ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2001Die nichtalkoholische Steatohepatitis

MEDIZIN

Die nichtalkoholische Steatohepatitis

Dtsch Arztebl 2001; 98(39): A-2511 / B-2143 / C-2007

Dancygier, Henryk

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Leberkrankheit mit den histologischen Zeichen einer alkoholischen Hepatitis, bei Patienten ohne nennenswerten Alkoholkonsum. Bis zu 20 Prozent der Patienten mit einer Transaminasenerhöhung unklarer Ursache sollen eine NASH aufweisen. In circa 80 Prozent ist die NASH mit Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert. Besonders betroffen sind Frauen im mittleren Lebensalter. Pathogenetisch sind Steatose, Hyperinsulinämie, Endotoxine, proinflammatorische Zytokine, oxidativer Stress und genetische Faktoren bedeutsam. Histologische Kennzeichen der NASH sind Leberzellschaden, entzündliche Zellinfiltrate und Fibrose. Die meisten Patienten sind beschwerdefrei oder klagen über uncharakteristische rechtsseitige Oberbauchbeschwerden. Die Transaminasenwerte liegen unter 100 U/l, die Alaninaminotransferase ist gegenüber der Aspartataminotransferase erhöht. Die Langzeitprognose ist gut, bei einzelnen Patienten ist die Erkrankung jedoch progredient, und hinter mancher kryptogenen Zirrhose verbirgt sich eine NASH. Therapeutisch ist eine behutsame Gewichtsreduktion und eine optimale Einstellung der Zuckerkrankheit anzustreben. Viel versprechende erste Studien wurden mit Ursodesoxycholsäure, Vitamin E und Thiazolidindionen durchgeführt.

Schlüsselwörter: Lebererkrankung, Nichtalkoholische Steatohepatitis, Fettleberhepatitis, Übergewicht

Summary
Nonalcoholic Steatohepatitis
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is characterized by histopathological features of alcoholic hepatitis in patients drinking insignificant amounts of alcohol. Up to 20 per cent of patients with elevations of transaminases of unknown significance have been reported to have NASH. In about 80 per cent of cases NASH is associated with obesity and type 2 diabetes mellitus, especially in middle aged women. Hepatic steatosis, hyperinsulinemia, endotoxins, proinflammatory cytokines, oxidative stress and genetic factors are pathogenetically important. In its strict form NASH is characterized by steatosis, signs of
hepatocellular injury, necroinflammation and fibrosis. Most patients are asymptomatic or have mild, noncharacteristic right upper quadrant complaints. Transaminase values are below 100 U/l, alanine aminotransferase is higher than aspartate aminotransferase. In most patients long term prognosis is good, however, in some patients NASH is progressive and may lead to cirrhosis. Management includes careful weight reduction and treatment of diabetes. Therapy with ursodeoxycholic acid, vitamin E and insulin sensitizing agents has yielded promising initial results.

Key words: liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, fatty liver hepatitis, overweight


