismen, trotz der kurzen Halbwertzeit im Plasma, zu lang anhaltenden klinischen Effekten.
Bei Ersteinstellung ist mit einer Besserung von etwa 50 bis 70 Prozent der Ausgangssymptomatik zu rechnen, wobei in der Regel alle drei Kardinalsymptome Akinese, Rigor und Ruhetremor günstig beeinflußt werden (3, 5, 9, 10, 16). Fehlendes oder mangelhaftes Ansprechen auf ausreichend dosiertes L-Dopa können als Hinweise auf ein atypisches Parkinson-Syndrom gewertet werden (Dt Ärztebl 1994, 91: A-1115-1124 [Heft 18]). Die Verträglichkeit ist insgesamt zufriedenstellend. Nausea und orthostatische Hypotonie können jedoch insbesondere bei der Ersteinstellung auftreten. Bei Risikopatienten (Alter über 70 Jahre, zerebrale Zweiterkrankung, zum Beispiel Gefäßerkrankung) kann es bereits in der Einstellungsphase auch zu Verwirrtheit und Halluzinationen kommen (18, 52, 63). Mindestens 50 Prozent aller mit L-Dopa in Monotherapie behandelten Patienten entwickelten nach mehrjähriger Therapiedauer motorische Spätkomplikationen (4).
L-Dopa sollte in fixer 4:1-Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmstoff gegeben werden. In der BRD stehen hierfür die Kombinationspräparate L-Dopa/Benserazid (zum Beispiel Madopar) und L-Dopa/Carbidopa (zum Beispiel Isicom-mite, Nacom 100, Striaton) zur Verfügung. Zwischen diesen beiden Kombinationen bestehen keine klinisch-pharmakologisch relevanten Unterschiede. Die für die Einstellung von Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom erforderlichen L-Dopa-Tagesdosen liegen in der Regel zwischen 250 und 800 Milligramm. Die Gabe der 10:1-Kombination L-Dopa/Carbidopa (zum Beispiel Nacom, Isicom) kann im oben genannten Dosierungsbereich wegen ungenügender Hemmung der peripheren Dopaminbildung zu Verträglichkeitsproblemen führen. Reine L-Dopa-Präparate ohne Decarboxylasehemmstoff (zum Beispiel Dopaflex 500) sind deutlich schlechter verträglich und sollten nicht verabreicht werden. In neuerer Zeit ist L-Dopa/Carbidopa sowie L-Dopa/Benserazid auch in retardierter (zum Beispiel Nacom 100/200 Retard, Madopar Depot) sowie in rasch löslicher (Madopar LT) Form erhältlich. Durch eine retardierte Präparation können Konzentrationsschwankungen von L-Dopa im Plasma gemildert werden. Die zerebrale Bioverfügbarkeit ist im Vergleich mit konventionellem L-Dopa allerdings niedriger, so daß für einen vergleichbaren klinischen Effekt höhere Einzel- und Tagesdosen erforderlich sind (1, 30, 61).
Dopaminagonisten
Dopaminagonisten stimulieren sowohl zerebrale als auch periphere Dopamin-Rezeptoren direkt. Sie entfalten ihre Wirksamkeit deshalb unabhängig von einer Verstoffwechslung in präsynaptischen Neuronen. In der Bundesrepublik Deutschland sind zur Zeit vier Dopaminagonisten (Bromocriptin [zum Beispiel Kirim, Pravidel], Alpha-Dihydroergocryptin [Almirid], Lisurid [Dopergin] und Pergolid [Parkotil]) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Auch das Emetikum Apomorphin ist ein hochwirksamer Dopaminagonist. Es ist allerdings nur zur parenteralen Applikation verfügbar und in Deutschland für die Parkinsonbehandlung derzeit nicht zugelassen (8, 21, 35, 55, 70, 71).
Dopaminagonisten besitzen insgesamt eine gute Wirksamkeit gegen alle Kardinalsymptome der ParkinsonKrankheit, die Wirksamkeit von L-Dopa wird jedoch nicht ganz erreicht. Die Akutverträglichkeit ist im Vergleich mit L-Dopa ungünstiger. Es kommt, insbesondere in der Einstellungsphase, häufiger zu Nausea, orthostatischer Hypotension und zu pharmakogenen Psychosen. Insgesamt lassen sich nur ungefähr 30 Prozent aller Parkinson-Patienten über mehr als drei Jahre befriedigend mit einer Dopaminagonisten-Monotherapie behandeln. In Einzelfällen sind nach hochdosierter Langzeitbehandlung auch viszerale Fibrosen, Pleuraergüsse und Erythromelalgien beschrieben.
In Abhängigkeit von der Krankheitsschwere liegen die Tagesdosen für Bromocriptin bei 10 bis 40 Milligramm, für Alpha-Dihydroergocryptin bei 15 bis 60 Milligramm, für Lisurid bei 0,4 bis 1,6 Milligramm und für Pergolid bei 0,75 bis 5 Milligramm. Zur Verbesserung der Verträglichkeit sollte in der Initialphase eine einschleichende Aufdosierung über mehrere Wochen durchgeführt werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Nausea und Erbrechen, können durch zusätzliche Gabe von dreimal 20 Milligramm Domperidon (Motilium) deutlich gebessert werden (2).
! Selegilin
Selegilin (zum Beispiel Antiparkin, Deprenyl, Movergan) hemmt als irreversibler Monoaminoxidase-Typ-BInhibitor den intrazerebralen Dopaminabbau (58). In Kombination mit L-Dopa werden Ausmaß und Zeitdauer der L-Dopa-Wirkung verstärkt, wogegen die Substanz als Monotherapie verabreicht klinisch nur schwach wirksam ist (6, 17, 44, 70).
Die Verträglichkeit von Selegilin ist meist gut. Da aber vereinzelt Unruhe und Schlafstörungen auftreten, sollte die Substanz nach Möglichkeit nicht in den Nachmittag- und Abendstunden verabreicht werden. Kardiale Arrhythmien und exogen psychotische Zustände sind vereinzelt beschrieben worden. Bei Kombination mit einer bereits laufenden L-Dopa-Medikation kann es zur Verstärkung vorbestehender Dyskinesien kommen. Die Tagesdosis von zehn Milligramm sollte nicht überschritten werden und wird meist auf zwei Einzeldosen verteilt verabreicht.
Aufgrund experimenteller Daten und einiger klinischer Studien werden für Selegilin auch neuroprotektive Wirkungen diskutiert, wobei in den klinischen Studien vor allen Dingen eine Verzögerung der "L-DopaPflichtigkeit" um etwa neun Monate unter Deprenyl-Monotherapie bei sonst unbehandelten Patienten beschrieben wurde (23, 48). Aufgrund der nachgewiesenen symptomatischen Wirkung von Deprenyl konnten diese klinischen Beobachtungen allerdings nicht mit Sicherheit einer tatsächlichen neuroprotektiven Wirkung zugeschrieben werden. Eine vor kurzem veröffentlichte amerikanische Untersuchung an 100 Patienten deutet durch ein entsprechendes "Wash-out"-Design darauf hin, daß Deprenyl innerhalb der ersten zwölf Therapiemonate einen über die symptomatische Wirkung hinausgehenden progressionsmindernden Effekt bei der Parkinson-Krankheit haben könnte (45).


