ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2001Bekanntmachungen: Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Bekanntmachungen: Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

Dtsch Arztebl 2001; 98(38): A-2457 / B-2117 / C-1969

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 3. Mai 2001 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11 155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14 491), Anlage 4 zuletzt geändert am 11. Dezember 2000 (BAnz S. 7478 u. S. 9297), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen.
Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien
Azathioprin zur Behandlung der multiplen Sklerose
(Imurek®)
Indikation
Azathioprinhaltige Arzneimittel sind für den Einsatz zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten zugelassen, wobei seit September 2000 auch die multiple Sklerose (MS) zu den zugelassenen Anwendungsgebieten von Imurek® zählt.
Wirkungen
Azathioprin ist ein Purinanalogon, welches im Organismus zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methylnitroimidazol verstoffwechselt wird. Beide Metaboliten sollen immunsuppressiv wirken. Aus
6-MP entstehen Mercaptonukleotide. Durch Kompetition mit DNS-Bausteinen hemmen sie Lymphozyten-Differenzierung und -Aktivierung. Es zeigte sich v. a. ein Effekt auf CD8+ T-Zellen, NK-Zellen und B-Lymphozyten. Blutuntersuchungen erbrachten einen Abfall der TNF-a-Konzentrationen und einen Anstieg der „suppressor-inducer“-Lymphozyten. Die hieraus resultierende immunsuppressive Wirkung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Dämpfung von zellvermittelten Hypersensitivitätsreaktionen und Antikörperproduktion; diese Wirkung tritt jedoch frühestens nach zwei bis fünf Monaten ein.
Wirksamkeit
In einer Metaanalyse wurden sieben Einzel- und Doppelblindstudien zur Wirksamkeit des Azathioprin bei multipler Sklerose erfasst und insgesamt 793 Krankheitsfälle ausgewertet. Die Patienten waren mindestens ein (n = 719), zwei (n = 563) bzw. drei Jahre (n = 459) mit Azathioprin oder Placebo behandelt worden. Alle Verlaufsformen der MS waren vertreten. Bewertet wurden 1. die v. a.
in der Kurtzke Disability Status Scale (DSS) gemessene Verschlechterung, 2. die Reduktion der Schubzahl, verglichen mit der erwarteten Schubrate. Es kam nach zwei- bzw. dreijähriger Behandlung zu einer noch nicht signifikanten Reduktion der Krankheitsprogression (p < 0,06 bzw. p < 0,09). Die Schubrate wurde auf Signifikanzniveau reduziert, wobei die ermittelten Zahlen einer Reduktion der Schubrate von etwa 30–40 % entsprachen (nach 1 Jahr: p < 0,01, nach 2 Jahren: p < 0,001, nach 3 Jahren: p < 0,01).
Diese Ergebnisse wurden in einer weiteren Doppelblindstudie im Wesentlichen bestätigt. Eine retrospektive – und damit weniger aussagekräftige – MRT-Studie zeigte eine 39%ige Reduktion der Zahl zerebraler Entzündungsherde nach Azathioprin, verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Unerwünschte Wirkungen von Azathioprin sind allgemeines Krankheitsge-
fühl, gastrointestinale Funktionsstörungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Leibschmerzen, seltener Anstieg der Leberwerte), Pankreatitis, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Gelenkschmerzen, Blutdruckabfälle. Sie treten meistens schon frühzeitig nach Behandlungsbeginn auf und machen oft einen Therapieabbruch erforderlich. Später werden knochenmarksuppressive Effekte – Leukopenie, seltener Thrombozytopenie oder Anämie – erkennbar. Sie entwickeln sich insbesondere, wenn gleichzeitig Allopurinol gegeben wird. In solchen Fällen ist also eine Dosisreduktion erforderlich. Als weitere unerwünschte Wirkungen sind erhöhtes Infektionsrisiko, seltene interstitielle Pneumonien und Alopezie bekannt.
