ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2001Spezifische Tumor- und Leukämietherapie mit Signalübertragungshemmern

MEDIZIN

Spezifische Tumor- und Leukämietherapie mit Signalübertragungshemmern

Dtsch Arztebl 2001; 98(37): A-2345 / B-2028 / C-1880

Huber, Christoph; Fischer, Thomas

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LNSLNS Zusammenfassung
Wachstum und Überleben maligner Zellen werden in hohem Maß von externen und internen Signalmolekülen gesteuert. Bei vielen malignen Erkrankungen sind deregulierte Signalübertragungswege bedeutsam für die Pathogenese. In vitro führte die pharmakologische Inhibition durch Signalübertragungsblocker in vielen Tumormodellen zur Wachstumshemmung und Apoptose. Klinische Phase-1- und -2-Studien zeigten eine gute Verträglichkeit. Einige spezifische Signalübertragungsblocker waren zudem klinisch sehr effektiv. Diese Ergebnisse eröffnen bei vielen malignen Erkrankungen neue und vor allem spezifische Therapiemöglichkeiten. Demgegenüber stehen allerdings unbekannte Arzneimittelnebenwirkungen und ein unbekanntes Wirkungsprofil im Langzeiteinsatz. Der Stellenwert dieser Substanzen im Vergleich zur Standardtherapie muss daher sorgfältig in klinischen Phase-3-Studien evaluiert werden. Die therapeutische Nutzung molekularer Marker wird aufgrund ihrer im Vergleich zur konventionellen Chemo-, Radiotherapie deutlich besseren Spezifität zukünftig voraussichtlich ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil aufweisen.

Schlüsselwörter: Signalübertragungsblocker, maligne Erkrankung, Tumortherapie, Leukämietherapie

Summary
Clinical Use of Signal Transduction Inhibitors as Specific Therapy In Malignancies
Proliferation and survival of malignant cells is dependent on external and internal growth signals. Deregulation and activation of molecular pathways is crucially involved in the pathogenesis of malignant disease. Pharmacologic inhibition of these pathways has been shown to result in growth inhibition and induction of apoptosis in vitro. Recent phase 1 and 2 studies showed low toxicity. In addition, the first
representatives of specific signaling inhibitors showed excellent clinical efficacy. However, the toxicity and efficacy profile during long term application is unknown. Therefore, these substances need to be evaluated carefully in clinical phase 3 studies. Preliminary results
suggest that signal transduction blockers will present a favourable efficacy/toxicity profile due to their molecular specificity. There is realistic hope that this will translate into progress for therapy and care of patients with malignancies.

Key words: signal transduction inhibitor, malignancy, oncotherapy, therapy of leukemia