Nicht dopaminerge Antiparkinson-Medikamente
Amantadine
Amantadine stehen für die orale Parkinson-Therapie als Amantadinsulfat (zum Beispiel PK-Merz), als Amantadin-HCL (zum Beispiel Viregypt) und als Memantin-HCL (Akatinol Memantine) zur Verfügung. Zwischen den genannten Amantadinsalzen bestehen einige pharmakokinetische beziehungsweise pharmakodynamische Unterschiede. Amantadin-HCL/-sulfat besitzen stärkere antiakinetische Eigenschaften als Memantin-HCL, welches hauptsächlich zur Therapie der Spastik eingesetzt wird.
Der Wirkmechanismus der Amantadine ist in neuerer Zeit einer Erklärung nähergebracht worden. Es konnte gezeigt werden, daß ihre klinische Antiparkinson-Wirkung möglicherweise auf einem antagonistischen Effekt an zentralen Glutamat (NMDA)-Rezeptoren beruht (27).
Amantadine gelten insgesamt als schwach wirksame Antiparkinson-Medikamente, das invididuelle Ansprechverfahren der Patienten ist jedoch unterschiedlich. Die Tagesdosen liegen für Amantadin-HCL/-sulfat bei oraler Gabe bei 200 bis 600 Milligramm, auf zwei bis drei Einzeldosen verteilt. Neben der oralen Darreichungsform existiert für Amantadinsulfat auch eine parenterale Darreichungsform (zum Beispiel PKMerz Infusionslösung), die meist zur Therapie akinetischer Krisen angewendet wird (siehe Behandlung akinetischer Krisen) (11, 14, 45, 64, 65, 69, 72). Amantadine sind in der Regel gut verträglich, allerdings können exogene Psychosen begünstigt werden. Nicht selten werden livide Hautveränderungen im Sinne einer Cutis marmorata sowie Ödeme der unteren Extremitäten beobachtet. Die Ödeme sprechen nicht auf die Gabe von Diuretika an. Amantadine werden ausschließlich renal ausgeschieden. Es ist deshalb, insbesondere bei älteren Patienten, auf eine ausreichende Nierenfunktion zu achten.
! Anticholinergika
Anticholinergika sind die ältesten in der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendeten Pharmaka. Zwischen den verschiedenen in der Bundesrepublik Deutschland zur Therapie der Parkinson-Krankheit zugelassenen synthetischen Anticholinergika (zum Beispiel Akinetonretard, Artane, Biperiden-ratiopharm, Cogentinol, Metixen Berlin-Chemie, Norakin, Osnervan, Parkopan, Parks 12, Sormodren, Tremarit) bestehen, trotz unterschiedlicher chemischer Struktur, keine anwendungsrelevanten pharmakologischen Unterschiede.
Anticholinergika sind schwächer wirksam als L-Dopa oder Dopaminagonisten. Unter den Kardinalsymptomen werden insbesondere Tremor und Rigidität positiv beeinflußt, während ein antiakinetischer Effekt kaum vorhanden ist. Anticholinergika besitzen ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als andere Parkinsonmittel. Am bedeutsamsten sind Verwirrtheitszustände und Halluzinationen, die nach Absetzen beziehungsweise Dosisreduktion der Anticholinergika reversibel sind. Anticholinergika sollten deshalb insbesondere bei älteren Patienten nur mit Zurückhaltung eingesetzt werden. Bei Patienten mit Zeichen eines dementiven Abbaus gelten sie als kontraindiziert. Zusätzlich kann es zu Mundtrockenheit, Obstipation und Akkomodationsstörungen kommen. Vorsicht geboten ist beim Engwinkelglaukom und bei einigen Formen von Blasenfunktionsstörungen (12, 25, 29, 65)