Folgende Sicherheitsmaßnahmen werden gefordert: 1. Ausschluss von Schwangerschaft und Stillzeit bei Beginn der Azathioprintherapie; während der Therapie soll eine sichere Antikonzeption gewährleistet sein. 2. Regelmäßige Kontrolle von Differenzial-Blutbild und Leberwerten, die zunächst wöchentlich, später nur noch monatlich erfolgen sollen. 3. Therapieeinstellung auf eine Zielgröße der Leukozytenzahlen (600–1 200 Lymphozyten pro mm3 bzw. Leukozyten < 3 500/mm3). 4. Bei Leukozytenwerten unter 3 500/mm3 ist eine 50%ige Do-
sisreduktion erforderlich, Werte unter 3 000/mm3 machen eine Therapiepause bis zum Anstieg über 4 000/mm3 erforderlich.
Als Spätfolge der Azathioprintherapie ist ein leicht erhöhtes Malignomrisiko zu beachten. Eine Fall-Kontroll-Studie über das Krebsrisiko bei MS-Patienten, die mit Azathioprin über fünf bis zehn Jahre behandelt worden waren, erbrachte eine
Risikoerhöhung bei Applikationsdauer unter fünf Jahren auf 1,3, zwischen fünf und zehn Jahren auf 2,0 und über zehn Jahre auf 4,4. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird das Krebsrisiko für MS-Patienten während der ersten Behandlungsjahre für unbedeutend eingeschätzt; erst nach über zehnjähriger kontinuierlicher Azathiopringabe in therapieüblichen Dosen könnte sich ein erhöhtes Krebsrisiko ergeben.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
In einer vergleichenden Darstellung wurde gezeigt, dass für das Kriterium „Verminderung der Schubzahl“ durch Azathioprin vergleichbare Ergebnisse erreicht werden können wie durch neuere Therapieprinzipien, zu denen Interferon-beta und Glatirameracetat gehören. Eine signifikante Verlangsamung der Krankheitsprogression ist für Azathioprin nicht belegt. Für i.v. Immunglobulin liegt eine Zulassung zur Behandlung der MS nicht vor.
Die Gabe von Azathioprin bei multipler Sklerose ist vielfach sinnvoll. Die Zielgruppe sind Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose, wenn eine immunprophylaktische Therapie angezeigt ist und eine Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Der Vorteil einer oralen Anwendung ist gegeben. Die Startdosis besteht aus 2,5 mg/kg KG, gegeben in 2 oder 3 Einzeldosen. Die weitere Therapiesteuerung erfolgt nach Verträglichkeit und insbesondere den o. a. hämatologischen Kriterien. Der Nutzen einer Kombinationstherapie von Azathioprin mit Interferon-beta-1 ist nicht belegt und Gegenstand der klinischen Forschung.
Kosten
Der Kostenvergleich zwischen Azathioprin und Interferon-beta erbringt in etwa um den Faktor 10 günstigere Jahrestherapiekosten für Azathioprin.
Glatirameracetat ist in Deutschland zurzeit noch nicht zugelassen, hat aber kürzlich im dezentralen EU-Verfahren die Zulassung für Großbritannien erhalten und kann im Rahmen des § 73 AMG im Einzelfall über jede öffentliche Apotheke bezogen werden.

Stand:
13. Februar 2001



Interferon b 1-a Avonex® 6 Mio. I.E. i.m. 28 956 DM/Jahr
1x/Woche
Interferon b 1-a Rebif® 6 Mio. I.E.s.c. 31 699 DM/Jahr
3x/Woche
Interferon b 1-b Betaferon® 9,6 Mio. I.E.s.c. 28 933 DM/Jahr
jeden 2. Tag
Glatirameracetat Copaxone® 20 mg/d s.c. zz. ca. 22 400 DM/Jahr*
Azathioprin (Imurek®) 2–3 mg/kg KG/d 2,5 mg, bei 70 kg KG:
p.o. 3 168 DM/Jahr**
* Der Preis für Deutschland nach Markteinführung ist noch offen (evtl. zuzüglich Beschaffungskosten für den Import).
**Anfallende Laborkosten sind hierbei nicht berücksichtigt.
Anzeige

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema