ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2001Phäochromozytom: Klinik, Diagnostik und Therapie

MEDIZIN

Phäochromozytom: Klinik, Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 2001; 98(39): A-2502 / B-2154 / C-2000

Höppner, Wolfgang; Mundschenk, Jochen; Dieterich, Klaus D.; Kopf, Daniel; Lehnert, Hendrik

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LNSLNS Zusammenfassung
Phäochromozytome sind in den meisten Fällen benigne adrenomedulläre Tumoren, die vermehrt die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin produzieren. Das Leitsymptom ist eine schwere Hypertonie in Kombination mit Kopfschmerz, Schwitzen und Tachykardie. Die Bestimmung von Normetanephrin/Metanephrin im Plasma und der Katecholamine im Urin besitzt die höchste Sensitivität der laborchemischen Verfahren. Phäochromozytome können sowohl sporadisch als auch familiär auftreten, wobei die Mehrzahl sporadischer Natur ist. Eine familiäre Häufung findet sich im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2, dem von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHLS) und bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen). Bei diesen hereditären Erkrankungen empfiehlt sich grundsätzlich eine in früher Kindheit durchzuführende molekulargenetische diagnostische Abklärung sowie eine humangenetische Beratung. Der Tumor sollte möglichst laparoskopisch entfernt werden. Beim malignen Phäochromozytom kann das Tumorgewebe mit einer 131Jod-Therapie reduziert werden.

Schlüsselwörter: Phäochromozytom, MEN, von-Hippel-Lindau-Erkrankung, Neurofibromatose

Summary
Pheochromocytoma – Clinic, Diagnosis and Therapy
Pheochromocytomas are mostly benign adrenomedullary tumours and are characterized by an oversecretion of the catecholamines norepinephrine and epinephrine. They are characterized by a severe hypotension, headache, sweating, and tachycardia. The determinations of normetanephrine/metanephrine in plasma and of catecholamins in urine are the most sensitive diagnostic tools. Pheochromocytomas appear as single tumours as well as in association with hereditary familial diseases such as multiple endocrine neoplasia (MEN) type-2, von-Hippel-Lindau-disease and neurofibromatosis type 1. However, most of the pheochromocytomas appear as sporadic tumours. In the case of a hereditary disease a molecular genetic analysis in early childhood as well as genetic counseling is strongly recommended. The tumour should be
removed laparoscopically. Malignant pheochromocytomas can be reduced with 131Iodine therapy.

Key words: pheochromocytoma, MEN, von-Hippel-Lindau-disease, neurofibromatosis


Der Begriff „Phäochromozytom“ geht auf den Berliner Pathologen Ludwig Pick (1868 – 1944) zurück, der Bezug auf die dunkelbraune Farbe der Zellen bei Kontakt mit Chromsalzen nimmt (27). Dieses chromaffine Gewebe findet sich vor allem im Nebennierenmark, aber auch extraadrenal entlang des sympathischen Grenzstrangs, in den Karotiskörperchen, sowie im Zuckerkandlschen Organ.
Entsprechend sind Phäochromozytome zu 85 bis 90 Prozent im Nebennierenmark (intraadrenal) und zu circa 10 bis 15 Prozent (bei Kindern bis zu 35 Prozent) in den Ganglien des sympathischen Nervensystems (extraadrenal) lokalisiert (21). Die von den extraadrenalen chromaffinen Zellen ausgehenden Tumoren bezeichnet man als Paragangliome. Ein bilaterales Auftreten findet sich in zehn Prozent der Fälle, bevorzugt bei Kindern und familiär gehäuft auftretenden Tumoren.
Phäochromozytome entstammen Zellen neuroektodermalen Ursprungs. Diese Zellen werden auch in Hypophyse, Schilddrüse, Pankreas oder Lunge gefunden. Charakterisiert sind diese zumeist benignen Nebennierentumoren durch eine Überproduktion von Katecholaminen.
Eine exakte Inzidenzangabe dieser Tumoren ist nicht möglich. Die Häufigkeit des Auftretens liegt bei ein bis zwei Fällen pro 100 000 Einwohnern. Die Prävalenz bei Patienten mit dauerhafter Hypertonie liegt bei 0,1 bis 0,3 Prozent (3, 34).
Das Phäochromozytom kann entweder sporadisch oder familiär auftreten. Die Mehrzahl der Phäochromozytome (circa 90 Prozent) sind sporadischer Natur. Die Koinzidenz von Phäochromozytomen mit anderen endokrinen Tumoren wurde 1932 erstmalig von Eisenberg und Wallerstein erwähnt (6), Glushien et al. entdeckten 1953 eine meist familiäre Häufung der Erkrankung im Rahmen von Phakomatosen wie Neurofibromatose Typ 1 (M. Recklinghausen), tuberöser Sklerose, Sturge-Weber- und besonders dem von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHLS) (14).