Ersteinstellung
Nach Diagnosesicherung sind bezüglich der Ersteinstellung zunächst einige grundlegende Punkte zu klären:
« Das Therapieziel ist klar zu definieren, und es ist festzulegen, wann mit einer Pharmakotherapie begonnen werden sollte (siehe Therapieziele und Beginn der Therapie).
Es ist festzulegen, ob zunächst eine Monotherapie durchgeführt werden sollte ober ob bereits frühzeitig mit einer Kombinationstherapie begonnen werden sollte (siehe Initiale Monotherapie oder frühe Kombinationstherapie).
­ Es ist zu entscheiden, welche Pharmaka in der Initialphase zur Anwendung kommen sollten (siehe Strategien der initialen Monotherapie).


Therapieziele und Beginn der Therapie
Eine symptomatische Pharmakotherapie sollte immer dann eingeleitet werden, wenn der Patient in seinen alltäglichen Verrichtungen subjektiv oder objektiv beeinträchtigt ist. Dieser Zeitpunkt ist individuell variabel und unter anderem von sozialen und beruflichen Aktivitäten und Erfordernissen abhängig. Es existieren derzeit keine stichhaltigen Argumente, die dafür sprechen, den Beginn einer medikamentösen Antiparkinson-Therapie über den oben genannten Zeitpunkt hinaus möglichst lange hinauszuzögern.


Initiale Monotherapie oder frühe Kombinationstherapie?
Für die initiale Monotherapie spricht, daß in der Regel bei Auswahl eines geeigneten Präparates zunächst auch durch ein einzelnes Pharmakon eine ausreichende Besserung der Motorik erreicht werden kann. Dabei ist die Handhabung für den Patienten einfacher, und eventuelle Nebenwirkungen können eindeutig zugeordnet werden. Grundsätzlich können - in unterschiedlicher Gewichtung - alle der oben genannten Antiparkinsonmittel zur initialen Monotherapie eingesetzt werden.
Unter frühzeitiger Kombinationstherapie wird die kombinierte Behandlung mit L-Dopa und einem zweiten Antiparkinson-Medikament innerhalb der ersten 12 Monate nach Therapiebeginn verstanden. Für eine frühzeitige Kombinationstherapie mit L-Dopa und einem Dopaminagonisten sprechen Untersuchungsergebnisse, die darauf hinweisen, daß bei dieser Behandlungsstrategie der Beginn von motorischen Spätkomplikationen, wie sie nach längerer L-Dopa- Behandlung häufig auftreten, möglicherweise hinausgezögert werden kann (siehe Zweifachkombination von L-Dopa mit Dopaminagonisten).
Mehrere Vorgehensweisen bei der medikamentösen Ersteinstellung gelten als allgemein akzeptiert und sollen im folgenden kurz dargestellt werden. Welche Strategie im Einzelfall angewendet wird, hängt in erster Linie von Patientenfaktoren wie Alter, Grad der Behinderung, Vorhandensein von Zweitkrankheiten und zunehmend auch von Kostenüberlegungen ab.