Die Steuerung durch externe und interne Signalmoleküle ist für Wachstum und Proliferation normaler sowie maligner Zellen eine wesentliche Funktion. Physiologisch gesehen wird durch stimulierende und hemmende Signale eine feine Abstimmung an die Bedürfnisse des Gesamtorganismus erreicht. Bei der malignen Entartung entkoppelt sich diese Feinabstimmung von den Anforderungen des Organismus, wodurch sich das Wachstum maligner Zellen verselbstständigt. Auf molekularer Ebene wird diese Autonomie durch eine Überaktivierung wachstumsstimulierender Signalmoleküle oder durch den Wegfall von wachstumshemmenden Signalen realisiert. In der physiologischen Situation werden diese Signale, die zum Beispiel von Hormonen oder Wachstumsfaktoren vermittelt werden, durch spezifische Signaltransduktionsmoleküle vom extrazellulären Raum in den Zellkern geleitet. Die zelluläre Signaltransduktion setzt sich dabei klassischerweise zusammen aus: membranständigen Rezeptoren (zum Beispiel Wachstumsfaktor- und Zytokinrezeptoren), intrazytoplasmatischen Signalvermittlern oder Enzymkaskaden (zum Beispiel RAS, PKC, JAK2, STAT) sowie nukleären Proteinen, die die Aktivierung von Genen steuern (zum Beispiel Transkriptionsfaktoren) (Grafik 1).
Bei neoplastischen Transformationen kann auf allen drei Ebenen eine Dysregulation auftreten (Tabelle 1).
Die Fortschritte in der Aufklärung der molekularen Grundlagen vieler maligner Erkrankungen in den letzten Jahren zeigten, dass insbesondere Defekte in der Signaltransduktion der Tyrosinkinasen bedeutsam sind. Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen auf andere Moleküle übertragen und dadurch deren Aktivität regulieren. Tyrosinkinasen haben eine wichtige Funktion bei der Signalverarbeitung vieler Zytokine und Wachstumsfaktoren. In Tabelle 2 ist die Beteiligung von Tyrosinkinasen bei einigen Tumorerkrankungen aufgeführt. Ein bekanntes Beispiel ist die essenzielle Bedeutung der Tyrosinkinase BCR-ABL für die Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Informationen über die Beteiligung von Kinasen bei verschiedenen Erkrankungen sind im Internet abrufbar unter: www.sdsc.edu/Kinases/.
Der Beitrag gibt eine Übersicht über die Therapieansätze, die die Blocka-
de deregulierter Signalwege als pharmakologisches Prinzip verfolgen. Die für die Pathogenese besonders wichtigen Signalwege (Rezeptortyrosinkinasen [EGF-Rezeptor, c-Kit-Rezeptor], zytoplasmatische Tyrosinkinasen [BCR-ABL, JAK2], RAS-Signaltransduktion sowie PKC-Signaltransduktion) und ihre therapeutischen Interventionsmöglichkeiten werden vorgestellt (Grafik 1).
Therapeutische Angriffspunkte
BCR-ABL-Kinase
Bei der chronischen myeloischen Leukämie liegt in 90 Prozent der Fälle die chromosomale Translokation t (9, 22) vor (Grafik 2). Diese Translokation führt zur Bildung des Philadelphia-Chromosoms (Ph). Bei diesem Mechanismus entsteht das neue, für den Tumor spezifische Fusionsgen bcr-abl, das zu einer konstitutiven Überaktivierung der ABL-Tyrosinkinase führt. Dadurch werden eine Vielzahl intrazellulärer Wachstumssignale überaktiviert, die in verschiedenen experimentellen Modellen zu autonomem Wachstum und maligner Entartung bcr-abl-positiver Zellen führen.
Die offensichtliche Monokausalität dieser Prozesse machte die Ph-positive CML und Ph-positive ALL zu einem idealen Krankheitsmodell für den therapeutischen Einsatz von Inhibitoren der BCR-ABL-Kinase. Ein zusätzliches Moment für die Entwicklung dieser therapeutischen Strategie war die präklinische Beobachtung, dass die Blockade der BCR-ABL-Kinase Apoptose auslöst (6–8). Seit kurzem wird der BCR-ABL-Inhibitor STI571 in klinischen Studien bei bcr-abl-positiver CML und ALL eingesetzt. STI571 ist ein Pyrimidinderivat, das selektiv die Funktion der BCR-ABL-Kinase sowie den Plättchenwachstumsrezeptor und den c-Kit-Rezeptor hemmt.
In einer Phase-1-Studie mit CML-Patienten, die refraktär auf das Standardmedikament Interferon-alpha (IFN-alpha) reagierten, konnte bei 96 Prozent der Patienten eine vollständige Normalisierung der Leuko- und Thrombozytenzahlen erreicht werden. Die verabreichte Dosis von STI571 betrug bei dieser Patientengruppe mindestens 300 mg per os pro Tag (7). In einer anschließend durchgeführten Phase-2-Studie bei IFN-refraktären Patienten beziehungsweise Patienten, bei denen IFN wegen zu starker Nebenwirkungen abgesetzt werden musste, wurden nach sechs Monaten Therapie zudem 56 Prozent komplette und partielle zytogenetische Remissionen beobachtet (10). Auch in späteren klinischen Stadien der CML sowie bei der Ph-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL) war die Behandlung mit STI571 noch klinisch effektiv (19, 25, 27): In einer Interimsanalyse wurde bei 154 Patienten in der Akzelerationsphase der CML ein hämatologisches Ansprechen bei 78 Prozent der Patienten nach vier Wochen STI571-Therapie beobachtet. Darunter waren auch 22 Patienten mit einer kompletten Remission. Bei nichtvorbehandelten Patienten in CML-Blastenkrise konnte nach vier Wochen eine Response-Rate von 48 Prozent erzielt werden.