Eine familiäre Häufung besteht darüber hinaus besonders bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2. Es kommen aber auch familiär gehäufte Phäochromozytome ohne weitere Begleittumoren vor. Der hier zugrunde liegende genetische Defekt ist nicht bekannt.
Die Entartungsrate des Phäochromozytoms liegt bei insgesamt 15 bis 25 Prozent, bezogen auf extraadrenale Tumoren bei 29 bis 40 Prozent (26, 39). Eine Tendenz zu maligner Entartung findet sich bei niedrigem Manifestationsalter, weiblichem Geschlecht, Tumoren mit einer Größe von mehr als 5 cm sowie extraadrenaler Manifestation. Als Malignitätskriterien gelten lokal invasives Wachstum sowie Metastasierung an Orten, die ursprünglich frei von chromaffinem Gewebe sind (26).
Pathogenetische Aspekte
Die Pathogenese der sporadischen Tumoren ist bisher noch weitgehend ungeklärt. Phäochromozytome besitzen Rezeptoren für zahlreiche Wachstumsfaktoren, unter anderem für IGF-1 und IGF-2. Weiterhin werden Somatostatin-Rezeptoren, vor allem die Subtypen SST 2A, SST 3 und SST 4 exprimiert (9, 28). Bei einigen dieser Tumoren wurden mutierte Allele in der chromosomalen Region 1p gefunden, verbunden mit einem Verlust der Heterozygotie (Loss Of Heterozygosity). Es ist denkbar, dass solche durch Mutationen bedingten Allelverluste Loci von Tumorsuppressorgenen betreffen und so eine Rolle bei der malignen Entartung des Tumors spielen. Weitere Allelverluste wurden auf den Chromosomen 1p, 3p, 17p, 22q und 23p gefunden (16, 20, 21).
Eine besondere Bedeutung im Rahmen familiärer Tumorformen kommt der multiplen endokrinen Neoplasie 2 (MEN 2) (1, 17, 25, 29) zu. Bei der MEN 2 treten autosomal dominant vererbte Neoplasien in verschiedenen endokrinen Organen auf. Charakteristisch für MEN 2 ist das Auftreten eines medullären Schilddrüsenkarzinoms als Signaltumor. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt zwischen der dritten und vierten Lebensdekade. Ursache für diese Erkrankung sind verschiedene Mutationen des ret-Protoonkogens auf Chromosom 10q11.2, einem für Wachstums- und Differenzierungsvorgänge relevanten Protoonkogen, dessen Genprodukt ein Tyrosinkinase-Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität ist. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Aktivität der Tyrosinkinase die Zellproliferation sowie die Differenzierung und Migration von Zellen aus der Neuralleiste stimuliert. Als physiologische, stimulierende Liganden wurden der glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) und Neurturin (NTN) identifiziert (4, 36).
Das RET-Protein bildet in Gegenwart des Liganden GDNF einen Komplex mit einem weiteren Protein, dem GDNFa-1-Rezeptor (GFRA1). In diesem Komplex liegen sowohl das RET-Protein als auch der GDNFa-Rezeptor zweifach vor. In entsprechender Form wird für die Bindung von NTN als Korezeptor GFRA2 benötigt. Diese für Tyrosinkinase-Rezeptoren typische Dimerisierung ist unter anderem Voraussetzung für die Autophosphorylierung und die anschließende Übertragung des
intrazellulären Signals. Bei der Dimerisierung der Rezeptoren sind Cysteinreste der extrazellulären cysteinreichen Domäne beteiligt. Durch verschiedene Mutationen im ret-Protoonkogen kommt es zu einer permanenten ligandenunabhängigen konstitutiven Aktivierung des Rezeptors. Ein defektes Allel beziehungsweise ein mutationstragendes ret-Protoonkogen ist ausreichend, um zum Phänotyp der Erkrankung zu führen (autosomal dominanter Erbgang).
Klinisch lassen sich bei einer MEN-2-Erkrankung zwei Subtypen unterscheiden. Der Typ MEN-2a (Häufigkeit circa 90 Prozent aller MEN-2-Formen) umfasst das medulläre Schilddrüsenkarzinom als Leittumor, uni- oder bilaterale Phäochromozytome (Häufigkeit des Auftretens 50 bis 60 Prozent), sowie einen primären Hyperparathyreoidismus bedingt durch eine Nebenschilddrüsenhyperplasie oder durch ein Nebenschilddrüsenadenom (20 bis 30 Prozent). Der jeweilige Phänotyp und die Verlaufsform der Erkrankung insbesondere im Hinblick auf das medulläre Schilddrüsenkarzinom korrelieren mit dem spezifischen Mutationsort auf dem ret-Protoonkogen.
Weltweit finden sich bei MEN 2 in 90 Prozent, in Deutschland bei 99 Prozent aller bekannten Familien Mutationen im ret-Protoonkogen. Diese Mutationen liegen bei der MEN 2a in 85 Prozent der Fälle in der cysteinreichen Region des Exons 10 auf den Codons 609, 611, 618, 620 sowie des Exons 11 auf Codon 634. 66 Prozent der Patienten mit MEN 2a weisen letztgenannte Mutation auf. Phänotypisch zeigt sich hier eine hohe Wahrscheinlichkeit, an einem Phäochromozytom zu erkranken.
Eine Sonderstellung für den Verlauf der Erkrankung scheinen die seltenen Mutationen in der intrazellulären TK1-Domäne des RET-Rezeptors einzunehmen (Exon 13: Codon 768 und 804; Exon 14: Codon 844). Meist treten nur medulläre Schilddrüsenkarzinome auf (FMTC, familial medullary thyroid carcinoma), deren klinischer Verlauf in der Regel milde ist. Phäochromozytome kommen dabei nicht oder selten vor. Eine Ausnahme stellen offenbar die Mutationen in den Codons 790 und 791 (Exon 13) (Häufigkeit circa acht Prozent) dar. Medulläre Schilddrüsenkarzinome kommen in diesen Fällen mit einer Penetranz von deutlich weniger als 100 Prozent vor, wo hingegen in einigen Fällen Phäochromozytome als erste Manifestation auftreten (29).
Der seltenere Subtyp MEN 2b ist in bis zu zehn Prozent aller MEN-2-Familien zu finden. Leitsymptom ist die Ganglioneuromatose, die zu 100 Prozent vorkommt und von den Lippen bis zum Rectum lokalisiert sein kann (5). Die frühe Manifestation eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (Häufigkeit 60 bis 80 Prozent) ist charakteristisch. Daneben finden sich Skelettveränderungen in Form eines marfanoiden Habitus in 80 Prozent der Fälle. In circa 60 Prozent der MEN-2b-Familien liegt eine Neumutation vor. In 95 Prozent der Fälle kommt es auf der Tyrosinkinase-Domäne des Exons 16 auf Codon 918 zu einem Aminosäureaustausch von Methionin zu Threonin. In drei bis fünf Prozent finden sich Veränderungen auf Codon 883 (Exon 15) und Codon 922 (Exon 16).
Beim von-Hippel-Lindau-Syndrom handelt es sich um eine hereditäre
Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:35 000 bis 1:40 000, bei der klinisch das Auftreten einer Vielzahl von Läsionen imponiert. Charakteristisch sind zerebelläre Tumoren (Lindau-Tumoren), daneben Hämangioblastome, retinale Angiomatosis, Nierenzellkarzinome, Zysten in verschiedenen parenchymatösen Organen (Nieren, Pankreas, Nebenhoden) und Phäochromozytome mit einer Häufigkeit von etwa 15 bis 25 Prozent (Vorkommen nur bei VHLS Typ 2; kommt ein Phäochromozytom innerhalb der Erkrankung nicht vor, bezeichnet man das VHLS als Typ 1). Das VHL-Tumorsuppressorgen ist in der chromosomalen Region 3p25-26 lokalisiert, wodurch ebenfalls eine molekulargenetischer Nachweis möglich ist (10, 13).
Bei der Neurofibromatose (NF) Typ 1, dem klassischem Morbus Recklinghausen, entwickelt sich ein Phäochromozytom in etwa ein bis zwei Prozent der Fälle. Auch hier ist die Ursache der Erkrankung eine Mutation des NF-1-Gens, das auf dem Chromosom 17q11-12 lokalisiert und als ein Tumorsuppressorgen anzusehen ist (40). Umgekehrt findet sich bei fünf bis acht Prozent der Patienten mit Phäochromozytom eine Neurofibromatose.
Kürzlich wurden auch bei Patienten mit einem sporadischen Phäochromozytom Mutationen von SDHD, einem mitochondrialen Komplex-2-Gen, gefunden (12). Zuvor wurden diese Keimbahnmutationen bei hereditärem Paragangliom beschrieben.
Klinische Symptome
In den meisten Fällen ist die Verdachtsdiagnose bei offensichtlichen Symptomen naheliegend. Im Vordergrund stehen Hypertonie (90 Prozent), Kopfschmerzen (70 Prozent), Schweißausbrüche (60 bis 70 Prozent) und Palpitationen (50 bis 70 Prozent). Es gibt jedoch auch immer wieder Fälle von klinisch sehr kryptisch verlaufenden Phäochromozytomen.
Das Leitsymptom des Phäochromozytoms ist meistens eine schwere Hypertonie. In etwa 50 bis 60 Prozent der Fälle handelt es sich dabei um eine Dauerhypertonie, eine intermittierende Hypertonie findet sich zu 40 bis 50 Prozent. Normotone Verläufe bei Patienten mit Phäochromozytom sind selten.
Die typische Triade von Beschwerden (Kopfschmerzen, Schwitzen, Tachykardien) bei gleichzeitig bestehendem Hochdruck besitzt eine diagnostische Sensitivität für ein Phäochromozytom von nahezu 90 Prozent. Die Spezifität dieser Symptomatik liegt zwischen 60 und 70 Prozent. Bei intermittierendem Hochdruck kann es zu sehr langen symptomlosen Intervallen mit krisenhaften Blutdruckanstiegen mit einer Dauer von bis zu 15 Minuten kommen.
Manifestationen und Sekundärkomplikationen, die auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms hinweisen, sind:
- Vorliegen einer ungewöhnlich schweren Retinopathie bei Hypertonie,
- therapierefraktäre Hypertonie,
- paradoxe Blutdruckanstiege unter antihypertensiver Therapie, besonders unter Beta-Blockern,
- Manifestationen eines Hochdrucks unter Therapie mit trizyklischen Antidepressiva oder eine schwere symptomatische Hypotonie bei Therapie mit a-Blockern.
Grundsätzlich aber muss bei allen Patienten mit einer schwer einstellbaren Hypertonie an ein Phäochromozytom gedacht werden. Differenzialdiagnostisch müssen von einem Phäochromozytom eine Hyperthyreose, Angsterkrankungen (Panikattacken), eine Therapie mit Monoaminoxidase-Hemmern (Tyramin-Effekt), Kopfschmerzen anderer Genese, eine Alkoholentzugssymptomatik sowie auch das abrupte Absetzen einer Clonidin Therapie abgegrenzt werden.
Andere sekundäre Hypertonieformen wie Nierenarterienstenose, Hypercortisolismus oder Conn-Syndrom müssen in Betracht gezogen und abgeklärt werden (20) (Tabelle 1).
Diagnostik
Biochemische Diagnostik
Als Screeningverfahren mit einer hohen Sensitivität von je nach Studie 85 bis 95 Prozent wird die Bestimmung von Adrenalin und Noradrenalin im 24-Stunden-Urin eingesetzt (8, 15, 19, 20) (Grafik). Diese Untersuchung sollte nach Möglichkeit zweimal durchgeführt werden. Die Bestimmung der basalen Katecholaminkonzentration im Plasma ist als Screeningverfahren nicht von Bedeutung. Lediglich ein Noradrenalin-Ruhewert von über 2 000 ng/l ist ein eindeutiger Hinweis auf ein Phäochromozytom. Bei einem positiven Ergebnis des Screeningverfahrens, insbesondere aber bei Grenzwerten, wird zur Bestätigung der Diagnose ein dynamisches Testverfahren angewendet. Dabei wird der so genannte Clonidintest als Suppressionstest durchgeführt. Clonidin ist ein zentral wirksamer präsynaptischer a-2-Agonist, der unter physiologischen Bedingungen zu einem Abfall der sympathikoton vermittelten Katecholaminfreisetzung in der Peripherie führt. Nach Abnahme eines Ruhewerts werden 300 µg Clonidin oral appliziert und nach einer Ruhezeit von 180 Minuten wird eine erneute Blutentnahme durchgeführt. Bei Patienten mit einem Phäochromozytom kommt es zu keiner Abnahme der Katecholaminsekretion im Plasma, während dies bei Normalpersonen in der Regel der Fall ist.
Aktuelle Daten weisen auch auf eine große prädiktive Bedeutung der Bestimmung der Plasma-Metanephrine unter Ruhebedingungen (Abnahme 15 Minuten nach Legen einer Flexüle) beim liegenden Patienten hin (7, 8). Die Sensitivität der Messung für Normetanephrin beziehungsweise Metanephrin im Plasma lag in einer aktuellen Untersuchung bei 97 Prozent (8).
Eine weitere diagnostische Hilfe ist die Bestimmung von Chromogranin A, das mit einer Sensitivität von 85 Prozent bei den Patienten ebenfalls erhöht ist. Die Spezifität liegt aber nur bei 74 Prozent, da auch andere neuroendokrine Tumoren Chromogranin A produzieren können.
Ein selektiver Venenkatheter mit seitengetrennter Blutentnahme zur Katecholaminbestimmung unter anderem aus den Nebennierenvenen ist bei negativem MIBG-Szintigramm (in circa 10 bis 15 Prozent der Fälle ist ein falsch negativer Befund möglich) und/oder unzureichendem respektive nicht eindeutigem CT oder MRT indiziert.