Strategien der initialen Monotherapie
L-Dopa
L-Dopa gilt unverändert als die wirksamste und gleichzeitig bestverträgliche Substanz in der ParkinsonTherapie. L-Dopa bietet sich deshalb auch zur Ersteinstellung an und sollte auf jeden Fall spätestens dann verabreicht werden, wenn durch andere Pharmaka keine ausreichende Besserung erreicht werden kann. Es existieren keine klinischen Daten, die einen ungünstigen Einfluß von L-Dopa auf den natürlichen Krankheitsverlauf belegen (15, 24, 34, 37, 39, 40, 73). Es ist deshalb nicht sinnvoll, bei ungenügender Symptomkontrolle mit anderen Pharmakotherapien auf den Einsatz von L-Dopa zu verzichten oder ihn längerfristig hinauszuzögern. Die erforderliche Tagesdosis liegt bei einer L-Dopa-Monotherapie in den frühen Krankheitsstadien bei etwa 150 bis 500 Milligramm (mit Decarboxylasehemmstoff), jeweils auf drei bis fünf Einzeldosen verteilt. Zur Verbesserung der Verträglichkeit sollte eine schrittweise Aufdosierung in 50- bis 100Milligramm-Schritten in drei- bis fünftätigen Intervallen erfolgen. Die volle klinische Wirksamkeit wird häufig erst mit mehrwöchiger Latenz erreicht.
MAO-B-Hemmstoffe
Selegilin besitzt eine schwache dopaminetische Wirkung und kann deshalb im Prinzip zur initialen Monotherapie eingesetzt werden. In mehreren Untersuchungen hat sich jedoch gezeigt, daß der positive Effekt auf die Motorik gering ist, so daß eine Selegilin-Monotherapie nur in Ausnahmefällen längerfristig ausreichend wirksam sein wird (13, 44, 45, 48, 68). Unabhängig von der symptomatischen Wirksamkeit weisen eine Reihe experimenteller Daten auf einen neuroprotektiven Effekt von Selegilin hin. In den vorliegenden klinischen Studien wurden diesbezüglich drei Hauptbeobachtungen gemacht:
« Die Behandlung von neuerkrankten Parkinson-Patienten mit einer Selegilin-Monotherapie verzögert den Zeitpunkt der Behandlungsbedürftigkeit mit L-Dopa um etwa neun Monate (48).
Die kombinierte Behandlung mit L-Dopa und Selegilin ist im Fünf-Jahres-Verlauf mit einer deutlich geringeren Zuwachsrate der erforderlichen L-Dopa-Dosis verbunden als eine L-Dopa-Monotherapie (33).
­ Eine kombinierte Behandlung von neuerkrankten Parkinson-Patienten mit Selegilin und einem weiteren Dopaminersatzstoff (L-Dopa oder Dopaminagonist) ist nach einjähriger Behandlungsdauer mit einer geringeren Zunahme der Parkinson-Symptome verbunden als die jeweiligen Monotherapien ohne Selegilin (45).
Während die ersten beiden Beobachtungen auch prinzipiell mit der symptomatischen Wirkung der Substanz erklärbar sind, weist der letztere Befund aus einer neuen Studie mit entsprechendem "Wash-out"-Design (siehe Selegilin) auf echte progressionsmindernde Effekte von Selegilin hin, zumindest während der ersten zwölf Therapiemonate. Allerdings konnte bei einer weiteren klinischen Nachbeobachtung eines Teiles der Patienten der Datatop-Studie (48) über knapp fünf Jahre kein Therapievorteil von Selegilin hinsichtlich weiterem Krankheitsverlauf oder der Entwicklung motorischer Spätkomplikation einer L-Dopa-Therapie nachgewiesen werden (49, 50).
Dopaminagonisten
Die Inzidenz von motorischen Spätkomplikationen wie Dyskinesien und Fluktuationen ist unter einer längerfristigen Monotherapie mit Dopaminagonisten deutlich geringer als unter einer Monotherapie mit LDopa. Gleichzeitig ist allerdings die positive Wirkung auf die Motorik schwächer, so daß meist bereits während des ersten Behandlungsjahres auf eine kombinierte Behandlung mit L-Dopa übergegangen werden muß (31, 41, 45, 46, 59, 60, 61). Jüngere Parkinson-Patienten mit Krankheitsbeginn vor dem 50. Lebensjahr neigen unter L-Dopa-Monotherapie in besonderer Weise zur frühzeitigen Entwicklung von Dyskinesien und Fluktuationen. In solchen Fällen kann deshalb, unter der Voraussetzung guter Verträglichkeit und ausreichender motorischer Besserung, ein initialer Behandlungsversuch mit einem Dopaminagonisten als Monotherapie sinnvoll sein.
Amantadine
Die früher weit verbreitete initiale Monotherapie mit Amantadinen wird heute seltener durchgeführt. Der spätere Beginn einer L-Dopa-Medikation besitzt als alleiniges Argument zugunsten der Amantadine keine ausreichende Begründung (siehe L-Dopa). Allerdings kann bei Patienten mit geringer motorischer Behinderung auch die Amantadin-Monotherapie zu einer ausreichenden motorischen Besserung führen.
Anticholinergika
Ein regelhafter Behandlungsbeginn mit Anticholinergika ist heute nicht mehr indiziert. Gegen eine initiale Monotherapie sprechen das relativ ungünstige Nebenwirkungsprofil, die schwache Wirksamkeit und die sich weitgehend auf den Tremor beschränkende Wirkung der Anticholinergika. Bei jüngeren Patienten mit tremordominanter Symptomatik kann aber ein initialer Behandlungsversuch mit Anticholinergika gerechtfertigt sein (siehe Behandlung des Tremors).