Die Dauer der beobachteten Remissionen war allerdings relativ kurz. Ein repräsentatives klinisches Beispiel ist in Grafik 3 dargestellt. Darüber hinaus zeigen erste vorläufige Fallberichte, dass STI571 auch im Rezidiv nach allogener oder syngener Knochenmark- beziehungsweise Stammzelltransplantation hämatologische und zytogenetische Remissionen erzielen kann (28).
Insgesamt veranschaulichen diese Ergebnisse, dass die Blockade von Signaltransduktionswegen bei malignen Erkrankungen klinisch äußerst effektiv sein kann. Die Verträglichkeit von STI571 in den oben genannten Patientengruppen war gut. Grad-3-/-4-Toxizitäten wurden in überwiegendem Maß nur für hämatologische Parameter beobachtet (Thrombopenie, Leukopenie) und sind Teil des therapeutischen Effekts. Am häufigsten kamen Grad-1-/-2-Toxizitäten wie Exantheme, Diarrhoe, leichte Muskelkrämpfe, Gewichtszunahme, periorbitale Ödeme, Übelkeit und Erbrechen vor, die bei circa 15 Prozent der Patienten auftraten (10, 19, 25, 27). Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ging stark zurück nachdem STI571 nicht mehr nüchtern, sondern zu den Mahlzeiten eingenommen wurde. Eine Studie mit zehn Patienten zeigte, dass dies von pharmakokinetischer Seite unbedenklich ist (23).
EGF-Rezeptor
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGF-Rezeptor) ist eine typische Rezeptortyrosinkinase, die aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne und aus einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne zusammengesetzt ist. Als Liganden konnten bisher der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der transformierende Wachstumsfaktor a (TGF-a) charakterisiert werden. Nach Bindung des Liganden an den Rezeptor erfolgt eine Aktivierung der intrinsischen zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomäne, die spezifische Tyrosinreste im zytoplasmatischen Rezeptorteil phosphoryliert – ein Vorgang, der als Autophosphorylierung bezeichnet wird. Dies führt zu einer Kette von intrazellulären molekularen Veränderungen, die Wachstum und Proliferation auslösen (Grafik 1).
EGF-Rezeptoren werden auf den malignen Zellen fast aller nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC) exprimiert und sind hier in bis zu 45 Prozent der Fälle überexprimiert (14). Unterteilt man in Plattenepithelkarzinome und andere Entitäten, findet man bei den ersteren in bis zu 58 Prozent eine Überexpression von EGF-Rezeptoren, während dies in den anderen Entitäten nur in bis zu 36 Prozent der Fälle beobachtet wird (14). Zur Blockade der über den EGF-Rezeptor vermittelten Wachstumssignale wurden zwei Strategien verfolgt (2, 11, 13, 14):
- Entwicklung eines spezifischen Antikörpers (Mab C225, cetuximab), der an die extrazelluläre Domäne des EGF-Rezeptors bindet.
- Blockade der intrazellulären Tyrosinkinasedomäne mit EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (CP-358.774; ZD 1839).
CP-358.774 und ZD 1839 (Iressa) sind oral aktive, selektive Inhibitoren der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die chemische Grundstruktur gehört zur Klasse der Quinazoline. Beide Substanzen sind hochselektiv und erreichen eine spezifische Blockade der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase mit einer Hemmkonzentration im nanomolaren Bereich (2, 11, 13, 14, 26). Alle drei Ansätze führen zu einer Hemmung der Proliferation in EGF-Rezeptor überexprimierenden humanen Zelllinien und Tumor-Xenografts (14).
Für CP-358.774 konnte ein Zellzyklusarrest in der G1-Phase und eine Induktion von Apoptose nachgewiesen werden. Die Toxizität der EGF-Rezeptor-Blocker war gering; zu den häufigen dosisabhängigen Nebenwirkungen zählen reversible Exantheme und Diarrhoe. Mit einer ZD-1839-Monotherapie konnten bei Patienten mit chemotherapierefraktären NSCLC anhaltende partielle Remissionen erzielt werden (2, 15). Diese Substanz wird gegenwärtig in einer Phase-3-Studie (Chemotherapie mit/ohne ZD 1839) in den USA getestet (Tabelle 3).
c-Kit-Rezeptor
Autokrine und parakrine Wachstumsfaktormechanismen spielen für Wachstum und Proliferation des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) eine wichtige Rolle. Dies wurde auch für die Beteiligung von Stammzellfaktor (SCF) und seinen Rezeptor (c-Kit) beschrieben. Ein Großteil der SCLC exprimieren c-Kit und/oder den Liganden SCF (29). Die Stimulation über die c-Kit/SCF-Signalwege führt zur Proliferation und Hemmung von Apoptose. Man nimmt an, dass dieser Mechanismus an der Pathogenese und der schnellen Tumorwachstumsrate des SCLC beteiligt ist. Die Anwendung von selektiven c-Kit-Tyrosinkinaserezeptoren, wäre eine Möglichkeit, um diese auto-/parakrinen Wachstumsschleifen zu blockieren. Der kürzlich entwickelte selektive Tyrosinkinaseinhibitor STI571 hemmt das Wachstum von c-Kit-positiven SCLC-Zelllinien in vitro durch Induktion von Apoptose (29). Diese Substanz wird seit kurzem in einer internationalen Phase-2-Studie bei Patienten mit ausgedehnter Tumorausbreitung eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms getestet (22). Ergebnisse dieser Studie liegen noch nicht vor.
