ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2001Diagnostik des Schilddrüsenknotens

MEDIZIN

Diagnostik des Schilddrüsenknotens

Dtsch Arztebl 2001; 98(38): A-2427 / B-2094 / C-1945

Paschke, Ralf; Holzapfel, Hans-Peter; Führer, Dagmar; Ruschenburg, Ilka

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LNSLNS Zusammenfassung
Noduläre Schilddrüsenerkrankungen sind in endemischen Jodmangelgebieten wie Deutschland bei bis zu 30 Prozent der adulten Bevölkerung nachweisbar. Demgegenüber ist die Prävalenz von Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Dies erfordert eine adäquate Differenzialdiagnostik zur sicheren Identifikation benigner und maligner Schilddrüsenknoten. Die Kombination aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, Schilddrüsenfunktionsdiagnostik und vor allem Feinnadelaspirationszytologie des Schilddrüsenknotens hat sich dabei in den letzten Jahren als spezifische und zugleich kostengünstige Vorgehensweise erwiesen. Neue additive immunzytologische und molekularbiologische Verfahren können in der Zukunft möglicherweise die bisherigen Unsicherheiten in der Differenzialdiagnose vor allem der follikulären Neoplasie erheblich reduzieren.

Schlüsselwörter: noduläre Schilddrüsenerkrankung, heißer Schilddrüsenknoten, kalter Schilddrüsenknoten, Schilddrüsenkarzinom, Feinnadelaspirationszytologie

Summary
Differential Diagnosis of the Thyroid Nodule
Nodular thyroid disease is a common finding in regions with iodine deficiency. It is present in up to 30 per cent of the adult German population. In contrast, thyroid malignancy is very rare. Thus, adequate differential diagnosis of thyroid nodules is a primary goal. The combination of history and clinical assessment, basic thyroid function tests and most importantly fine needle aspiration cytology (FNAC) of the nodule is acknowledged as the most specific and cost-effective approach. Moreover, the diagnostic value of FNAC may be further increased by novel immunocytological and moleculargenetic investigations.

Key words: nodular thyroid disease, hot thyroid nodule, cold thyroid nodule, thyroid carcinoma, fine needle aspiration cytology