Strategien der frühen Kombinationstherapie
Die frühe Kombinationsbehandlung wird heute häufig als bevorzugte medikamentöse Behandlungsform angesehen. Zur Zeit werden mehrere Grundmuster der frühen Kombinationsbehandlung diskutiert und mehrheitlich als sinnvoll akzeptiert.
Zweifachkombination von L-Dopa mit Dopaminagonisten
Von zahlreichen Autoren wird heute die frühzeitige Einleitung einer Kombinationstherapie LDopa/Dopaminagonist empfohlen, da hierdurch der Beginn von Fluktuationen und Dyskinesien im Vergleich zur L-Dopa-Monotherapie hinausgezögert werden soll (15, 46, 59, 60). Die vorliegenden Studien beweisen zwar nicht schlüssig, daß der Langzeitverlauf nach solch einer frühzeitigen Kombination tatsächlich günstiger ausfällt als nach initialer Monotherapie mit L-Dopa und erst später einsetzender Addition eines Dopaminagonisten, insgesamt besteht aber derzeit ein deutlicher Trend zugunsten der frühzeitig einsetzenden Kombinationstherapie. Bedingt durch individuelle Faktoren, können bei den Patienten allerdings im Einzelfall Modifikationen notwendig werden. Aufgrund des im Vergleich zu L-Dopa ungünstigeren Nebenwirkungsprofils der Dopaminagonisten wird man ihren Einsatz bei älteren Patienten bis zum Auftreten von Fluktuationen/Dyskinesien eher zurückstellen, da diese Patienten in besonderem Maß zu Unverträglichkeitsreaktionen neigen. Jüngere Patienten mit frühem Krankheitsbeginn leiden hingegen im Krankheitsverlauf besonders häufig unter frühzeitig einsetzenden Fluktuationen und Dyskinesien. Gleichzeitig sind sie generell weniger empfindlich gegenüber DopaminagonistenNebenwirkungen. Bei diesen Patienten wird deshalb häufig bereits im initialen Krankheitsstadium eine Kombinationsbehandlung von L-Dopa plus Dopaminagonist oder gar eine initiale Monotherapie mit einem Dopaminagonisten durchgeführt.
Zweifachkombination von L-Dopa mit Selegilin
Für Selegilin ist ein symptomatischer, die L-Dopa-Wirkung potenzierender Effekt klinisch nachgewiesen, und es existieren experimentelle Hinweise auf einen die Krankheitsprogression bremsenden, neuroprotektiven Effekt der Substanz. Die initiale Kombination von L-Dopa plus Selegilin ist deshalb für die Ersteinstellung von Parkinson-Patienten ebenfalls empfohlen worden, allerdings ist die Datenlage aus klinischen Studien hierzu kontrovers. Während für die ersten zwölf Monate einer kombinierten Therapie aus L-Dopa mit Selegilin progressionsmindernde Effekte wahrscheinlich gemacht wurden (45), ist diese Kombination im Langzeitverlauf von bis zu sechs Jahren nicht mit sicheren Vorteilen verbunden (49, 50). Eine britische Langzeitstudie an neuerkrankten Parkinson-Patienten berichtete sogar über eine gegenüber einer L-Dopa-Monotherapie erhöhte Mortalität unter der Kombinationsbehandlung L-Dopa plus Selegilin (33). Dies steht im Gegensatz zu einer früheren Untersuchung, welche über mortalitätssenkende Effekte von Selegilin berichtet hatte (7). Aus methodischen Gründen sind an den Ergebnissen der britischen Studie erhebliche Zweifel angemeldet worden.
Zusammenfassend bleibt derzeit aufgrund der nachgewiesenen symptomatischen Wirkung von Selegilin die kombinierte Behandlung mit L-Dopa eine akzeptierte Vorgehensweise bei der Ersteinstellung, wenngleich längerfristige Vorteile nicht erwiesen sind.
Dreifachkombination aus L-Dopa, Dopaminagonisten und Selegilin
Basierend auf den möglichen Langzeitvorteilen der Kombination L-Dopa/Dopaminagonist und den postulierten neuroprotektiven Effekten von Selegilin, ergibt sich konsequenterweise als weitere Möglichkeit die Option auf eine frühzeitige Dreifachtherapie mit L-Dopa/Dopaminagonist/Selegilin (57). Aufgrund der komplizierten Handhabung erscheint es aber nicht ratsam, bereits in der initialen Einstellung eines neuerkrankten ParkinsonPatienten eine Dreifachkombination anzustreben.


Behandlung von Spätkomplikationen
Nach drei- bis siebenjähriger Behandlungsdauer treten bei der Mehrzahl der Patienten motorische und nichtmotorische Spätprobleme auf. Sie sind in unterschiedlichem Ausmaß einer therapeutischen Intervention zugänglich. Es handelt sich bei den motorischen Spätkomplikationen hauptsächlich um L-Dopa-induzierte Dyskinesien und Fluktuationen der Beweglichkeit. Bei den Fluktuationen kann zwischen von der L-DopaEinnahme direkt abhängigen und hiervon unabhängigen Formen unterschieden werden. Neben diesen motorischen Spätkomplikationen treten im Krankheitsverlauf zunehmend häufig auch nichtmotorische Spätkomplikationen mit pharmakogenen Verwirrtheitszuständen und halluzinatorischen Psychosen auf (Dt Ärztebl 1994; 91: A-1115-1124 [Heft 16])
Das therapeutische Management der Spätkomplikationen ist schwierig und sollte auf jeden Fall nur in enger Kooperationen mit dem Facharzt erfolgen.