Der c-Kit-Rezeptor gilt auch bei der seltenen Entität der GIST-Sarkome („gastrointestinal stromal tumor“) als viel versprechender therapeutischer Angriffspunkt. Dieser Tumor ist besonders chemotherapierefraktär. Außer der chirurgischen Intervention existiert keine etablierte Therapiemodalität (20). Pathogenetisch scheint eine Mutation im c-Kit-Rezeptor besonders bedeutsam (20). Diese führt zu konstitutiver Überaktivierung des c-Kit-Rezeptors und zur Überstimulation durch Wachstumssignale. Die Blockade der Tyrosinkinasedomäne durch STI571 wird zurzeit als therapeutische Strategie in einer klinischen Phase-2-Studie erprobt (5). Erste positive Ergebnisse einer parallelen Studie wurden auf
dem diesjährigen Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Onkologie (ASCO 2001) vorgestellt.
PKC
PKC ist eine Serin/Tyrosinkinase, die durch das Signalmolekül Diacylglycerin (DAG) aktiviert wird (16, 17). DAG entsteht nach Aktivierung von Phospholipase C, die durch G-Protein-gekoppelte Membranrezeptoren wie a-Acetylcholin oder Vasopressin aktiviert wird (16, 17). Die Aktivierung von PKC resultiert in der Translokation dieses Moleküls an die zytoplasmatische Seite der Zellmembran. Die weitere Signaltransduktion geht zum Teil über die RAF- und MAP-Kinasen (Grafik 3). Das Interesse für PKC als Ansatzpunkt für die Tumortherapie wurde durch die Beobachtung geweckt, dass PKC der wesentliche, wenn nicht gar der einzige zelluläre Rezeptor für die Phorbolester-Tumorpromotoren (zum Beispiel TPA) ist. Hier ist PKC in die Transduktion von Signalen involviert, die zu Proliferation und Regulation der Differenzierung führen (16, 17). PKC-Enzyme setzen sich aus drei Klassen mit zwölf Isoformen zusammen, die unterschiedliche Aktivierungseigenschaften und Gewebsverteilung aufweisen. Bei verschiedenen Tumorzelllinien korrelierte eine hohe PKC-Expression und eine maligne Transformation beziehungsweise Proliferation (3). Dieses Phänomen scheint aber vom genetischen Hintergrund abhängig zu sein, da verschiedene Isoformen von PKC entweder zu Promotion oder Inhibition des Zellwachstums führen können (3). Beim Astrozytom wurde gefunden, dass die Malignität des Phänotyps mit einer hohen Expression von PKC-alpha korreliert (3). Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass die experimentelle Überexpression von PKC-eta in einer Hemmung von Caspase-Aktivierung und Apoptose resultieren kann (1).
Der PKC-Inhibitor PKC412 (N-Benzoyl-Staurosporin) ist ein Derivat des natürlich vorkommenden Alkaloids Staurosporin. Staurosporin hemmt die Aktivität der Proteinkinase C und wurde als antitumorale Substanz entwickelt (21). Als Rationale diente die Vorstellung, dass durch die Hemmung von PKC deregulierte Signalwege in malignen Zellen beeinflusst werden und dass dies zu Wachstumshemmung oder zum Zelltod führt. Dieses Konzept wurde durch eine Reihe von In-vitro-Daten an Zelllinien und durch die Ergebnisse von Tumor-Xenograft-Modellen in vivo unterstützt (21). Eine Phase-2-Studie bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (Stadium IIIB, IV) testete die Verträglichkeit und klinische Effektivität in Kombination mit einer Chemotherapie (9). Die Remissionsrate in dieser Studie betrug 40 Prozent. Die häufigsten Nebenwirkungen von PKC412 waren eine Verstärkung von durch Chemotherapie induzierter Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Eine abschließende Beurteilung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Entität ist zum jetzigen Zeitpunkt aber noch nicht möglich. Weitere Studien zu anderen Tumorerkrankungen (Colonkarzinom) werden derzeit durchgeführt. Kritisch in Bezug auf die Spezifität dieses Ansatzes ist, dass PKC412 ein relativ breites Wirkungsspektrum besitzt. Zusätzlich zu PKC wird auch die Aktivierung der Signalmoleküle Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) und zum Teil epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) gehemmt.
RAS
Moleküle der RAS-Genfamilie koppeln die Signale von aktivierten Wachstumsfaktorrezeptoren an intrazelluläre Signalkaskaden mit mitogenen Eigenschaften (Grafik 1). Durch seine Funktion als GTP-spaltendes Enzym (GTPase) und GTP-bindendes Protein gehört RAS zur Klasse der G-Proteine, die eine essenzielle Rolle in Signaltransduktion, Proliferation und maligner Entartung spielen (24). Mutationen in den RAS-Genen H-RAS, N-RAS und K-RAS finden sich in 20 bis 30 Prozent aller humanen Tumoren und resultieren in einer konstitutiven Überaktivierung von RAS (24). Als Konsequenz ergibt sich eine konstitutive Stimulation durch Wachstumssignale, die als wichtiger Faktor für