Grundsätzlich ist zu berücksichtigen, dass bei der Bestimmung der Katecholamine eine Reihe von Medikamenten mit den Testergebnissen interferieren. So beobachtet man erhöhte Katecholaminwerte bei Einnahme von Methyldopa, L-Dopa, Theophyllin, Tetrazyklinen und auch Alkohol sowie bei einem Clonidinentzug. Erniedrigte Konzentrationen finden sich bei Reserpin und Alpha-Methylparatyrosin. Diuretika, Calciumanatgonisten, ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten beeinflussen die Testergebnisse nur gering. Grundsätzlich sollte man eine antihypertensive Therapie bis auf die zuletzt genannten Stoffklassen möglichst über einen Zeitraum von 14 Tagen vermeiden.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Bestimmung von Normetanephrin/Metanephrin im Plasma sowie der Katecholamine im Urin unter Berücksichtigung einer adäquaten antihypertensiven Medikation die höchste Sensitivität unter den laborchemischen Verfahren besitzen. Der Clonidintest zeigt vor allem für grenzwertige Befunde eine hohe Spezifität.
Molekulargenetische Diagnostik
Aufgrund der Identifizierung des verantwortlichen Onkogens mit Nachweis der spezifischen Mutationen bei einer MEN, können Genträger durch eine DNA-Analyse genetisch eindeutig identifiziert werden (25, 29), sodass aufwendige jährliche Kontrolluntersuchungen bei Nichtbetroffenen entfallen können.
Da das Phäochromozytom in circa 15 Prozent der Fälle als Erstmanifestation einer MEN-2-Erkrankung auftreten kann, sollte auf jeden Fall eine molekulargenetische Untersuchung im Rahmen eines Familienscreening bei Patienten mit Phäochromozytomen erfolgen. Daher ist nach heutigem Erkenntnisstand bei jedem Phäochromozytompatienten und jedem vermeintlich sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinom eine molekulargenetische Diagnostik und humangenetische Beratung hinsichtlich einer MEN-2-Erkrankung dringend indiziert. Bei auffälliger Familienanamnese sollte jede MEN-assoziierte Erkrankung eine Indikation für eine genetische Diagnostik darstellen.
Aufgrund des frühen Auftretens medullärer Schilddrüsenkarzinome im Rahmen des MEN-2-Syndroms ist eine molekulargenetische Untersuchung vor dem fünften Lebensjahr erforderlich. Bei der wesentlich selteneren, aber aggressiveren Form im Rahmen einer MEN 2b, sollte diese innerhalb betroffener Familien so früh wie möglich, am besten schon im ersten Lebensjahr erfolgen. Dem von-Hippel-Lindau-Syndrom liegt eine Mutation auf einem Tumorsuppressorgen zugrunde, welches dem Chromosom 3p25 zugeordnet werden kann. Der für VHLS codierende Abschnitt umfasst 3 Exons. In circa 20 Prozent der VHL-Familien findet sich weder eine Deletion noch eine Mutation, circa 27 Prozent der Familien weisen Missense-Mutationen (hierdurch Einbau einer anderen Aminosäure), ebenfalls circa 27 Prozent, Nonsense-Mutationen (resultiert in Stoppkodon und dadurch verkürztem Protein) und circa 20 Prozent größere Keimbahnmutationen auf. Beim Typ 2 (Vorliegen eines Phäochromozytoms) überwiegen Missense-Mutationen. (10).
Lokalisationsdiagnostik
Die Darstellung des Nebennierenmarks und seinen Tumoren erfolgt mithilfe konventioneller radiologischer und spezifischer szintigraphischer Verfahren. Hierzu stehen grundsätzlich folgende bildgebende Methoden zur Verfügung (Grafik):
- Sonographie,
- Computertomographie (CT),
- Magnetresonanztomographie (MRT),
- 123J-Methyljodobenzylguanidin-(MIBG-)Szintigraphie,
- Octreotide-Szintigraphie.
Als bildgebende Untersuchungen sind vor allem die Computertomographie mit einer Sensitivität von 95 Prozent ab einer Tumorgröße von mehr als 1 cm sowie die MIBG-Szintigraphie von Bedeutung (32, 33). Die Vorteile der Magnetresonanztomographie (MRT) liegen gegenüber dem CT in einer möglichen Anwendung auch bei Schwangeren, dem Verzicht auf Kontrastmittel sowie einer gewissen Differenzierung (Adenom/Karzinom/Metastasen) adrenaler Tumoren (38). Die Sensitivität liegt bei circa 90 Prozent (höher bei intraadrenaler, niedriger bei extraadrenaler Lokalisation), die Spezifität bei 70 bis 80 Prozent (35, 37). Die Bedeutung der Sonographie liegt vor allem in der raschen Verfügbarkeit und ihrem Einsatz als Screeningverfahren.