L-Dopa-induzierte Dyskinesien
Choreatische Peak-dose-Dyskinesien
Häufig ist in fortgeschrittenen Krankheitsstadien die optimale Antiparkinson-Wirkung der Medikation mit dem Auftreten von unwillkürlichen Bewegungsmustern, sogenannten Peak-dose-Dyskinesien, vergesellschaftet (42, 43). Bei zahlreichen Patienten stellen diese Peak-dose-Dyskinesien allerdings keinen zwingenden Grund zur therapeutischen Intervention dar. Sie werden häufig von den Patienten selbst weniger als störend empfunden als von ihrer Umwelt und um einer optimalen antiakinetischen Wirkung willen in Kauf genommen. Die derzeitigen therapeutischen Strategien zur Besserung von Peak-dose-Dyskinesien zielen darauf ab, eine möglichst gleichmäßige Medikamentenwirkung zu erzielen (67). Hierzu ist eine kombinierte Behandlung mit relativ niedrigen L-Dopa-Dosen und einem Dopaminagonisten einzuleiten. Bei bereits vorbestehender derartiger Kombinationsbehandlung ist die Dosisgewichtung zugunsten des Dopaminagonisten zu verschieben, wobei die Reduktion der L-Dopa-Tagesdosis langsam erfolgen sollte. Andernfalls besteht die Gefahr einer Zunahme akinetischer Beschwerden.
Die Aufteilung der bestehenden L-Dopa-Medikation auf kleinere Einzeldosen bei gleichzeitiger Verkürzung der Dosierungsintervalle beziehungsweise der Wechsel zu einer retardierten L-Dopa-Präparation kann, insbesondere bei Patienten mit nur gering ausgeprägten Dyskinesien, eine, allerdings häufig nur vorübergehende, Besserung bewirken.
Es ist nicht sinnvoll, dopaminerg induzierte Dyskinesien durch Gabe von Neuroleptika/Neuroleptikaderivaten zu behandeln, da dies mit einer gleichzeitigen Verschlechterung der Motorik verbunden ist und der gleiche Effekt durch eine Reduktion der Dopaminometika erzielt werden kann.
In jüngerer Zeit haben mehrere Arbeitsgruppen über günstige Resultate von neurochirurgischen stereotaktischen Eingriffen am inneren Pallidumglied (Pallidotomie oder chronische Hochfrequenzstimulation des Pallidums durch implantierte Elektroden) bei Patienten mit medikamentös intraktablen Peak-DoseDyskinesien berichtet. Weitere Erfahrungen mit diesem neuen, nicht medikamentösen Behandlungsansatz sind abzuwarten (37).
Off-Phasen-Dystonien
Mehr als die Hälfte der Patienten entwickelt im Therapieverlauf mit L-Dopa, bevorzugt in Phasen schlechter Beweglichkeit, schmerzhafte dystone Krämpfe. Diese Dystonien treten häufig nachts oder in den frühen Morgenstunden auf (54). Generell sind hier Strategien zur Glättung von Fluktuationen der Beweglichkeit angezeigt. Eine Besserung der nächtlichen/frühmorgendlichen Dystonien ist häufig durch Gabe einer retardierten L-Dopa-Präparation oder eines Dopaminagonisten direkt vor dem abendlichen Einschlafen zu erzielen (2, 32). Bei Versagen dieser Maßnahmen und in schweren Fällen kann eine Besserung zum Teil auch durch vorsichtige und langsame Reduzierung der L-Dopa-Tagesdosis erreicht werden, allerdings hier häufig um den Preis der Zunahme von Akinesien (Tabelle 1).


Fluktuationen der Beweglichkeit
Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es nach längerer Krankheitsdauer zu einer zunehmenden Verkürzung der Wirkdauer einer L-Dopa-Einzeldosis (sogenannte End-of-dose-Akinesien). Da die Patienten durch die hieraus resultierenden Beweglichkeitsschwankungen erheblich beeinträchtigt werden, sollten sämtliche Interventionsmöglichkeiten voll ausgeschöpft werden. Es bieten sich mehrere Therapiestrategien an.
« Stabilisierung der L-Dopa-Konzentrationen im Plasma, entweder über eine Verkürzung der Dosierungsintervalle oder über die Verwendung von retardierten L-Dopa-Präparationen (1).
Hemmung des intrazerebralen Dopaminabbaus durch Gabe von Selegilin. Durch Selegilin kann bei Patienten mit End-of-dose-Akinesien eine leichte bis mäßige Verlängerung der On-Phasen erreicht werden (22).
­ Die meist wirkungsvollste Strategie liegt in der zusätzlichen Verabreichung eines Dopaminagonisten. Bei bereits mit einem Dopaminagonisten vorbehandelten Patienten sollte die Dosierungsrelation LDopa/Dopaminagonist zugunsten des Agonisten verschoben werden (20, 26, 36, 46, 57).
Bei einigen Patienten mit schweren, durch andere Maßnahmen nicht beherrschbaren End-of-dose-Akinesien gelingt es, durch kontinuierliche subkutane Infusion des Dopaminagonisten Apomorphin eine Besserung zu erzielen (55, 71). Hierfür ist allerdings die regelmäßige Überwachung durch eine erfahrene Facheinrichtung unabdinglich.
Echte paroxysmale On-off-Phänomene treten relativ selten auf. Sie sind durch einen zeitlich unvorhersehbaren, abrupten Wechsel der Beweglichkeit gekennzeichnet. Ihr therapeutisches Management ist schwierig und führt nicht immer zu befriedigenden Resultaten. Bei einigen Patienten kann eine Besserung durch vorsichtige Reduktion der L-Dopa-Tagesdosis, eventuell bei gleichzeitiger Steigerung der Dopaminagonistendosis, erreicht werden (Tabelle 2).
Nachmittäglichen Akinesien mit Versagen der mittäglichen L-Dopa Dosis liegt häufig eine verzögerte Entleerung des postprandial gefüllten Magens oder eine erschwerte Passage von L-Dopa durch die Blut-HirnSchranke zugrunde. Es kann versucht werden, durch zu den Mahlzeiten zeitversetzte L-Dopa-Einnahme (Intervall >45 Minuten) oder durch Einhaltung diätetischer Maßnahmen (Eiweißrestriktion, kleine Einzelmahlzeiten) eine Besserung zu erreichen (53).


Pharmakogene Psychosen
Im Krankheitsverlauf entwickeln 10 bis 20 Prozent der Patienten exogene Psychosen. Neben den Medikamenten selbst gelten hohes Alter sowie zerebrovaskuläre und neurodegenerative Begleiterkrankungen (wie kortikale Hirnatrophie) als Risikofaktoren. Die
Therapie der pharmakogenen Psychosen besteht ausden drei folgenden Hauptstrategien, die auch kombiniert angewendet werden können:
1 Stabilisierung des Allgemeinzustandes. Bei zahlreichen, meist älteren Patienten kann bereits durch Stabilisierung des Allgemeinzustandes mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und adäquater Therapie von Zweiterkrankungen eine Besserung erreicht werden.
1 Dosisreduktion oder Absetzen der laufenden Parkinson-Medikation. Für die einzelnen Pharmaka sind jeweils die Relationen zwischen Psychoserisiko und Wirksamkeit zu berücksichtigen. An erster Stelle sind Anticholinergika und Amantadine als schwach wirksame Substanzen mit hoher Psychoseneigung abzusetzen. Auf den Einsatz von Dopaminagonisten muß wegen ihres hohen psychotischen Potentials - trotz guter Wirksamkeit - ebenfalls häufig verzichtet werden. Selegilin besitzt ein relativ geringes psychoseauslösendes Potential, ist aber auch nur schwach wirksam. Die L-Dopa-Medikation sollte wegen ihrer relativ günstigen Ratio Wirksamkeit/Psychoserisiko erst an letzter Stelle auf eine unverzichtbare Minimaldosis reduziert werden.
1 Gabe antipsychotisch wirksamer Neuroleptika. Der Gebrauch der klassischen Neuroleptika vom HaloperidolTyp ist, außer in schwersten Fällen, nicht indiziert, da diese Substanzen akinetische Krisen auslösen können. Alternativ bietet sich bei therapiebedürftigen Psychosen die Verwendung von Clozapin in einer Dosierung von 12,5 bis 100 Milligramm/die an (19, 66), ohne daß die Induktion akinetischer Krisen zu befürchten ist. Clozapin ist allerdings nur zur Behandlung schizophrener Psychosen und wegen der Gefahr medikamentös induzierter Leukopenien/Agranulozytosen zur kontrollierten Verschreibung zugelassen. Auf die Einhaltung der vorgeschriebenen Blutbildkontrollen ist unbedingt zu achten!
Floride psychotische Zustandsbilder sind häufig für Patient und Umgebung stärker beeinträchtigend als die motorische Behinderung. Bei einigen Patienten muß deshalb eine Zunahme der Parkinson-Symptomatik unter der Medikamentenreduktion gegebenenfalls in Kauf genommen werden.


Behandlung des Tremors
Patienten mit im Vordergrund stehendem Tremor (Tremor-Dominanz-Typ) besitzen generell eine günstigere Prognose bezüglich Erhalt der Arbeitsfähigkeit, der Entwicklung invalidisierender Gangstörungen und kognitiver Störungen. Dennoch kommen nicht selten gerade bei diesen Patienten erheblich behindernde Tremorausprägungen vor, die besonderer Behandlungsmaßnahmen bedürfen. Die pharmakologische Beeinflussung des Ruhetremors und des Haltetremors bei der Parkinsonschen Krankheit unterscheiden sich. Eine exakte differentialdiagnostische Abgrenzung ist deshalb wichtig.
Für die Behandlung des Tremors ist zwischen einem typischen Ruhetremor, einem Tremor unter Haltebedingungen oder einem Tremor unter Zielbewegungen zu unterscheiden (Tabelle 3). Der Ruhetremor spricht in der Regel auf die Gabe von Dopaminergika und Anticholinergika an. Der Haltetremor ist hingegen durch Dopaminergika weniger gut zu beeinflussen und spricht oft auf nicht-kardioselektive b-Blocker oder als Mittel der zweiten Wahl auf Primidon an.
Es empfiehlt sich, die Tremorbehandlung in drei Stufen zu gliedern. Da es im Einzelfall nur schwer voraussehbar ist, wie der Tremor auf Gabe von Dopaminergika reagiert, sollte zu Beginn der medikamentösen Einstellung allerdings nicht der Tremor, sondern die Akinese wichtigstes Zielsymptom sein. Ist diese zufriedenstellend eingestellt, der Tremor aber noch behindernd, so sollten zusätzlich Anticholinergika eingesetzt werden, soweit diese vom Patienten toleriert werden. Ist auch hierunter keine ausreichende Tremorkontrolle zu erreichen, so stehen b-Blocker als Mittel zweiter Wahl zur Verfügung. Mit diesen Maßnahmen kann die Mehrzahl der Patienten zufriedenstellend behandelt werden. Falls auch dies nicht ausreicht, kann Clozapin im Rahmen eines Heilversuches eingesetzt werden. Allerdings ist die Substanz für diese Indikation nicht zugelassen.
Für Parkinson-Patienten mit einem medikamentös therapierefraktären, behindernden Tremor stellen stereotaktische Eingriffe im Bereich des Thalamus nach wie vor eine erfolgversprechende Behandlungsoption dar. Während durch klassische Thalamotomie in der Regel nur einseitige Eingriffe möglich sind, gelingt es durch Hochfrequenzstimulation mittels implantierter Elektroden, auch beidseitige Operationen erfolgreich und mit nur geringer Morbidität durchzuführen. Es steht allerdings nur eine begrenzte Zahl von
erfahrenen Zentren für diese Operationsmethodik zur Verfügung (4).


Behandlung akinetischer Krisen
Akinetische Krisen bedürfen aufgrund ihrer vitalen Bedrohlichkeit sofortiger intensivmedizinischer Intervention. Sie kommen in fortgeschrittenen Krankheitsstadien im Rahmen von Zweiterkrankungen, operativen Eingriffen, exsikkotischen Zuständen, Medikationsunterbrechungen oder nicht indizierter Neuroleptikagabe vor. Neben der spezifischen Behandlung eventuell bestehender Zweiterkrankungen sollte die vorbestehende AntiParkinson-Medikation nach Möglichkeit fortgeführt werden. Häufig ist allerdings eine Verabreichung der Parkinson-Medikation parenteral oder per Magensonde notwendig. Zur parenteralen Therapie steht in Deutschland zur Zeit nur Amantadinsulfat (500 ml à 200 Milligramm) als zugelassenes Präparat zur Verfügung. Die Tagesdosis liegt bei 200 bis 600 Milligramm/die (11). Hierdurch kann in der Regel die Beweglichkeit innerhalb einiger Tage so weit gebessert werden, daß die vorbestehende orale Medikation fortgeführt werden kann. Die parenterale Gabe von Anticholinergika bleibt wirkungslos. In schwersten Fällen besteht in Spezialabteilungen die Möglichkeit, mittels subkutaner Apomorphin- oder intravenöser L-DopaDauerinfusion therapeutisch zu intervenieren.


Behandlung anderer nicht motorischer Störungen
In fortgeschrittenen Krankheitsstadien können neben den motorischen Kernsymptomen und den pharmakogenen Psychosen häufig weitere, nicht motorische Störungen, zum Beispiel vegetative Funktionsbeeinträchtigungen, auftreten und ein erhebliches Krankheitsgewicht erlangen. Zur Therapie dieser Störungen existieren nur wenige systematische Untersuchungen. Die derzeitigen Behandlungskonzepte basieren überwiegend auf klinisch-empirischen Erfahrungsberichten, und die Behandlungserfolge sind nicht immer befriedigend. Dennoch sollen hier einige Therapiemöglichkeiten in tabellarischer Form kurz dargestellt werden (Tabelle 4).


Zukünftige Strategien
Bezüglich potentiell neuroprotektiver Wirkungen werden die Effekte von Antioxidantien, antiglutamaterg wirkenden Substanzen und Eisen-Chelatoren untersucht. Das Interesse richtet sich aber auch auf möglicherweise bestehende neuroprotektive/-restaurative Effekte von neurotrophen Faktoren (28).
Auch im Hinblick auf die symptomatische Besserung der Bewegungsstörung werden neue Konzepte verfolgt. Neue Dopaminagonisten mit abweichendem pharmakologischen Profil (zum Beispiel Cabergolin, Ropinirol, Pramipexol) befinden sich in der klinischen Entwicklung. Ein erfolgversprechender Ansatz besteht in der Gabe von Inhibitoren der Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT), einem Dopamin abbauenden Enzym, wobei sich derzeit zwei Substanzen in klinischer Erprobung befinden (Entacapone, Tolcapone). Positive Effekte auf die Motorik sind möglicherweise auch über antiglutamaterg wirkende Substanzen zu erreichen.
Die genannten neuen Therapieansätze werden zur Zeit entweder präklinisch oder klinisch erprobt. Sie stehen für die routinemäßige therapeutische Versorgung noch nicht zur Verfügung.


Schlußbetrachtung
In der Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit hat ein systematischer Weg in direktem Zusammenwirken von tierexperimenteller Grundlagenforschung und klinischer Erprobung über die Entdeckung eines biochemischen Defektes zu einer wirksamen Therapie geführt. Durch deren gezielte Anwendung können heute in enger Zusammenarbeit zwischen Hausarzt, Neurologen und Spezialisten Lebenserwartung und Lebensqualität von Parkinson-Patienten erheblich verbessert werden. Dennoch bestehen in der medikamentösen Langzeittherapie noch zahlreiche Probleme, zu deren Lösung die weitere Zusammenarbeit zwischen Grundlagenwissenschaftlern und Klinikern gefordert ist.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2470-2477
[Heft 39]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Horst Baas
Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt

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