Noduläre Schilddrüsenveränderungen liegen in Jodmangelgebieten wie Deutschland bei circa 30 Prozent der adulten Bevölkerung vor (34). Dabei ist die Diagnose eines Schilddrüsenknotens oft ein zufälliger Befund bei der Erhebung des klinischen Status, beziehungsweise ein Nebenbefund bei sonographischen Untersuchungen (21, 69). Die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Schilddrüsenknoten nimmt mit dem Alter zu; Frauen sind etwa viermal häufiger betroffen als Männer. Demgegenüber ist die Prävalenz von Schilddrüsenkarzinomen (circa drei bis fünf pro 100 000 Einwohner und Jahr) sehr gering, das heißt, nur etwa fünf Prozent aller Schilddrüsenknoten sind maligne (8, 31, 51, 52, 62). Als Risikofaktoren für das Vorliegen eines Schilddrüsenkarzinoms, unabhängig vom Auftreten als solitärer Knoten oder in einer multinodösen Struma, gelten eine positive Strahlenanamnese mit Bestrahlung der Kopf-Hals-Region insbesondere im Kindesalter, männliches Geschlecht, ein Alter unter 20 und ab 60 Jahren und eine positive Familienanamnese (Textkasten 1) (3, 4, 8, 13, 31). Die Prävalenz von Schilddrüsenkarzinomen scheint in Jodmangelgebieten nicht generell erhöht zu sein, allerdings legen mehrere Studien ein erhöhtes Auftreten von follikulären Schilddrüsenkarzinomen in Jodmangelregionen nahe (35, 39, 45).
Pathogenese
Die Klassifikation von Schilddrüsenknoten beruht auf morphologischen (Textkasten 2) (16) und funktionellen Kriterien („heißer“, „warmer“ oder „kalter“ Knoten). Die meisten benignen und malignen Schilddrüsenknoten entsprechen monoklonalen Neoplasien, was somatische Mutationen als Ursachen der Schilddrüsenveränderungen wahrscheinlich macht (41, 55, 60).
Circa fünf Prozent aller Schilddrüsenknoten stellen sich szintigraphisch als „heiße“ Knoten dar (11). Ursache der unifokalen Schilddrüsenautonomie sind konstitutiv aktivierende Mutationen im Gen des TSH-Rezeptors (bis zu 82 Prozent) oder des Gs-a-Proteins (bis zu 35 Prozent). Zudem sind aktivierende Mutationen des TSH-Rezeptors auch für einen Teil der in Jodmangelgebieten häufigeren multifokalen Autonomien verantwortlich (Grafik 1) (47, 60).
Etwa 85 Prozent aller Schilddrüsenknoten stellen sich szintigraphisch als „kalte“ Knoten dar (11). Diesen kommt in der Differenzialdiagnostik nodulärer Schilddrüsenerkrankungen eine besondere Bedeutung zu, da Schilddrüsenkarzinome meist als „kalte“ Knoten imponieren. Als mögliche Ursache der verminderten Radionuklidaufnahme in „kalten“ Knoten werden Veränderungen in der Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) diskutiert (1, 48, 56, 67). Hinweise dafür ergeben sich insbesondere aus der verminderten NIS-mRNA-Expression in „kalten“ Knoten (1, 48, 56), hingegen ist eine Veränderung der NIS-Expression auch auf Proteinebene derzeit noch offen. Mutationen im Natrium-Iodid-Symporter wurden in „kalten“ Knoten nicht gefunden (56). Ras-Mutationen, die ohne eindeutige Assoziation mit einem spezifischen Phänotyp sowohl bei benignen als auch malignen Schilddrüsenpathologien nachgewiesen wurden (68, 71), liegen nach Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe in benignen „kalten“ Knoten nur sehr selten vor (41).
Der Allelverlust des Thyreoperoxidasegens (42) und die vermehrte Expres-
sion des Insulinrezeptors (27) in „kalten“ Knoten sind neue, möglicherwei-
se wichtige molekulare Aspekte einer Schilddrüsenpathologie mit derzeit ungeklärter Pathogenese.
Demgegenüber wurden bei Schilddrüsenmalignomen in den letzten Jahren charakteristische Veränderungen in verschiedenen Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen identifiziert (Grafik 1) (23, 68, 71). Als spezifische molekulargenetische Charakteristika papillärer Schilddrüsenkarzinome, welche die häufigsten epithelialen Schilddrüsenmalignome darstellen, konnten für bis zu 35 Prozent der spontanen beziehungsweise 85 Prozent der strahleninduzierten Tumoren Rearrangements von ret- und (mit elf Prozent seltener) trk-Protoonkogenen durch chromosomale Translokationen nachgewiesen werden (68, 71). Die Folge ist die zellatypische Expression eines Hybridproteins und damit die konstitutive Aktivierung der entsprechenden translozierten ret- beziehungsweise trk-Tyrosinkinasedomänen. Zudem liegt in bis zu 70 Prozent der papillären Karzinome eine Überexpression des Hepatocyte-Growth-Factor-(met)-Tyrosinkinaserezeptors vor (71). In neuen Untersuchungen wurden erstmals spezifische chromosomale Translokationen (t [2; 3]) auch bei bei follikulären Schilddrüsenkarzinomen identifiziert (43). Dabei kommt es zur Bildung eines Fusionsproteins aus der DNA-bindenden Domäne des Schilddrüsentranskriptionsfaktors PAX-8 und des Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor-g1 (PPARg1). In vitro wird die Funktion des PPARg, für das eine Rolle in der Zelldifferenzierung angenommen wird, durch das Hybridprotein dominant negativ inhibiert (43).
Für die Enstehung des anaplastischen Karzinoms, ausgehend von einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom, scheinen vor allem Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 (bis zu 86 Prozent) verantwortlich zu sein (71). Molekulare Ursachen des medullären Schilddrüsenkarzinoms, das sporadisch (75 Prozent) oder familiär (25 Prozent) im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2) beziehungsweise isoliert als familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC) auftreten kann, sind aktivierende ret-Protoonkogen-Mutationen (bei MEN 2 in nahezu 100 Prozent) (17, 26).
Differenzialdiagnostik des Schilddrüsenknotens
Eine sorgfältige Anamnese und die detaillierte klinische Untersuchung stellen wichtige erste Schritte in der Differenzialdiagnostik nodulärer Schilddrüsenveränderungen dar (8, 31, 52). Hierzu gehören Fragen zu erstem Auftreten, Zeitdauer, Progression und Symptomatik sowie Angaben zu einer vorausgegangenen Bestrahlung der Kopf-Hals-Region und einer familiären Häufung maligner Schilddrüsentumoren als möglicher Hinweis auf eine MEN 2 beziehungsweise ein familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (Textkasten 1). Bei der Erhebung des Status ist auf klinische Malignitätszeichen, insbesondere auf die Schluckverschieblichkeit des oder der Knoten sowie tastbare Halslymphknoten zu achten (Textkasten 3).
Funktionsparameter
Der aussagekräftigste Parameter zum Screening der Schilddrüsenfunktion ist der Serum-TSH-Spiegel mit einem Normbereich von 0,25 bis 4 mU/l. Der Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern zählt nicht zur rationalen Erstdiagnostik des Schilddrüsenknotens (5–8, 31, 52, 66). Hinsichtlich der probatorischen Messung des Serumcalcitonins zeigen zwei große Studien sogar eine der Feinnadelaspirationszytologie überlegene Sensitivität bei der Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms (57, 61). Unter Kosten-Nutzen-Gesichtspunkten wird die routinemäßige Serumcalcitoninbestimmung bei negativer Familienanamnese jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert (5–7, 66). Die Bestimmung der Thyreoglobulinspiegel im Serum ist nur in der Nachsorge von Schilddrüsenkarzinomen nach Schilddrüsenablation indiziert.
Feinnadelaspirationszytologie
Das wichtigste diagnostische Verfahren zur Differenzierung benigner und maligner Schilddrüsenläsionen ist die Feinnadelaspirationszytologie (FNAC), die zumindest bei jedem palpablen Schilddrüsenknoten erfolgen sollte (8, 10, 14, 16, 31, 33, 40, 46, 49–51, 64) (Abbildung). Mittels FNAC können in der Regel klassische papilläre, anaplastische und medulläre Schilddrüsenkarzinome sowie Metastasen anderer Primärtumoren gegebenenfalls auch in Ergänzung mit entsprechenden
immunzytologischen Markern (zum Beispiel Calcitonin, Synaptophysin oder Chromogranin A bei medullärem Schilddrüsenkarzinom) zuverlässig präoperativ diagnostiziert werden (16, 31, 51, 64).
Die Feinnadelaspiration erfolgt am liegenden Patienten nach Hautdesinfektion ohne Lokalanästhesie durch Einmalkanülen mit einem Außendurchmesser von 0,6 bis 0,7 mm möglichst unter sonographischer Kontrolle. Pro Knoten sollten fächerartig mindestens zwei Punktionen in verschiedene Knotenareale durchgeführt werden. Zystenpunktate sollten zentrifugiert werden und bei Versand der Zystenflüssigkeit sollte Heparin zugesetzt werden. Nach Zystenentleerung ist zudem eine erneute Punktion solider Knotenanteile anzustreben (14, 49, 50, 54, 64). Qualität beziehungsweise Aussagekraft der FNAC sind entscheidend von der Erfahrung des Punktierenden und des beurteilenden Zytopathologen abhängig: Bei einem sehr erfahrenen Team können mittels FNAC eine hohe Präzision (85 bis 100 Prozent), Spezifität (72 bis 100 Prozent) und Sensitivität (55 bis 98 Prozent) sowie eine sehr geringe Rate an falsch negativen Befunden (unter zwei Prozent) bei der Differenzialdiagnose nodulärer Schilddrüsenerkrankungen erreicht werden (8, 10, 14, 16, 31, 33, 40, 46, 49, 51, 64). Unabhängig davon zeigen Ergebnisse der bislang umfangreichsten FNAC-Studie bei 15 000 Patienten, die über einen Zeitraum von 16 Jahren an der Mayo Clinic wegen nodulärer Schilddrüsenerkrankungen behandelt wurden (64 Prozent benigne, 4 Prozent maligne), dass auch bei geübten Untersuchern in bis zu 32 Prozent der punktierten Schilddrüsenknoten keine ausreichende zytologische Beurteilung möglich sein kann (31). Hierfür sind einerseits nicht verwertbare (bis zu 21 Prozent), andererseits „suspekte“ Punktate (etwa zehn Prozent) verantwortlich (8, 31, 51, 52, 62). Bei letzteren liegt oftmals der problematische zytologische Befund einer follikulären Neoplasie vor (Abbildung). Unter dieser zytologischen Gruppendiagnose werden follikuläre Adenome, follikuläre Karzinome sowie die follikuläre und die oxyphile Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms zusammengefasst (16, 50). In Ermangelung geeigneter differenzialdiagnostischer Marker und bei bislang ungeklärter Pathogenese der follikulären Neoplasie gilt diese bislang als Indikation zur Knotenresektion, obwohl nur in 20 bis 25 Prozent der Fälle tatsächlich ein Malignom vorliegt (16, 31, 50).
Ungeachtet dieser Problematik konnte durch die Anwendung der FNAC in der Differenzialdiagnose von Schilddrüsenknoten die Effizienz der operativen Interventionen bei nodulären Schilddrüsenerkrankungen deutlich gesteigert werden: In einer großen italienischen Studie ließ sich durch FNAC das Kollektiv der zu operierenden Schilddrüsenknoten auf etwa zehn Prozent reduzieren. Die Malignomrate lag dabei im ausgewähl-
ten Kollektiv bei 34 Prozent gegenüber 3,1 Prozent im nicht ausgewähl-
ten Kollektiv, was darauf schließen lässt, dass trotz der Verringerung der Schilddrüsenoperationen Karzinome nicht übersehen wurden (9).
Immunzytologische Diagnostik bei follikulärer Neoplasie
Um trotz FNAC weiter bestehende Unsicherheiten in der Differenzialdiagnostik von Schilddrüsenneoplasien, vor allem des follikulären Typs, präoperativ abklären zu können, stehen inzwischen drei vielversprechende immunzytologische Marker zur Verfügung: der monoklonale Thyreoperoxidase-Antikörper MoAb47 sowie kommerziell erhältliche monoklonale Antikörper gegen Galectin-3 und CD44v6 (Tabelle).
Thyreoperoxidase-Antikörper MoAb47
De Micco und Mitarbeiter beschrieben 1991 erstmals eine verminderte Immunreaktivität des Proteins der Thyreoperoxidase (TPO) in Schilddrüsenmalignomen bei Anfärbung mit dem gegen intakte TPO generierten monoklonalen Antikörper MoAb47 (15). Der Nachweis einer veränderten TPO-Antigenität ist unter Berücksichtigung eines diagnostischen Cut-Offs bei positiver TPO-MoAb47-Färbung (über 80 Prozent der Thyreozyten) beziehungsweise negativer TPO-MoAb47-Färbung (unter 20 Prozent der Thyreozyten) möglicherweise insbesondere für die Differenzialdiagnose der „kalten“ Knoten mit follikulärer Neoplasie hilfreich (15). Zwei neuere Studien mit Kollektiven von 554 beziehungsweise 181 Patienten mit „kalten“ Knoten geben für die TPO-Immundetektion mit MoAb47 eine Sensitivität von 98 beziehungsweise 100 Prozent zur Diagnose eines Schilddrüsenmalignoms und eine Spezifität von 83 beziehungsweise 99 Prozent zum Nachweis einer benignen Schilddrüsenläsion an (Tabelle) (12, 24).
Galectin-3- und CD44v6-Antikörper
Galectin-3 ist ein b-Galactosil-bindendes Protein, dessen Expression quantitativ und qualitativ während der Zellproliferation, Zelltransformation und Tumorprogression verändert ist. In der Schilddrüse scheint die Galectin-3-Expression auf Malignome limitiert zu sein (30, 58).
Für den Hyaluronsäure-Rezeptor CD44 wird ebenfalls eine biologische Funktion bei Zell-Zell-Interaktionen, Zellmigration und Tumorwachstum vermutet. In Abhängigkeit vom alternativen Splicing der varianten Exone (Exon v1 bis v10), die Teile der extrazellulären Domäne des Rezeptors kodieren, existieren mehrere CD44-Isoformen (38).
Gasbarri et al. (30) konnten im Rahmen einer Pilotstudie anhand immunhistologischer Untersuchungen an 157 Schilddrüsengeweben und immunzytologischen Analysen von 36 FNAC zeigen, dass die bereits hohe Sensitivität und Spezifität der Differenzialdiagnose der follikulären Neoplasie mittels Galectin-3-Immunzytologie (90 beziehungsweise 82 Prozent) durch die zusätzliche Darstellung der CD44v6-Proteinexpression möglicherweise noch gesteigert werden kann (95 beziehungsweise 87 Prozent).
Inzwischen sind die Ergebnisse einer ersten internationalen Multizenterstudie (1 009 Schilddrüsenpräparate, 226 FNAC) zum Nachweis von Galectin-3 und CD44v6 bei Schilddrüsenpathologien verfügbar, in der für die Galectin-3-Proteinexpression eine Sensitivität von 99 Prozent und eine Spezifität von 98 Prozent zur Diskrimination von benignen und malignen Schilddrüsenknoten angegeben wird und die zusätzliche CD44v6-Immunchemie keine weiteren diagnostischen Vorteile gezeigt hat (2).
Obwohl die vorgestellten immunzytologischen Methoden in der Routinediagnostik derzeit noch nicht verfügbar sind, ist aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der Multizenterstudien davon auszugehen, dass die präoperative Differenzialdiagnostik von Schilddrüsenknoten, insbesondere von Knoten mit follikulärer Neoplasie, durch den Einsatz der diskutierten Marker erheblich verbessert werden kann.
Ansätze der molekulargenetischen Diagnostik
Seit Jahren ist die molekulargenetische Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen vor allem für den Nachweis von Keimbahnmutationen in dem auf Chromosom 10q11.2 lokalisierten ret-Protoonkogen als molekulare Ursache des medullären Schilddrüsenkarzinoms etabliert (18). Der Nachweis von ret-Mutationen erfolgt nach Extraktion genomischer DNA aus einer EDTA-Blutprobe durch Amplifikation mittels PCR und Sequenzierung der ret-Exone 10, 11 und 13 bis 16. Bei MEN 2 können ret-Mutationen in 92 bis 100 Prozent der Fälle, beim FMTC in bis zu 85 Prozent nachgewiesen werden. Die wichtigste klinische Konsequenz der molekularen ret-Diagnostik, die an zwei unabhängig asservierten Blutproben erfolgen muss, ist die Möglichkeit zur frühzeitigen (vor dem sechsten Lebensjahr) prophylaktischen und damit kurativen Thyreoidektomie bei Trägern von Keimbahnmutationen vor der Entstehung des medullären Schilddrüsenkarzinoms. Ein weiterer Vorteil ist die Rationalisierung der bei autosomal dominantem Erbgang notwendigen Familienuntersuchung (17, 18, 26).
Der Nachweis von TSH-Rezeptor-aktivierenden Keimbahnmutationen aus der genomischen DNA peripherer Blutleukozyten mit einer vergleichbaren Methodik ist bei Verdacht auf eine autosomal-dominante nichtautoimmune Hyperthyreose unter therapeutischen und prognostischen Gesichtspunkten inzwischen ebenfalls etabliert (28).
Ein weiterer derzeit noch experimenteller molekularbiologischer Ansatz in der Differenzialdiagnostik von Schilddrüsenknoten ist der Nachweis von MAGE-1- und GAGE-1/2-Genen in der Feinnadelaspirationszytologie (63). Diese sind als spezifische Tumorantigene unter anderem beim Bronchial-, Ovar-, oder Kolonkarzinom beschrieben. Erste Untersuchungen zeigen, dass die Bestimmung der MAGE-1- und GAGE-1/2-mRNA-Expression mittels reverser-Transkriptase-PCR zur Abgrenzung einer papillären Hyperplasie bei Struma nodosa (negativ) von einem papillären Schilddrüsenkarzinom (positiv) hilfreich sein kann (63).
Perspektiven für eine molekulargenetische Differenzialdiagnostik der follikulären Neoplasie eröffnen sich insbesondere durch die kürzlich bei follikulären Karzinomen identifizierten chromosomalen Translokationen (t [2; 3]) (43). In Analogie zum Nachweis von ret/PTC-Rearrangements beim
papillären Schilddrüsenkarzinom wäre zum Beispiel unter Einsatz spezifischer Primer der Nachweis von PAX-8/ PPARy1-Fusionsgenen in der FNAC denkbar (29, 43).
Bildgebende Diagnostik
Sonographie
Die Sonographie ist ein wichtiges Instrument zur Beurteilung von Struktur und Größe der Schilddrüse, zur Identifikation nicht palpabler Schilddrüsenknoten und zur Einschätzung eines möglichen Lymphknotenbefalls. Als sonographische Kriterien für einen Malignitätsverdacht gelten unter anderem Echoarmut oder unscharfe Knotenbegrenzung, jedoch ist die Dignitätsbeurteilung eines Schilddrüsenknotens sonographisch nicht sicher möglich (25, 59). Die Indikation der Sonographie in der rationellen Diagnostik des Schilddrüsenknotens liegt daher vorwiegend in der Unterstützung der Abgrenzung uninodulärer und multinodulärer Schilddrüsenerkrankungen, in der ultraschallgesteuerten Feinnadelaspiration beziehungsweise risikofreien und kostengünstigen Verlaufskontrolle eines Schilddrüsenknotens (5–8, 31, 51, 62).
Szintigraphie
In der Vergangenheit stellte die Schilddrüsenszintigraphie neben der Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter das wesentliche Instrument zur Beurteilung der funktionellen Aktivität eines Schilddrüsenknotens dar. Angesichts des niedrigen prädiktiven Werts (unter zehn Prozent) der Szintigraphie zur Dignitätsbeurteilung von „kalten“ Knoten (62) wird die Indikation zur Schilddrüsenszintigraphie in der Primärdiagnostik nodulärer Schilddrüsenläsionen heute vorrangig in der Lokalisation einer funktionellen Autonomie gesehen (5–7, 66).
Aktuelle Umfragen zum diagnostischen Procedere bei Patienten mit solitären Schilddrüsenknoten beziehungsweise Struma multinodosa unter Mitgliedern der europäischen und der amerikanischen Schilddrüsengesellschaften zeigen eine wichtige prinzipielle Übereinstimmung in der diagnostischen Abfolge (Klinik Õ Erhebung des StatusÕ TSH-Bestimmung Õ FNAC), weisen jedoch auch erhebliche Diskrepanzen im Umfang der einzelnen diagnostischen Schritte auf (5–7). Dies betrifft besonders die Bestimmung laborchemischer Parameter (vor allem Calcitonin, Schilddrüsenhormone und -autoantikörper) und die bildgebende Diagnostik (Sonographie, eventuell in Kombination mit der Szintigraphie) und deutet darauf hin, dass in Ermangelung entsprechender Studien und international akzeptierter standardisierter Richtlinien die Schilddrüsendiagnostik vielerorts nach wie vor eher lokalen Traditionen folgt (25).
Diese Umfrageergebnisse und die von der amerikanischen Schilddrüsengesellschaft empfohlene Vorgehensweise (66) haben zu Erarbeitung eines Vorschlags zur rationellen Diagnostik des Schilddrüsenknotens geführt (Grafik 2).
Therapie und Nachsorge
Bei klinischen Zeichen der Malignität und/oder malignem zytologischen Befund in der FNAC eines Schilddrüsenknotens ist die operative Resektion die Therapie der Wahl. Für heiße Knoten besteht aufgrund des geringen Malignitätsrisikos mit der nebenwirkungsarmen und effizienten Radiojodtherapie eine kurative Alternative. Bei Risikopatienten mit Kontraindikationen für eine Radiojodablation kann auch eine Adenomsklerosierung erfolgen (37).
Hinsichtlich des Managements der überwiegenden Zahl von Schilddrüsenknoten, die klinisch und diagnostisch unauffällig sind, fehlt nach wie vor ein internationaler Konsens (5–7, 25). Aufgrund der aktuellen Literaturlage sollten jedoch folgende Aspekte berücksichtigt werden.
Eine Verlaufsbeobachtung mit Erhebung des klinischen Befunds und Sonographie ist in jedem Fall bei Patienten mit klinischen Risikofaktoren (Textkasten 1) indiziert und kann in Abhängigkeit von der Befundkonstellation engmaschig oder aber in sechs- bis zwölfmonatigem Abstand erforderlich sein (8, 31, 51, 66). Die Indikation zur Knotenresektion allein aufgrund des Vorliegens klinischer Risikofaktoren ist individuell abzuwägen und zum Beispiel bei einem 30-jährigen Mann mit solitärem Schilddrüsenknoten sinnvoll (5–7). Bei nicht verwertbarem primärem Punktat ist eine Wiederholung der FNAC anzustreben (Grafik 2) (8, 19, 31, 51, 53, 70). Bei benignem Primärbefund und unveränderter Klinik haben sich wiederholte Feinnadelaspirationszytologien nicht als sinnvoll erwiesen (19, 53, 70). Wenn nach erneuter Biopsie das Punktat ebenfalls nicht sicher beurteilbar ist und klinische Risikofaktoren vorliegen, ist eine Knotenresektion zu erwägen (Grafik 2) (5, 6, 66). Progredientes Knotenwachstum und Neuauftreten einer lokalen Symptomatik (Textkasten 3) weisen auf das Vorliegen eines Malignoms hin und sind Indikationen für eine chirurgische Therapie (8, 52, 66).
Die konservative, medikamentöse Therapie des benignen Schilddrüsenknotens mit Levothyroxin wird nach wie vor kontrovers diskutiert (5–7). Neue Untersuchungen legen nahe, dass unter L-Thyroxin nur bei einem geringen Prozentsatz eine Stagnation des Knotenwachstums erreicht wird (32, 72). Auch aufgrund der zum Teil erheblichen Nebenwirkungen der Therapie (Herzrhythmusstörungen, Osteoporose) ist die generelle medikamentöse Therapie des benignen Schilddrüsenknotens mit Levothyroxin vor allem bei postmenopausalen Frauen nicht generell indiziert (22, 65).
Zusammenfassung
Schilddrüsenknoten sind in Jodmangelgebieten häufig und zum größten Teil benigne. Die Differenzialdiagnostik stützt sich im Wesentlichen auf eine detaillierte Anamnese, die klinische Untersuchung, die Bestimmung der Schilddrüsenfunktion (TSH) sowie die Feinnadelpunktion des Knotens durch einen geübten Kliniker und Beurteilung des Punktats durch einen erfahrenen Zytopathologen.
Bei unauffälliger Klinik und Normalbefunden bei der diagnostischen Abklärung ergeben sich keine therapeutischen Konsequenzen. Eine medikamentöse Suppressionsbehandlung mit Levothyroxin kann aufgrund der geringen Erfolgsaussichten und der hohen Nebenwirkungsrate nicht generell empfohlen werden.
Patienten mit Risikofaktoren (Alter unter 20 beziehungsweise ab 60 Jahren, männliches Geschlecht, positive Strahlenanamnese, familiäre Häufung von Schilddrüsenmalignomen) sollten gegebenenfalls primär operiert werden. In jedem Fall ist bei diesen Patienten eine Verlaufskontrolle erforderlich. Bei Vorliegen oder Neuauftreten klinischer Malignitätskriterien (rasches Wachstum, plötzliche Heiserkeit, zervikale Lymphknotenschwellungen, fehlende Schluckverschieblichkeit) trotz punktionszytologisch negativem Befund sowie bei FNAC mit malignem Befund ist umgehend die chirurgische Intervention erforderlich.
Für die bislang problematische Differenzialdiagnose von suspekten Feinnadelaspirations-Zytologien, insbesondere bei follikulärer Neoplasie, stehen erste spezifische Marker (Antikörper gegen Thyreoperoxidase, Galectin-3 und CD44v6) zur Verfügung, die zukünftig die Entscheidung zur konservativen statt operativen Therapie des Schilddrüsenknotens weiter beeinflussen dürften.
Die molekulargenetische Differenzialdiagnostik ist seit mehreren Jahren für Mutationen am ret-Protoonkogen bei den verschiedenen klinischen Varianten des medullären Schilddrüsenkarzinoms (FMTC, MEN 2) etabliert. Neue Ansätze zur molekularbiologischen Analytik aus der FNAC bieten sich durch Amplifikation von MAGE-1 und GAGE-1/2 bei papillären Karzinomen beziehungsweise sind aus kürzlich erstmals beschriebenen Translokationen bei follikulären Schilddrüsenkarzinomen zu erwarten.

Danksagung: Die Autoren danken Prof. D. Wynford-Thomas (University of Wales, Cardiff, Großbritannien) für die Anregungen zur Thematik Pathogenese des Schilddrüsenknotens. Mit Unterstützung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMB+F), das Interdiziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) an
der Medizinischen Fakultät Leipzig (01KS9504, Projekte B10 und B14) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Fu 356/1-2 und Pa 423/10-2) sowie die BASF/Studienstiftung des deutschen Volkes.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2427–2437 [Heft 38]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ralf Paschke
Medizinische Klinik und Poliklinik III der
Universität Leipzig
Philipp-Rosenthal-Straße 27
04103 Leipzig
E-Mail: pasr@medizin.uni-leipzig.de


1 Medizinische Klinik und Poliklinik III (kommissarischer Direktor: Prof. Dr. med. Ralf Paschke) der Universität Leipzig
2 Zentrum Pathologie (Direktor: Prof. Dr. med. Ekkehard Kunze) der Georg-August-Universität, Göttingen



Klinische Risikofaktoren für das
Vorliegen eines Schilddrüsenmalignoms
- Männliches Geschlecht
- Alter unter 20 Jahren oder über 60 Jahre
- Vorausgegangene Bestrahlung der Kopf-Hals-Region
- Positive Familienanamnese (insbesondere für medulläres Schilddrüsenkarzinom)





WHO-Klassifikation von
Schilddrüsentumoren*
- Benigne epitheliale Tumoren, zum Beispiel follikuläres oder trabekuläres Adenom
- Maligne epitheliale Tumoren, zum Beispiel
– follikuläres Karzinom mit den Varianten
oxyphil oder klarzellig,
– papilläres Karzinom mit den Varianten
Mikrokarzinom, follikulär, diffus-sklerosierend oder oxyphil,
– medulläres beziehungsweise C-Zell-Karzinom,
– undifferenziertes oder anaplastisches
Karzinom und andere Formen
- Nichtepitheliale Tumoren
- Maligne Lymphome
Verschiedene weitere Tumoren
- Metastasen
- Nichtklassifizierbare Tumoren
- Tumorartige Veränderungen

* zitiert nach Hedinger et al. (36)



Modell der molekularen Pathogenese epithelialer Schilddrüsentumoren. Die Zuordnung der einzelnen Kandidatengene zu spezifischen Schilddrüsenpathologien ist nicht ausschließend, vor allem ras-Mutationen sind neben follikulären Neoplasien auch in multinodösen Strumen sowie bei papillären Schilddrüsenkarzinomen beschrieben. Für die vielfach postulierte Sequenz vom follikulären Adenom zum Karzinom gibt es bislang keine eindeutigen Hinweise. Die funktionelle Relevanz der kürzlich in follikulären Karzinomen erstmals beschriebenen PAX-8/PPARg1-Translokationen ist noch offen. Das „multiple hit“-Modell der Karzinogenese impliziert neben den bekannten genetischen Defekten auch bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen weitere, derzeit noch nicht identifizierte molekulare Veränderungen.



Klinische Malignitätskriterien

- Schnelles Knotenwachstum
- Plötzliche Heiserkeit
- Derber, nicht schluckverschieblicher Knoten
- Zervikale Lymphknotenschwellung
- Auftreten von Fernmetastasen


Abbildung: Beispiele von Feinnadelaspirationszytologien verschiedener Schilddrüsentumoren (Färbung nach May-Grünwald-Giemsa). a) Follikuläre Neoplasie: Follikelzellen in follikulären Formationen mit Überlappung der Zellkerne. Leichte Form- und Größenvarianz der Zellkerne. Histologie: follikuläres Adenom. b) Follikuläre Neoplasie. Histologie: minimal-invasives follikuläres Karzinom. c) Follikuläre Variante eines papillären Karzinoms. Diagnostisch richtungsweisend sind die im Längsdurchmesser einzelner Zellkerne nachweisbaren Falten oder Furchen der Kernmembran (Pfeil). d) Medulläres Schilddrüsenkarzinom. Die teils ringförmige Anordnung der Tumorzellen imitiert das Zellbild einer follikulären Neoplasie.




´Tabelle
Immunhistochemische Differenzialdiagnose von Schilddrüsenpathologien mit
Thyroperoxidase und monoklonalen Antikörpern
Histologie Galectin-3*1 CD44v6*1 TPOMoAb47*2 TPOMoAb47*3
Normal 0/20 0/20
Kolloidknoten 0/32 17/32 38/38 98/108
Thyreoiditis 0/15 2/15 1/1 2/4
Follikuläres
 Adenom 1/37 8/37 14/15 13/18
Follikuläres
 Karzinom 14/14 13/14 0/2 1/12
Papilläres
 Karzinom und
 Varianten 28/30 29/30 0/14 0/31
Anaplastisches
 Karzinom 3/4 3/4 0/4 0/3
Die Werte geben positive von insgesamt untersuchten Proben wieder.
*1 monoklonale anti-Galectin-3- und anti-CD44v6-Antikörper; modifiziert nach Gasbarri et al. (30)
*2 Thyroperoxidase-Aktivität; modifiziert nach Christensen et al. (12)
*3 Thyroperoxidase-Antikörper MoAb47; Cut-Off, wenn sich weniger als 20 Prozent (negativ) oder mehr als 80 Prozent (positiv) der Thyreozyten anfärben lassen; modifiziert nach Faroux et al. (24)


Flussschema der rationellen Diagnostik des Schilddrüsenknotens. *1 Beim Vorliegen eines heißen Knotens bestehen mehrere Therapieoptionen (37). *2 Die immunzytologische Diagnostik (derzeit etabliert für das medulläre Schilddrüsenkarzinom) ist ebenso wie die im Text diskutierte molekularbiologische Analytik zur Differenzialdiagnose der follikulären Neoplasie in der Routine derzeit noch nicht verfügbar. *3 Prozentzahlen entsprechend der Studie von Gharib (31).
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