ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2001Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien: Thiazolidindione („Glitazone“) (z. B. Pioglitazon [Actos®] undRosiglitazon [Avandia®])

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien: Thiazolidindione („Glitazone“) (z. B. Pioglitazon [Actos®] undRosiglitazon [Avandia®])

Dtsch Arztebl 2001; 98(38): A-2458 / B-2099 / C-1967

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LNSLNS Indikation
Rosiglitazon (Avandia®) und Pioglitazon (Actos®) erhielten im Juli bzw. Oktober 2000 die europäische Zulassung und sind seit 19. 7. 2000 bzw. 1. 11. 2000 in Deutschland im Handel. Sie sind zugelassen zur oralen Kombinationsbehandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, deren Blutzuckerkontrolle trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend ist:
– in Kombination mit Metformin nur bei übergewichtigen Patienten
– in Kombination mit Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist (z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion).
Glitazone sind zur Monotherapie nicht zugelassen; die Kombinationstherapie mit Insulin ist kontraindiziert. Über Dreifachkombinationen mit anderen oralen Antidiabetika liegen keine Erfahrungen vor.
Wirkungen
Thiazolidindione („Glitazone“) aktivieren den nukleären PPARg (peroxisomal proliferator-activated receptor gamma), der überwiegend im Fettgewebe exprimiert wird. Die Insulinwirkung wird verbessert, indem die Transkription von Genen der Adipozyten-Differenzierung sowie des Lipid- und Glukose-Metabolismus gesteigert wird. Die Insulin-Resistenz wird reduziert. Die Blut-Glukose-Konzentrationen gehen – zusammen mit der Konzentration zirkulierenden Insulins – zurück.
Wirksamkeit
In klinischen Studien reduzierte die Kombination von Thiazolidindionen mit Metformin bzw. Sulfonylharnstoff-Derivaten die Glukose-Konzentration. Auch bei unbefriedigender Stoffwechseleinstellung mit Sulfonylharnstoffen, Metformin, Insulin oder einer Kombination dieser Wirkstoffe kann die zusätzliche Gabe von Thiazolidindionen zu einer Reduktion von Serum-Konzentrationen von Glukose, Insulin und HbA1C führen. Etwa ein Viertel der Patienten spricht nicht durch Senkung der Blut-Glukose-Konzentration auf diese neuen Arzneimittel an. Diese „Non-Responder“ haben vorrangig eine verminderte sekretorische Kapazität des Pankreas.
Die Wirkung von Thiazolidindionen auf den Lipidstoffwechsel ist ausge-
prägt. Da sie die Lipolyse von Triglyceriden in very-low-density-Lipoproteinen (VLDL) steigern, reduzieren sie die Triglycerid- und erhöhen die HDL-Cholesterin-Spiegel. Die Kombination der beschriebenen Effekte auf das kardiovaskuläre Risiko kann beim gegenwärtigen Stand der Erkenntnisse nicht vorhergesagt werden. Ergebnisse von Langzeitstudien mit Thiazolidindionen zu Metabolismus und Atherosklerose stehen aus.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Über die Sicherheit der Thiazolidindion-Medikation wird erst eine Langzeitanwendung Aufschluss geben.
Troglitazon (Rezulin®) wurde in den USA im März 2000 vom Markt genommen, nachdem Leberfunktionsstörungen bei etwa 2 % der mit Troglitazon behandelten Patienten beobachtet und der amerikanischen Zulassungsbehörde 61 Todesfälle und sieben Lebertransplantationen im Zusammenhang mit Troglitazon berichtet wurden, in Großbritannien war es 1997 nach nur wenigen Wochen zurückgezogen worden. Zu Rosiglitazon und Pioglitazon liegen – auch aus Deutsch-
land – Einzelbeobachtungen über schwere Leberschäden bzw. hepatozelluläre Dysfunktion vor. Ein Monitoring der Leberfunktion ist erforderlich. Derzeit wird dazu geraten, die Therapie bei Patienten mit erhöhten Serumaktivitäten der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase = Glutamat-Pyruvat-Transaminase > 2,5-faches der oberen Normgrenze) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Lebererkrankung nicht zu beginnen.
Wegen der häufigen Gewichtszunahme (ca. 4 bis 6 % im ersten Jahr) bedarf das Körpergewicht der Kontrolle. Als Ursache ist unter Sicherheitsaspekten die Flüssigkeitsretention wichtiger als die Zunahme des Fettgewebes. Eine Herzinsuffizienz kann durch Thiazolidindione ausgelöst bzw. eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtert werden. Thiazolidindione sind daher bei allen Graden der Herzinsuffizienz kontraindiziert. Eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz wurde im Rahmen klinischer Studien, bei denen Rosiglitazon in Kombination mit Insulin verwendet wurde, beobachtet. Die Kombination von Rosiglitazon mit Insulin ist deshalb kontraindiziert. Mit einem weiterhin erhöhten Risiko der Flüssigkeitsretention mit Ödembildung ist bei gleichzeitiger Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAR) zu rechnen, deshalb müssen Patienten engmaschig kontrolliert werden.
Die Hämoglobinkonzentration im Blut kann unter der Therapie mit Thiazolidindionen abnehmen, am ehesten als Folge der Flüssigkeitsretention.
Weitere Interaktionen der Thiazolidindione mit anderen Arzneistoffen sind nicht hinreichend untersucht.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Entsprechend der Zulassung und im Hinblick auf die Nebenwirkungen kommt Thiazolidindionen derzeit nur ein limitierter Einsatzbereich zu; es handelt sich um eine Untergruppe von Diabetespatienten, für die das therapeutische Potenzial von Metformin bzw. Sulfonylharnstoffen ausgeschöpft ist – und die keiner Insulinbehandlung bedürfen.
Die langfristigen Vorteile einer Therapie mit Thiazolidindionen wurden nicht nachgewiesen. Das gilt insbesondere für die bei Diabetes relevanten Endpunkte Mikro-/Makroangiopathie oder kardiovaskuläre bzw. Gesamt-Mortalität.
Voraussetzungen für den wirtschaftlichen Einsatz einer medikamentösen Therapie ist die konsequente Einhaltung einer entsprechenden Diät (vgl. auch Arzneimittel-Richtlinie Ziffer 18 in Verbindung mit 6 und 10 der Richtlinie).
Kosten
Eine Therapie mit Rosiglitazon wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. In Kombination mit Metformin kann die Dosis nach 8 Wochen auf 8 mg Rosiglitazon/Tag – sofern erforderlich – erhöht werden. Bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen liegen keine Erfahrungen mit höheren Tagesdosen als 4 mg Rosiglitazon vor. Pioglitazon in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen kann in einer Dosis von 15 mg oder 30 mg einmal täglich angewendet werden.
Zusätzlich sind Arzneikosten für
Metformin bzw. Sulfonylharnstoffe zu berücksichtigen sowie die indirekten Behandlungskosten durch das empfohlene Monitoring der Leberfunktion.
Stand: 13. Februar 2001




Jahrestherapie- Jahrestherapiekosten der
kosten der Kombinationstherapie mit
Wirkstoffe Dosierung Monotherapie Metformin Sulfonylharnstoffen
Rosiglitazon 4 mg/Tag 1 140,– DM 1 472,– DM 1 333,– DM
8 mg/Tag 1 744,– DM 2 076,– DM 2 269,– DM
Pioglitazon 15 mg/Tag 1 140,– DM 1 472,– DM 1 333,– DM
30 mg/Tag 1 745,– DM 2 077,– DM 2 270,– DM
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