die Aufrechterhaltung von malignem Zellwachstum gelten. Die höchste Rate an RAS-Mutanten findet sich bei Adenokarzinomen des Pankreas (90 Prozent), des Colon (50 Prozent), der Lunge (30 Prozent), beim myelodysplastischen Syndrom (30 Prozent) und bei akuten myeloischen Leukämien (30 Prozent) (24).
Die Hemmung von konstitutiv aktiviertem RAS in Zelllinien resultierte
in einer Wachstumshemmung durch Induktion von Zellzyklusarrest oder Apoptose. Darüber hinaus kam es zu einer Reversion des RAS-transformierten Phänotyps in Fibroblasten und humanen Tumorzelllinien (24). Diese Daten machen die pharmakologische Hemmung von RAS zu einem attraktiven therapeutischen Angriffspunkt für eine Tumortherapie.
Für die Blockade von überaktiviertem RAS scheint die Hemmung der posttranslationalen Modifikation der RAS-Moleküle ein attraktiver Weg zu sein. Eine relativ weit entwickelte Substanzklasse stellen hier die Inhibitoren der RAS-Farnesyltransferase dar. Verschiedene Vertreter dieser Inhibitoren befinden sich zurzeit in klinischen Studien (24) (Tabelle 3).
Januskinase 2
Januskinasen (JAK) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die eine fundamentale Rolle in der Signaltransduktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren spielen. JAK sind essenziell für die Weitergabe von Signalen der Rezeptortyrosinkinasen (Grafik 3) an zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren, so genannte STAT. Nach Aktivierung translozieren STAT in den Nukleus und steuern so die Transkription ihrer Zielgene. In der Pathogenese des multiplen Myeloms (MM) konnte durch eine Vielzahl von Untersuchungen die besondere Bedeutung der parakrinen Wachstumsstimulation mit IL-6 gezeigt werden (4). Die Folge der Aktivierung des IL-6-Rezeptorkomplexes ist die direkte Aktivierung der JAK-2-Kinase. Die spezifische Hemmung dieser Kinase mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (Tyrphostin AG 490) zeigte in vitro eine Hemmung der Zellproliferation und Induktion von Apoptose in IL-6- abhängigen MM-Zelllinien (4). Dieser Effekt war spezifisch, da das Wachstum einer Kontrollzellline nicht beeinflusst wurde. Die pharmakologische Blockade der IL-6 Rezeptor/ JAK-2-Signaltransduktion könnte somit ein effektiver therapeutischer Ansatz beim multiplen Myelom sein.
Perspektiven
Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie werden oft als die Säulen der konventionellen Therapie für maligne Erkrankungen bezeichnet. Bekannter Schwachpunkt der Chemotherapie ist die mangelnde Spezifität, die ein hohes Maß an unerwünschten Nebenwirkungen bedingt. Von zukünftigen Therapien werden Ansätze erwartet, die insbesondere die Nutzung spezifischer molekularer Angriffspunkte miteinschließen. Interessante Modalitäten sind dabei der Einsatz von monoklonalen Antikörpern oder die Angiogenesehemmung.
Die spezifische Inhibition von kritischen Signalmolekülen ist ebenfalls ein attraktiver Ansatz. Die bisherigen Ergebnisse der hier vorgestellten Phase-1- und -2-Studien sind vielversprechend. Sie belegen die klinische Effektivität und das günstige Nebenwirkungsprofil, das in diesen Ansätzen steckt. Offene Fragen betreffen eventuelle Langzeitnebenwirkungen und den Stellenwert im Vergleich zur jeweiligen Standardtherapie. Diese Aspekte müssen in Phase-3-Studien evaluiert werden. Signalübertragungshemmer sollten vorzugsweise während der frühen Krankheitsphase eingesetzt werden. Ansonsten besteht die Gefahr, dass zusätzliche genetische Veränderungen, die aus der genetischen Instabilität des Tumors resultieren, zu einem späten Krankheitsstadium die klinische Effektivität herabsetzten können. Die Wirksamkeit in Kombination mit konventioneller Chemotherapie ist ebenfalls auszuloten und wird zurzeit zum Beispiel beim NSCLC in klinischen Studien untersucht. Ob die Kombination von Signalhemmern mit konventionellen Therapiemodalitäten ein kuratives Potenzial bei ausgewählten Krankheitsmodellen besitzt, wird zum Beispiel bei der CML durch die kombinierte Behandlung von STI571 mit IFN-a oder mit Chemotherapie in laufenden Studien geprüft.
Insgesamt zeigen die bisherigen Studienergebnisse, dass die Hemmung von Signaltransduktionswegen bei malignen Erkrankungen zum Beispiel bei der bcr-abl-positiven CML und ALL klinisch sehr effektiv sein kann.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2345–2354 [Heft 37]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Fischer
III. Medizinische Klinik
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstraße 1
55101 Mainz
E-Mail: t.fischer@3-med.klinik.uni-mainz.de


III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Christoph Huber) der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz


Schematische Übersicht einiger wichtiger Signaltransduktionswege. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGF-Rezeptor) aktiviert beispielsweise nach Bindung von EGF an die extrazelluläre Domäne eine intrinsische Tyrosinkinasedomäne im zytoplasmatischen Teil des Rezeptors. Über die Bindung und Aktivierung von Adaptormolekülen wird die Enzymkaskade RAS, RAF und MAPK aktiviert. Endpunkt ist die Aktivierung von Wachstumsgenen im Zellkern. Zytokinrezeptoren wie zum Beispiel der Interleukin-6- (IL-6-)Rezeptor besitzen keine eigene Tyrosinkinasedomäne, sondern aktivieren nach Bindung von IL-6 zytoplasmatische Tyrosinkinasen aus der Familie der Januskinasen (JAK). Diese phosphorylieren zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren (STAT), die dadurch in den Zellkern translozieren und Wachstumsgene aktivieren. Andere zytoplasmatische Signalmoleküle sind zum Beispiel die BCR-ABL-Tyrosinkinase oder Proteinkinase C (PKC).


´Tabelle 1
Fehlsteuerung von Wachstumssignalen bei malignen Zellen
Zelluläre Ebene Mechanismus Beispiel
Membranständige Überexpression von Wachs- Stammzellfaktor und deren Rezeptoren Rezeptoren tumsfaktoren und c-Kit beim kleinzelligen Bronchialkarzinom
Konstitutive Aktivierung c-Kit bei GIST
von Wachstumsfaktor-
rezeptoren
Überexpression von PKCa bei Astrozytom
Signalmolekülen
Intra- Konstitutive Aktivierung RAS bei myelodysplastischem Syndrom
zytoplasmatische von Signalmolekülen durch
Signalmoleküle Mutation
Konstitutive Aktivierung BCR-ABL bei CML/ALL
durch Rearrangement mit
Bildung von Fusionsgenen
Nukleäre Proteine Durch chromosomale Trans- AML-I/ETO bei AML
lokation bedingte Bildung
von Fusionsgenen
c-Kit, Rezeptor von Stammzellfaktor (SCF); PKC, Proteinkinase-C; GIST, „gastrointestinal stromal tumor“; CML, chronische myeloische
Leukämie; ALL, akute lymphatische Leukämie; AML-1/ETO, AML-1-/ETO-Fusionsprotein


Chromosomale Translokation t(9, 22). Bei der chromosomalen Translokation zwischen den langen Armen von Chromosom 9 und 22 t(9, 22) ensteht das Philadelphia-Chromosom. Dieses entspricht einem Chromosom 22 mit verkürztem langen Arm. Als Folge der Translokation entsteht das Hybridgen bcr-abl.


´Tabelle 2
Überaktivierung von Tyrosinkinasen bei malignen Erkrankungen
Tumorerkrankung Tyrosinkinase Molekularer Mechanismus
Mammakarzinom und HER2/neu Genamplifikation
nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Überexpression von HER2
Chronische myeloische Leukämie ABL Fusionsprotein BCR-ABL
(CML)
Ph-positive akute lymphatische
Leukämie (ALL)
Akute lymphatische Leukämie JAK2 Tyrosinphosphorylierung
Plattenepithelkarzinome EGF-Rezeptor Genamplifikation
zum Beispiel nichtkleinzelliges Rezeptorüberexpression
Bronchialkarzinom
HER2/neu, HER2/neu-Protoonkogen; abl, Abelson-Gen; Ph-positiv, Philadelphia-Chromosom-positiv; JAK2, Janus-Kinase-2


Fallbeispiel eines 60-jährigen CML-Patienten mit myeloischer Blastenkrise unter Therapie mit dem BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitor STI571 (adaptiert nach (12); mit freundlicher Genehmigung von „innovartis“) . Die Erstdiagnose einer Ph-positiven CML wurde 1986 gestellt. Der Patient wurde mit Hydroxyurea, IFN-a und 1995 mit einer autologen Stammzelltransplantation behandelt. Im November 1999 wurde eine myeloische Blastenkrise mit 33 000/µl Leukozyten und 53 Prozent Blasten im peripheren Blutbild diagnostiziert. Eine Therapie mit STI571 (400 mg per os pro Tag) im Rahmen einer internationalen Multicenterstudie (25) wurde gestartet. Die Grafik zeigt den Verlauf der Leukozyten und des Blastenanteils im peripheren Blutbild. Der Patient erreichte im Verlauf eine hämatologische Remission und eine sehr gute partielle zytogenetische Remission (2 von 30 Mitosen waren Philadelphia-Chromosom-positiv). WBC, Leukozytenzahl; Hb, Hämoglobin; PLT, Thrombozyten.



´Tabelle 3
Auswahl zurzeit laufender klinischer Studien mit Signaltransduktionshemmern
Therapeutischer Substanz Indikation Klinische Literatur
Angriffspunkt Studien
EGF-Rezeptor- CP 358.774 Solide Tumoren Phase 1 (11)
Tyrosinkinase
EGF-Rezeptor- ZD 1839 Nichtkleinzelliges Phase 2–3 (2, 13, 14)
Tyrosinkinase Bronchialkarzinom
c-Kit-Rezeptor- STI 571 „gastrointestinal Phase 2 (5)
Tyrosinkinase stromal tumor“
c-Kit-Rezeptor- STI 571 Kleinzelliges Phase 2 (22)
Tyrosinkinase Bronchialkarzinom
BCR-ABL- STI 571 bcr-abl-positive ALL und Phase 1–3 (6, 7, 8, 10, 19
Tyrosinkinase bcr-abl-positive CML 25, 27, 28)
JAK2- AG 490 Multiples Myelom präklinische (4)
Tyrosinkinase Testung
RAS SCH 66336 Urothelzellkarzinom der Phase 2 (17, 24)
Blase
RAS SCH 66336 Pankreas-Adeno- Phase 2 (17, 24)
karzinom
RAS R 115777 Chronische myeloische Phase 1 (24)
Leukämie (akzelerierte
Phase und Blastenkrise)
RAS L-778.123 Solide Tumoren und Phase 1 (24)
Lymphome
PKC PKC 412 Nichtkleinzelliges Phase 2 (9, 21)
Bronchialkarzinom
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