Für die MIBG-Szintigraphie wird heute wegen der hohen Gammastrahlenemission vorwiegend 123Jod-markiertes MIBG verwendet, zumal hierbei auch 10 mCi, mit einer Strahlenbelastung vergleichbar 0,5 mCI 131Jod-MIBG, appliziert werden können. Da etwa zehn Prozent aller Phäochromozytome des Erwachsenen und circa 35 Prozent der Phäochromozytome bei Kindern primär extraadrenal liegen, muss eine Szintigraphie obligat durchgeführt werden. Die szintigraphische Methode ist zudem außerordentlich effizient in der Nachsorge zur Erfassung von Rezidiven und Metastasen bei einem malignen Phäochromozytom.
MIBG wird von den peripheren sympathischen Nervenendigungen und dem Nebennierenmark über einen spezifischen und hochaffinen sowie ATP-und Natrium-abhängigen Typ-1-Carrier aufgenommen. Im Nebennierenmark sowie in Phäochromozytomen wird ein signifikanter Anteil des MIBG auch in das intravesikuläre Kompartment transportiert. Daneben besteht ein nichtspezifischer energieunabhängiger Aufnahmeprozess über Diffusion. Dieser unspezifische Aufnahmemechanismus ist verantwortlich für die dabei beobachtete Hintergrundaktivität.
Bei der Szintigraphie ist es sehr wichtig, die thyreoidale Aufnahme des freien 123Jod zu verhindern. Diese geschieht gewöhnlich durch eine einwöchige Therapie mit Perchlorat (Beginn der Gabe: ein bis zwei Tage vor MIBG-Applikation, dann Fortführung für circa sechs Tage nach Applikation).
Beim Erwachsenen werden etwa 3 bis 10 mCi 123Jod-MIBG intravenös appliziert, anschließend erfolgen Ganzkörperaufnahmen nach 6 h, 24 h und 30 h. Nach 24 h sind 55 Prozent und nach vier Tagen 90 Prozent der injizierten Radioaktivität renal eliminiert.
Neben der MIBG-Diagnostik besteht die Möglichkeit der Szintigraphie mit 111Indium-markiertem Octreotid, einem langwirksamen Somatostatinanalogon, welches besonders in der Diagnostik zahlreicher endokriner Tumoren (neuroendokrine Pankreastumoren, Karzinoide, Gastrinome, medulläre Schilddrüsenkarzinome) verwendet wird (17). Da manche malignen Phäochromozytome aufgrund von Entdifferenzierungen MIBG-negativ sind, wird zur Detektion und Therapieplanung die Octreotid-Szintigraphie zunehmend eingesetzt. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass für die bildgebende Diagnostik obligat ein Schnittbildverfahren (CT oder MR) und die MIBG-Szintigraphie durchgeführt werden. Für die OP-Planung ist dabei ein CT oder MR sicher unverzichtbar. Die Octreotid-Szintigraphie erfolgt fakultativ.
Therapie
Die Therapie der Wahl ist die chirurgische, möglichst laparoskopische, Entfernung des Tumors (24). Dabei ist zu bedenken, dass diese Operation erst dann durchgeführt werden kann, wenn eine ausreichend lange und suffiziente medikamentöse Therapie mit a-Blockern erfolgt ist. Die wesentlichen Behandlungsziele sind die Behandlung und Prävention hypertensiver Krisen, die präoperative Blutdruckkontrolle, postoperativ die Verhinderung eines drastischen Blutdruckabfalls durch Hypovolämie respektive infolge desensibilisierter adrenerger Rezeptoren. Mittel der Wahl ist Phenoxybenzamin, ein irreversibler nichtselektiver a-Rezeptor-Antagonist, der über die Blockade vor allem von a1-adrenergen Rezeptoren die Katecholamin-induzierte Vasokonstriktion aufhebt und zur Vasodilation der Arteriolen und Venen führt. Die Dosierung erfolgt einschleichend über 14 Tage mit initial zweimal 10 mg/die, Steigerungen sollten unter engmaschiger Blutdruckkontrolle mit 10 mg/die bis zu einer Dosis von 150 mg/die, verteilt auf vier tägliche Gaben, vorgenommen werden.
An Nebenwirkungen können Tachykardie, orthostatische Hypotonie, Miosis, gastrointestinale Beschwerden und eine verstopfte Nase auftreten. Eine Anschwellung der Nasenschleimhaut gilt dabei als Hinweis auf eine effektiv durchgeführte a-Rezeptoren-Blockade.
Alternativ kann Prazosin eingesetzt werden. Prazosin ist selektiv wirksam an a1-Rezeptoren, wirkt an der glatten Gefäßmuskulatur vasodilatierend und zeigt keine Reflextachykardie. Die Dosierung ist einschleichend mit 0,5 mg abends vorzunehmen und kann bis auf 20 mg/die gesteigert werden.
Es gibt nur wenige Indikationen für die Gabe eines b-Rezeptorenblockers wie zum Beispiel Propranolol. Eine b-Blockade darf nur nach ausreichend langer Applikation eines a-Rezeptorenblockers eingeleitet werden, da es aufgrund der „Demaskierung“ von a-Rezeptoren bei Blockade peripherer vasodilatorischer b-Rezeptoren zu einem ausgeprägten paradoxen Blutdruckanstieg kommen kann. Die zumeist benötigte Tagesdosis für zum Beispiel Propranolol liegt bei drei- bis viermal 10 mg (22).
Ein weiteres Medikament, das vor allem bei der Dauerbehandlung bei inoperablem beziehungsweise malignem Phäochromozytom eingesetzt wird, ist a-Methylparatyrosin, welches die Tyrosin-Hydroxylase zu mehr als 90 Prozent kompetitiv inhibiert. Dieses Medikament wird in einer Dosis von 1 bis 4 g pro Tag verabreicht und führt zu einem etwa 50- bis 80-prozentigen Abfall der Katecholaminsynthese und in einem ähnlich hohen Prozentsatz zu einer Normalisierung der Blutdruckwerte. Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Sedation.
Bei vielen Patienten treten unabhängig von der kompletten a-Rezeptorblockade intraoperativ Blutdruckspitzen mit systolischen Werten über 200 mm Hg auf. Gründe dafür sind die durch Anästhesie und Operation ausgelöste Aktivierung des sympathischen Nervensystems sowie die direkte Manipulation am Tumor. Diese intraoperativen Episoden können sehr gut durch Applikation von 2 bis 5 mg Phentolamin i.v. oder durch Nitroprussid-Natrium (0,5 bis 10 µg/kg/min) kontrolliert werden.
Nach der Entfernung des Tumors und mit Ausschaltung der venösen Drainage tritt häufig eine Hypotonie als Folge der abrupt verminderten Katecholaminsekretion auf. Die Behandlung besteht hier in einer raschen Auffüllung des Plasmavolumens durch physiologische Kochsalzlösung und kolloidhaltige Lösungen.
Eine persistierende Hypertonie weist vor allem auf einen Resttumor und/oder Metastasen, eine vorbestehende essenzielle Hypertonie oder eine Hypertonie aufgrund struktureller Gefäßwandadaptationen bei lang bestehendem Phäochromozytom hin.
In einer hypertensiven Krisensituation können Nitroprussid-Natrium, beginnend mit 0,5 bis 1,5 mg/kg/min oder Urapidil (10 bis 30 mg/h) verabreicht werden (Tabelle 2).
Das maligne Phäochromozytom ist eine der schwersten Komplikationen bei dieser Tumorerkrankung (26). Eine Entartung findet sich bei circa 10 bis 15 Prozent aller Patienten mit einem Phäochromozytom. Wichtigstes Malignitätskriterium sind Metastasen in Organen, die frei von chromaffinem Gewebe sind. Häufigster Metastasierungsort ist das Skelettsystem (circa 45 Prozent), gefolgt von Leber (circa 35 Prozent), Lymphknoten (circa 35 Prozent), ZNS (circa 10 Prozent), Pleura und den Nieren (circa 5 Prozent). Die mittlere Überlebenszeit eines Patienten mit einem malignen Phäochromozytom liegt postoperativ bei etwa 5,5 Jahren, wobei Verläufe zwischen einem Monat und 17 Jahren mitgeteilt wurden.
Das symptomatisch orientierte Therapieprinzip beruht auf einer Reduktion des Tumorgewebes durch operative, radiotherapeutische und chemotherapeutische Maßnahmen und auf der Blockade der endokrinen Aktivität des nichtoperablen Tumors oder vorhandener Metastasen. Postoperativ steht die Therapie mit 131Jod-MIBG an erster Stelle, dabei muss das szintigraphische Speicherverhalten des Tumors berücksichtigt werden. Da das Radionuklid-Uptake des Tumorgewebes hoch ist, können Dosen zwischen 80 und 250 mCi als Einzeldosen mit einer kumulativen Dosis von 800 bis 2 000 mCi gegeben werden.
Kriterien für eine 131Jod-MIBG-Behandlung sind:
- keine Behandlungsmöglichkeit mit anderen Maßnahmen, insbesondere nach Ausschöpfung aller operativen Möglichkeiten,
- erwartete Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Therapie von mindestens einem Jahr,
- sehr gute Aufnahme des Tracer, sodass mindestens 20 rad/mCi appliziert werden können,
- Tracer-Aufnahmen möglichst aller bekannten Tumoren.
Nach bisherigem Kenntnisstand ist bei etwa 40 bis 50 Prozent aller Patienten, die sich einer MIBG-Therapie unterzogen, eine partielle Tumorverkleinerung oder eine deutliche Reduktion der Katecholaminfreisetzung zu erwarten (23).
Eine Vollremission unter dieser Therapie wurde bisher nicht beschrieben. An Nebenwirkungen werden Panzytopenie, daneben auch Hypothyreose und Nebenniereninsuffizienz beobachtet.
Neben der radiotherapeutischen Behandlung besteht auch die Möglich-
keit einer externen Strahlentherapie von Skelettmetastasen zur Stabilisierung und Prävention pathologischer Frakturen.
Bei fehlender oder inadäquater Speicherung des Radionuklids muss die Indikation für den Einsatz einer zytostatischen Behandlung gestellt werden. Darüber hinaus sollte chemotherapeutisch behandelt werden, wenn trotz nachgewiesener Speicherung die Gabe von 131Jod-MIBG nicht zu einer wenigstens partiellen Remission nach Applikation von fünf bis sechs Therapiezyklen geführt hat (26).
Chemotherapeutisch kann bei fortgeschrittenen metastasierenden Tumoren das so genannte „Averbuch-Schema“, die Gabe von Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin, eingesetzt werden (2).
Diese Therapie besitzt eine große Bedeutung in der Behandlung des ansonsten therapierefraktären malignen Phäochromozytoms und sollte nach Ausschöpfen der anderen Therapiemodalitäten an einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden.
In der Erprobung ist die Gabe von Somatostatin, das antiproliferative Effekte in der Behandlung zahlreicher neuroendokriner Tumoren zeigt. Aufgrund der häufigen Expression der Subtypen
sst 2A, sst 3 und sst 4 auf das Tumorgewebe kann eine Behandlung mit langwirksamen Analoga sinnvoll sein, indiziert insbesondere dann, wenn operatives Debulking und die kumulative Dosis der MIBG-Therapie ausgeschöpft sind oder MIBG-negative Tumoren vorliegen.
Nachsorge
Aufgrund der Rezidivgefahr sporadischer Phäochromozytome und der Möglichkeit der Entwicklung eines malignen Phäochromozytoms ist postoperativ eine systematische Nachsorge zwingend erforderlich. Die Nachsorgeuntersuchungen sollten postoperativ zunächst in einem Abstand von drei bis sechs Monaten und dann einmal jährlich erfolgen. Im Vordergrund steht dabei die Bestimmung der Katecholamine im 24-Stunden-Urin, der Plasma-Metanephrine, Chromogranin A sowie die Durchführung einer Abdomen-Sonographie. Im Rahmen einer MEN 2 kommt dem im Pentagastrintest stimulierten Calcitonin nach Thyreoidektomie eine besondere Bedeutung zur Erfassung von Rezidiven beziehungsweise Spätmetastasen zu. Grundsätzlich ist die enge und interdisziplinäre Zusammenarbeit der in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Kollegen entscheidende Voraussetzung für den langfristigen therapeutischen Erfolg.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2502–2510 [Heft 39]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hendrik Lehnert
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten
Medizinische Fakultät
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
E-Mail: hendrik.lehnert@medizin.uni-magdeburg.de


1 Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Zentrum für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Hendrik Lehnert), Universitätsklinikum Magdeburg
2 Abteilung für molekulare Diagnostik, Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung (Direktor: Prof. Dr. med. Freimut A. Leidenberger) der Universität Hamburg


´Tabelle 1
Häufigkeit der Symptome beim Phäochromozytom
Symptome Häufigkeit (in %)
Hypertonie 90
– davon Dauerhypertonie 50–60
– davon intermittierende
Hypertonie 40–50
Kopfschmerzen 70–90
Schwitzen 60–70
Tachykardien 50–70
Tremor 40–50
Nervosität 35–40
Gewichtsverlust 30–60
Blässe 30–60
Pektanginöse Beschwerden 20–50
Übelkeit 15–40
Schwäche  5–20


Vorgehensweise für Diagnostik und Therapie


´Tabelle 2
Präoperative medikamentöse Behandlung des Phäochromozytoms
Behandlungsziel Medikamentöse Maßnahme
Präoperative Blutdruckkontrolle Phenoxybenzamin, Prazosin, Labetalol, a-Methyl-
paratyrosin, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer
Behandlung und Prävention Phentolamin, Natriumnitroprussid, Calcium-
hypertensiver Krisen antagonisten
Behandlung und Prävention von b-Rezeptorenblocker (nur nach effektiver
Arrhythmien a-Rezeptorblockade), Lidocain, Amiodaron
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