Alkoholische Lebererkrankungen – Verfettung, Fettleber, alkoholische Hepatitis, Leberzirrhose – gehören zu den häufigsten Krankheiten, mit denen der Allgemeinarzt, Internist und der klinisch tätige Pathologe konfrontiert werden. Der histopathologische Biopsiebefund einer alkoholischen Leberschädigung besitzt einen hohen diagnostischen Stellenwert. Gelegentlich tritt dieser Befund aber ohne Alkoholanamnese auf.Die Vorstellung, dass bei Nichtalkoholikern histopathologische Läsionen der Leber auftreten können, die denen von Alkoholikern ähneln, nahm in den siebziger Jahren Gestalt an. Sie beruhte auf Beobachtungen bei extrem Übergewichtigen nach jejunoilealer Bypass-Operation und bei einzelnen Patienten nach langdauernder Glucocorticoid-Therapie. Adler und Schaffner (1) beschrieben 1979 die Fettleberhepatitis und Leberzirrhose bei adipösen Patienten. Der Begriff nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) wurde 1980 von Ludwig und Mitarbeitern (26) geprägt, um auf Schäden in der Leber von Nichtalkoholikern hinzuweisen, die der alkoholischen Hepatitis zum Verwechseln ähnlich sein können.
Die Kenntnis der NASH als eigene nosologische Entität ist wichtig, da sie Ursache von Transaminasenerhöhungen unklarer Genese sein kann, in seltenen Fällen zur Leberzirrhose fortschreiten oder äußerst selten zu einem akut lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann. Bei Unkenntnis dieser Krankheit kann allein aufgrund des histopathologischen Befundes einem Patienten fälschlicherweise Alkoholmissbrauch unterstellt werden. Die ungerechtfertigte Diagnose einer alkoholischen Lebererkrankung kann für den Betroffenen gravierende soziale, juristische und versicherungstechnische Folgen haben.
Definition
Unter einer NASH versteht man das gemeinsame Auftreten eines Leberzellschadens (Ballonierung, Verfettung, Nekrose), begleitet von entzündlichen Zellinfiltraten aus neutrophilen Granulozyten und mononukleären Zellen und einer wechselnd stark ausgeprägten Fibrose. Die Läsionen ähneln oder gleichen weitgehend denen bei alkoholischer Hepatitis, ohne dass ein nennenswerter Alkoholkonsum vorliegt. Die Bezeichnung NASH hat sich vor allem im angelsächsischen Sprachraum durchgesetzt. Als Synonyme gelten Fettleberhepatitis, alkoholähnliche Hepatitis, pseudoalkoholische Hepatitis, Steatonekrose und diabetische Hepatitis. Sinnvoll erscheint es von Fettleber- oder Steatohepatitis zu sprechen, und diese Diagnose mit dem Zusatz alkoholisch oder nichtalkoholisch zu versehen.
Epidemiologie
Exakte Angaben zur Inzidenz und Prävalenz der NASH liegen nicht vor. Wahrscheinlich sind diese Veränderungen jedoch häufiger als bisher angenommen. In Autopsiestudien wurde die Prävalenz der NASH mit vier Prozent angegeben (42), und bis zu 20 Prozent der Patienten mit einer Transaminasenerhöhung unklarer Ursache sollen eine NASH haben (41). Im Einsendematerial eines pathologischen Instituts an einer großen städtischen Klinik in Kanada macht die NASH heute bereits elf Prozent aller Lebererkrankungen aus (7). Es ist davon auszugehen, dass diese Zahlen in etwa auch für andere westliche Industrienationen gelten. 75 Prozent der betroffenen Patienten sind adipöse Frauen im mittleren Lebensalter, aber auch normalgewichtige Männer können NASH-Läsionen aufweisen und sogar bei übergewichtigen Kindern können Leberfunktionsstörungen Folge einer Fettleberhepatitis sein (3, 4).
Ätiologie
Die NASH gehört in den ätiologisch vielfältigen Formenkreis der nichtalkoholischen Leberverfettungen (Textkasten 1 und 2). Mit Abstand die wichtigste ätiologische Bedeutung haben Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2, die, häufig gemeinsam im Rahmen eines metabolischen Syndroms auftretend, in 80 bis 90 Prozent der Fälle von NASH anzutreffen sind.
Etwa fünf bis zehn Prozent der übergewichtigen Menschen sollen Läsionen aufweisen, die einer NASH entsprechen. Das Ausmaß der Leberverfettung korreliert hierbei mit der Ausprägung der Adipositas, und das Risiko der Entstehung entzündlicher Veränderungen nimmt mit steigendem Übergewicht zu. Bei Adipositas permagna findet sich bei über 20 Prozent der Betroffenen eine NASH, und bei jedem zweiten lassen sich histopathologisch Lipogranulome nachweisen (21, 37, 42).
Die Beziehungen zwischen Diabetes mellitus und Lebererkrankungen sind komplex (37, 38). 25 bis 75 Prozent der Patienten mit NASH leiden an einem Diabetes mellitus Typ 2 oder an Vorstufen der Zuckerkrankheit; die Fettleberhepatitis kann der Entwicklung eines Diabetes mellitus vorangehen (33). Eine Leberzirrhose wird bei Diabetikern viermal so häufig angetroffen wie bei nicht zuckerkranken Patienten, und eine der möglichen Ursachen hierfür ist die Fettleberhepatitis (38). Die meisten Typ-2-Diabetiker sind auch übergewichtig, und im Einzelfall ist es nicht möglich, die pathogenetische Wertigkeit jedes einzelnen Risikofaktors für sich abzuschätzen. Die Kombination von Diabetes mellitus und Adipositas scheint aber mit einem größeren NASH-Risiko verbunden zu sein als jede Erkrankung für sich alleine (37, 42). Interessant sind in diesem Zusammenhang neuere Untersuchungen von Naveau und Mitarbeitern (28) bei 1 694 alkoholkranken Patienten, die nahelegen, dass ein über mehrere Jahre bestehendes Übergewicht als unabhängiger Risikofaktor auch für die Entwicklung alkoholischer Lebererkrankungen zu werten ist.
In den siebziger Jahren durchgeführte chirurgische Eingriffe zur Behandlung der Adipositas permagna, wie jejunoilealer Bypass, ausgedehnte Dünndarmresektionen mit Kurzdarmsyndrom, Gastroplastik haben in bis zu 25 Prozent der Fälle zu Fettleberhepatitiden, zum Teil mit akutem Leberversagen und Todesfolgen geführt (17, 19, 30).
Neben Adipositas und Diabetes mellitus sind heute in erster Linie Medikamente als Ursache einer NASH anzusehen. Das bekannteste Beispiel ist das jodhaltige Antiarrhythmikum Amiodaron. Nahezu jeder vierte mit Amiodaron behandelte Patient entwickelt eine symptomatische NASH, die in einem Prozent der Fälle zur Leberzirrhose fortschreiten kann (25, 33). Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit sind Amiodaronspiegel im Serum noch Monate nach Beendigung der Therapie messbar, und seine Akkumulation in der Leber kann dazu führen, dass der Leberschaden auch nach Absetzen der Therapie noch fortschreitet.
Auch der Einsatz hoher Dosen synthetischer Östrogene und die langdauernde Gabe von Glucocorticoiden stehen in Verdacht, eine NASH auszulösen (36).
In seltenen Einzelfällen wurde über das Vorkommen einer Fettleberhepatitis bei Morbus Weber-Christian, A-b-Lipoproteinämie, Gliedmaßendystrophie und der Dünndarmdivertikulose berichtet. Hinter der histologischen Diagnose einer Steatohepatitis im Kindes- und Jugendalter kann sich gelegentlich auch ein Morbus Wilson verbergen.
Pathogenese
Die Pathogenese der NASH ist ungeklärt. Warum es in einem Fall nur zur blanden Fettleber, im anderen aber auch zu nekroinflammatorischen und fibrotischen Veränderungen kommt, ist nicht bekannt. Bei der Vielzahl der möglichen Ursachen ist es wahrscheinlich, dass unterschiedliche Mechanismen über eine gemeinsame pathogenetische Endstrecke in die Entwicklung der typischen NASH-Läsionen münden. Auch wenn die pathogenetischen Mechanismen der NASH bisher nur unvollkommen verstanden werden, so scheint doch klar zu sein, dass
- Leberzellverfettung,
- Hyperinsulinämie,
- Endotoxine,
- proinflammatorische Zytokine und
- verstärkter oxidativer Stress
eine wichtige Rolle spielen. Inwieweit genetische und metabolische Faktoren (HFE-Genmutation, Eisen, Enzyme der Biotransformation) von Bedeutung sind, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungen.
Ein wichtiger pathogenetischer Schritt ist die Entstehung der Steatose. Die Leberzellverfettung ist nicht immer so harmlos, wie bisher angenommen. Sie kann vielmehr als „erster Schlag“ auf dem Weg zur NASH aufgefasst werden (12). Die Verfettung erhöht die Empfindlichkeit der Leber gegenüber Mechanismen, die den nekroinflammatorischen Vorgang auslösen und unterhalten („zweiter Schlag“). Zu diesen zählen vor allem Endotoxine, oxidativer Stress und genetische Faktoren, die die Biotransformation beeinflussen.
Der vermehrte Anfall von Endotoxinen aus dem Darm führt zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, vor allem TNF-a, Interleukin-6 und Interleukin-12 aus Kupffer-Sternzellen und aus infiltrierenden Entzündungszellen (39, 43). Diese Mediatoren und der vermehrte Anfall potenziell toxischer freier Fettsäuren generieren hochreaktive Sauerstoffspezies (ROS), die die Zelle einem oxidativen Stress aussetzen, der vor allem über die Peroxidation von Membranlipiden und Schädigung der DNA zum Zellschaden führt (3, 15). Möglicherweise erklärt sich so auch das Auftreten von Fettleberhepatitiden bei raschem Gewichtsverlust im Rahmen drastischer „Hungerkuren“ Adipöser und bei Bulimie (33).
Die bei den meisten adipösen und diabeteskranken NASH-Patienten vorhandene Insulinresistenz geht mit verstärkter Lipolyse, einem gesteigerten Transport von freien Fettsäuren zur Leber und einer vermehrten hepatischen Fettsäuren-b-Oxidation einher, wodurch ebenfalls oxidativer Stress erzeugt wird. Weiterhin scheinen bei NASH-Patienten strukturelle Defekte an den Mitochondrien die Hepatozyten gegenüber oxidativem Stress zu sensibilisieren.
Die am stärksten an der Lipidoxidation beteiligten Cytochrome sind CYP2E1 und CYP4A. Bei Patienten mit NASH wurde eine positive Assoziation mit dem c2-Allel von Zytochrom P450, CYP2E1, nachgewiesen. Es wird induziert, und im Rahmen seiner erhöhten hepatischen Aktivität generiert es vermehrt ROS (23). Zwischenprodukte der ROS-induzierten Leberschädigung und entzündliche Mediatoren stimulieren die hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) und unterhalten die Fibrogenese.
Auch eine Eisenüberladung des Hepatozyten kann oxidativen Stress erzeugen. In einer australischen Untersuchung wurde bei 51 NASH-Patienten eine viel höhere Prävalenz der C282Y-Mutation des HFE-Gens als erwartet gefunden (homozygot: 7,9 Prozent NASH versus 0,67 Prozent bei Kontrollen; heterozygot: 23,5 Prozent NASH versus 11,5 Prozent bei Kontrollen) (16). NASH-Patienten mit dieser Mutation wiesen deutlich höhere Serum-Ferritin- und Eisenspiegel, eine höhere Transferrinsättigung sowie höhere hepatische Eisenkonzentationen auf (5, 16).
Inwieweit erhöhte Serum-Leptin-Konzentrationen bei NASH-Patienten lediglich in einem Zusammenhang mit der bei vielen Patienten vorhandenen Hyperlipidämie stehen, oder ob Leptin selbst die Entwicklung der Steatose und Steatohepatitis begünstigt, ist unklar (40).
Pathologie
Das histologische Bild der NASH wird durch den Leberzellschaden (Ballonierung, Verfettung, Nekrose), entzündliche Zellinfiltrate und durch eine unterschiedlich starke Fibrose geprägt (Abbildung 1 und 2), wobei das histopathologische Spektrum der NASH breit ist. In typischen Fällen ahmt es das Bild der alkoholischen Hepatitis nach und kann von dieser kaum zu unterscheiden sein (10, 11, 13, 24, 33). Diese NASH-Fälle entsprechen den ursprünglich von Ludwig und Mitarbeitern beschriebenen Patienten (26). Auf der anderen Seite stehen Veränderungen, bei denen der Zellschaden weniger stark ausgeprägt ist und die entzündliche Zellinfiltration mehr durch Monozyten als durch neutrophile Granulozyten gekennzeichnet ist. Diese morphologische Variante der NASH wurde bisher eher als unspezifische „Begleithepatitis“ bei Leberverfettung gewertet. Im Allgemeinen sind die Veränderungen bei NASH weniger stark als bei der floriden alkoholischen Hepatitis ausgeprägt.
Mallory-Körper (alkoholisches Hyalin) sind bei alkoholischer Hepatitis oft größer und finden sich häufiger als bei der NASH. Ausnahmen hiervon machen die medikamentös induzierten Phospholipidosen (zum Beispiel nach Amiodaron) und Patienten nach jejunoilealer Bypassoperation, bei denen auch zahlreiche Mallory-Körper vorkommen können. Sie finden sich gelegentlich auch in diabetischen Fettlebern.
Die Fibrose ist ein wichtiges und prognostisch bedeutendes Merkmal der NASH. Bei der alkoholischen Leberschädigung beginnt die Bindegewebsvermehrung zunächst läppchenzentral in Form einer perivenulären Fibrose (zentrale hyaline Sklerose) und schreitet typischerweise als perizelluläre „Maschendrahtfibrose“ voran. Bei der NASH kann die Fibrose sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Feine perizelluläre Faserstränge sowie deutliche Bindegewebssepten treten sowohl läppchenzentral als auch periportal auf.
Zum Zeitpunkt der Diagnose kann bei 10 bis 25 Prozent der Patienten die Fibrose bereits weit fortgeschritten sein und ein zirrhotischer Umbau vorliegen (3, 13, 19, 33).
Analog zur Graduierung und Stadieneinteilung bei chronischen Hepatitiden wurde auch für die NASH ein System entwickelt, das es gestattet, den Grad der nekroinflammatorischen Aktivität und das Stadium der Fibrose zu evaluieren und das als Grundlage zukünftiger klinischer Therapiestudien dienen sollte (6).
Die Spezifität des histopathologischen Leberbefunds im Hinblick auf
die differenzialdiagnostische Abgrenzung unterschiedlicher assoziierter Erkrankungen und Ursachen der NASH ist gering. In Einzelfällen können ausgeprägte medikamentöse Phospholipidosen (zum Beispiel durch Amiodaron) durch ein feinwabiges, schaumiges Aussehen der vergrößerten Hepatozyten, bereits histologisch den Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Läsion lenken. Das Vorkommen glykogenhaltiger Kerne („Lochkerne“) scheint in Beziehung zum Diabetes mellitus zu stehen und ist möglicherweise ein Indikator für inadäquat erhöhte Insulinspiegel (38). Exakte Angaben zur diagnostischen Spezifität dieser „Lochkerne“ liegen aber nicht vor. Allgemein lässt sich sagen, dass das Ausmaß der Verfettung stärker und die Zahl der „Lochkerne“ größer bei der NASH als bei der alkoholischen Hepatitis sind (31).
In jedem Fall ist die korrekte Deutung des histopathologischen Befundes, und damit die Diagnose der NASH, auf klinische Informationen angewiesen und kann nur im klinischen Kontext gestellt werden.
Klinik und Diagnose
Am häufigsten wird die NASH als Zufallsbefund bei der Abklärung einer bei der körperlichen Untersuchung festgestellten asymptomatischen Hepatomegalie oder von Transaminasenerhöhungen unklarer Ursache gefunden. Der typische NASH-Patient ist eine deutlich übergewichtige, etwa 50 Jahre alte Frau, die an einem Diabetes mellitus leidet und bei der seit längerem erhöhte Konzentrationen der Transaminasen bekannt sind. Aber auch nichtadipöse Männer und übergewichtige Kinder können eine NASH aufweisen (3, 4) (Tabelle). Die meisten Patienten sind beschwerdefrei oder weisen – auch bei histologisch fortgeschrittenen Veränderungen – nur uncharakteristische Symptome, wie Völlegefühl oder geringe rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, auf. Abweichend von diesem blanden klinischen Bild kann Amiodaron oder eine drastische Gewichtsabnahme im Rahmen einer so genannten Nulldiät selten zu einem akuten Leberversagen mit tödlichem Ausgang führen.
Bei der körperlichen Untersuchung fällt eine mäßige Hepatomegalie von weicher Konsistenz auf. Zeichen einer chronischen Lebererkrankung oder der fortgeschrittenen Zirrhose sind selten.
Über 90 Prozent der betroffenen Patienten weisen eine mäßige, meist unter 100 U/l liegende Erhöhung der Transaminasenkonzentrationen auf. Im Gegensatz zur alkoholischen Leberschädigung ist die Alaninaminotransferase (ALT) höher als die Aspartataminotransferase (AST), wobei das Verhältnis ALT/AST meist kleiner als 2 ist. Die Konzentrationen der g-Glutamyltransferase (g-GT) und der alkalischen Phosphatase (AP) sind nur geringgradig erhöht. Die Höhe des Enzymanstiegs ist kein geeigneter Parameter zur Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung. Hinter geringen Transaminasenerhöhungen können sich ausgeprägte histopathologische Läsionen verbergen und umgekehrt. Oft besteht eine Hyperlipidämie. Ein Anstieg der Bilirubinkonzentration, eine Verlängerung der Prothrombinzeit oder eine Hypalbuminämie gehören nicht zum Bild der unkomplizierten NASH und stellen Ausnahmen dar. Nach Ausschluss viraler, autoimmuner und metabolischer Krankheiten beruht die Diagnose der NASH auf dem Ergebnis der Leberbiopsie und auf anamnestischen Daten und klinischen Befunden. Der histopathologische Befund gestattet zwar, den Leberschaden als Verfettung/Fettleber mit begleitender Entzündung einzuordnen, lässt aber über deren Genese meist keine eindeutige Aussage zu. Erhöhte Transaminasenkonzentrationen zeigen sensitiv eine Leberschädigung an, erlauben aber nicht die Abgrenzung der Steatose von der Steatohepatitis und lassen keinen Rückschluss auf das Ausmaß der Fibrose zu. Für die Diagnosestellung kommt daher der Anamnese eine entscheidende Bedeutung zu. Ein nennenswerter Alkoholkonsum muss sicher ausgeschlossen werden, um die Diagnose NASH stellen zu können. Hierin liegt eine gewisse diagnostische Unschärfe, da nicht eindeutig festgelegt ist, was unter „nennenswert“ zu verstehen ist. Die individuelle Alkoholmenge, die keinerlei Leberveränderungen verursacht, ist im Einzelfall nicht bekannt. Bereits kleine Alkoholmengen können zu Leberveränderungen führen. Ferner sind nicht alle Patienten bereit, bezüglich des Alkoholkonsums klare Angaben zu machen, und regelmäßig konsumierte kleine Alkoholmengen werden häufig nicht wahrgenommen. Gerade von adipösen Frauen weiß man, dass auch kleine tägliche Alkoholmengen („soziales Trinken“) ausgeprägte alkoholische Hepatitiden unterhalten können. Es gibt Menschen, die regelmäßig kleine Mengen Alkohol zu sich nehmen, dabei vollkommen beschwerdefrei sind und dennoch eindeutige histologische Zeichen der alkoholischen Hepatitis aufweisen. Für praktische Belange kann der Alkoholkonsum als nicht nennenswert gelten, wenn er bei der Frau bis zu 20 g/d und beim Mann bis zu 30 g/d beträgt. Manche Ärzte setzen diesen Schwellenwert bei bis zu 40 g Alkohol/Woche (!) allerdings deutlich niedriger an.
Die üblichen Laborparameter lassen keine sicheren Rückschlüsse auf das Vorliegen eines Alkoholmissbrauchs zu. Der tägliche Genuss kleiner Alkoholmengen kann derzeit labormäßig nicht erfasst werden. Möglicherweise ist der Anstieg der Konzentration des kohlenhydratfreien Transferrins im Serum als Marker für den stärkeren Alkoholmissbrauch und damit zum Ausschluss einer NASH hilfreich. Der Anstieg des Quotienten aus kohlenhydratfreiem Transferrin und Gesamttransferrin weist eine hohe Sensitivität (81 Prozent) und Spezifität (98 Prozent) im Hinblick auf einen täglichen Alkoholkonsum von über 80 g auf (14). Dieses Verhältnis gilt derzeit als bester Laborparameter für einen erheblichen Alkoholabusus. Besteht keine Möglichkeit, diesen Test durchzuführen, kann das mittlere korpuskuläre Erythrozytenvolumen (MCV) als allerdings wenig präziser Surrogatmarker für den Alkoholabusus dienen, das bei chronischem Alkoholmissbrauch erhöht ist. Alternativ wird im Einzelfall der Versuch der absoluten Alkoholkarenz über mehrere Wochen unter Verlaufskontrolle der Laborwerte weiterhelfen.
Besonderes Augenmerk muss auf die Medikamentenanamnese gelegt werden. Gezielt ist nach der zurückliegenden Einnahme von Amiodaron zu fragen, da diese Substanz aufgrund ihrer mehrwöchigen Halbwertszeit auch noch nach Absetzen einen Leberschaden unterhalten kann.
Bildgebende Verfahren wie Sonographie und Computertomographie sind in der Lage, Leberverfettungen oder einen zirrhotischen Leberumbau darzustellen. Entzündliche Veränderungen können mit diesen Methoden jedoch nicht erfasst werden. Sie spielen daher in der Diagnose der NASH eine untergeordnete Rolle.
Verlauf und Prognose
Das Spektrum der NASH reicht von asymptomatischen, nicht behandlungsbedürftigen Veränderungen bis zur Leberzirrhose. Auch bei asymptomatischen Verläufen mit nur geringgradiger Erhöhung der Konzentrationen der Transaminasen kann histopathologisch ein eindrucksvolles Bild mit aktiver Entzündung und ausgeprägter Fibrose vorliegen. Die Leberbiopsie ist daher absolut erforderlich, um den Schweregrad der Schädigung abzuschätzen, zumal der Grad der Entzündung und das Stadium der Fibrose von erheblicher prognostischer Bedeutung sind (15, 18).
Der natürliche Verlauf der NASH ist bisher nur ungenügend untersucht. In älteren Studien, die vor Entdeckung des Hepatitis-C-Virus (HCV) durchgeführt wurden, konnte eine möglicherweise gleichzeitig vorhandene HCV-Infektion natürlich nicht ausgeschlossen werden. Das HCV verursacht zwar keine NASH-typischen Veränderungen, es ist aber nicht bekannt, ob und inwieweit eine HCV-Infektion den Verlauf der NASH beeinflussen kann (35).
Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit NASH hat eine gute Prognose. Wiederholte Leberbiopsate zeigen bei den meisten Patienten keine Progredienz der Leberveränderungen. Bei denjenigen, die eine Progredienz aufweisen, korreliert diese weder mit dem Grad der Adipositas noch mit dem Ausmaß der Hyperlipidämie oder Hyperglykämie (33). Nur wenige NASH-Patienten weisen ein klinisch oft unbemerktes, aber langsam fortschreitendes Krankheitsbild auf, das in eine Leberzirrhose münden kann (19, 24). Ältere, adipöse Personen mit einer ausgeprägten Leberverfettung und insbesondere solche mit einer hohen intrahepatischen entzündlichen Aktivität, scheinen das größte Risiko der Fibroseprogression zu haben (15).
Patienten mit NASH sollen eine statistisch nicht signifikante niedrigere Lebenserwartung aufweisen. Es ist nicht klar, ob diese Differenz auf die NASH selbst oder aber auf andere Erkrankungen zurückzuführen ist (34).
Zusammenfassend lassen die vorliegenden Daten den Schluss zu, dass die nichtalkoholische Fettleberhepatitis nicht mehr als so harmlos wie bisher eingestuft werden sollte. Zur Gruppe der Patienten mit kryptogener Leberzirrhose scheint die NASH einen beträchtlichen Anteil beizusteuern (9, 27, 31).
Therapie
Die Behandlung der NASH wirft einige Probleme auf. Bei vielen Patienten sind die Leberveränderungen gering, nicht progredient und verursachen keinerlei Beschwerden. Diese Patienten bedürfen keiner Therapie. Klinische oder laborchemische Marker, die Betroffene mit einem erhöhten Risiko einer progredienten Lebererkrankung definieren, existieren derzeit nicht. Möglicherweise erlaubt der histopathologische Befund prognostische Aussagen und erleichtert damit die Auswahl, der zu therapierenden Untergruppe von Patienten mit NASH. Bei den Patienten, die therapiert werden müssen, limitiert das fehlende Verständnis der Pathogenese der NASH gezielte Behandlungsoptionen.
Unter einer behutsamen Gewichtsreduktion und einer optimalen Einstellung des Diabetes mellitus ist die NASH potenziell reversibel. Drastische Gewichtsreduktionen im Rahmen einer Nulldiät können nekroinflammatorische Leberveränderungen lösen und sollten daher unterbleiben. Ohnehin lehrt die Erfahrung, dass ein auf diesem Weg erreichtes Gewicht bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nicht auf Dauer zu halten ist. Verschlimmerungen der Lebererkrankung unter einer Reduktionsdiät sind beschrieben (2, 29).
Derzeit liegen keine Studien vor, die die Wirksamkeit von Lipidsenkern in der Behandlung der NASH belegen. Vielmehr deuten bisherige Untersuchungen darauf hin, dass fettsenkende Medikamente keinen klinischen Nutzen in der NASH-Therapie haben.
Vitamin E ist ein Antioxidans und vermindert den oxidativen Stress. Aus diesem Grunde wurde es bei Kindern mit NASH in einer Dosierung von 400 bis 1 200 IU/d eingesetzt und führte zum Abfall erhöhter Transaminasenwerte. Diese günstigen Ergebnisse müssen allerdings noch, insbesondere auch histologisch, untermauert werden.
In einer biopsiekontrollierten, prospektiven Pilotstudie bei 24 Patienten führte die einjährige orale Therapie mit 13 bis 15 mg/kg/d Ursodesoxycholsäure zur signifikanten Senkung der Leberwerte sowie zur Abnahme der Leberverfettung (22).
Aufgrund der bei den meisten NASH-Patienten beobachteten Insulinresistenz bieten möglicherweise Biguanide oder die neuen Insulinsensitizer einen interessanten weiteren Therapieansatz. Bei adipösen und diabetischen Versuchstieren gelang es mit diesen Substanzen die Leberverfettung zu verhindern (20). Erste klinische Untersuchungen bei kleinen Patientengruppen haben auch für den Menschen viel versprechende Ergebnisse geliefert.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2511–2516 [Heft 39]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Henryk Dancygier
Medizinische Klinik II, Klinikum Offenbach
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
Starkenburgring 66, 63069 Offenbach
E-Mail: hdancygier@t-online.de


Medizinische Klinik II (Chefarzt: Prof. Dr. med. Henryk Dancygier), Klinikum Offenbach, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt



Ursachen nichtalkoholischer Leberverfettungen

Vorwiegend großtropfige Verfettungen
Medikamentös-toxische Ursachen
Corticosteroide
Zytostatika (Belomycin, Methotrextat)
Amiodaron
Östrogene (hochdosiert)
Chlorierte Kohlenwasserstoffe
Kumarinderivate
Phosphor

Ernährungsbedingte Ursachen
Übergewicht
Hunger, Malnutrition, Proteinmangelernährung
Totale parenterale Ernährung
Jejuno-ileale Bypass-Operation

Endokrine und Stoffwechselursachen
Diabetes mellitus (Typ 2 >> Typ 1)
Hyperlipidämie
Angeborene Stoffwechselstörungen:
Galaktosämie, Fruktose-Intoleranz, Morbus
Wilson (Frühstadien), Tyrosinämie,
Homozystinurie, A-b-Lipoproteinämie, Morbus Refsum, Shwachman-Syndrom

Sonstige Ursachen
Entzündliche Darm­er­krank­ungen
Pankreaserkrankungen
Leberteilresektion
Ausgeprägte Anämie und Kachexie
Prolongiertes Fieber
Virale Infektionen (z. B. HCV; HIV)
Idiopathisch

Vorwiegend feintropfige Verfettungen
Akute Schwangerschaftsfettleber
Reye-Syndrom
Tetrazykline, Salicylate, Valproinsäure
Fulminante Hepatitis D (Sonderformen im Norden Südamerikas)
Angeborene Defekte im Harnstoffzyklus
Defekte (angeboren und erworben) der
Mitochondrialen Fettsäurenoxidation



Ursachen der nichtalkoholischen
Steatohepatitis

Adipositas*1
Diabetes mellitus*1
chirurgische Eingriffe am Magen und Darm
– Jejunoilealer Bypass
– Ausgedehnte Dünndarmresektion
– Pankreatiko-Duodenektomie
– Gastroplastik

Medikamente
– Amiodaron
– Glucocorticoide
– Nifedipin
– Trimethoprim/Sulfamethoxazol
– Tamoxifen
– Synthetische Östrogene
– Chloroquin

Totale parenterale Ernährung

Verschiedenes*2
– Weber-Christian-Erkrankung
– A-b-Lipoproteinämie
– Morbus Wilson
– Gliedmaßendystrophie
– Dünndarmdivertikulose mit bakterieller
Überwucherung

Idiopathisch

*1 Adipositas und Diabetes mellitus stellen die weitaus häufigsten Ursachen der nichtalkoholischen Steatohepatitis dar.
*2 Einzelfallberichte


Abbildung 1: Nichtalkoholische Steatohepatitis. Vorwiegend grobtropfige Verfettung der Hepatozyten, begleitet von einer deutlichen entzündlichen Zellinfiltration. Im Vergleich zur alkoholischen Steatohepatitis steht in diesem Fall die mononukleäre Zellkomponente stärker im Vordergrund (Hämatoxylin & Eosin; x 400).


Abbildung 2: Langjährige NASH mit ausgeprägter, Brücken bildender Fibrose. Bei weiterem Fortschreiten mündet dieser Prozess in eine (bisher kryptogene) Zirrhose (Masson Trichrom; x 200).


´Tabelle
Merkmale von Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis*
Autor Jahr n Mittleres Frauen Adipositas Diabetes Hyperlipidämie Verstärkte
Alter (%) (%) mellitus (%) Fibrose/Zirrhose
(Jahre) (%) (%)
Ludwig 1980 20 54 65 90 50 67 15
Diehl 1988 39 52 81 71 55 20 39
Lee 1989 49 53 78 69 51 – 34
Powell 1990 42 49 83 95 36 81 50
Bacon 1994 33 47 42 (!) 39 (!) 21 21 39
Baldridge 1995 14 13 (!) 29 100 0 (!) 83 100 (!)
Pinto 1996 32 49 75 47 34 28 56
* in Anlehnung an Bacon et al., 1994 (3)
1. Adler M, Schaffner F: Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Amer J Med 1979; 67: 811–816.
 2. Andersen T, Gloud C, Franzman MB et al.: Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991; 12: 224–229.
 3. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG et al.: Nonalcoholic steatohepatitis. An expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107: 1103–1109.
 4. Baldridge AD, Perez-Atayde AR, Graeme-Cook F et al.: Idiopathic steatohepatitis in childhood. A multicenter retrospective study. J Pediatr 1995; 127: 700–704.
 5. Bonkovsy HL, Jawaid Q, Tortorelli K et al.: Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31: 421–429.
 6. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467–2474.
 7. Byron D, Minuk GY: Clinical hepatology. Profile of an urban, hospital-based practice. Hepatology 1996; 24: 813–815.
 8. Cairns SR, Kark AE, Peters TJ: Raised hepatic free fatty acids in a patient with acute fatty liver after gastric surgery for morbid obesity. J clin Pathol 1986; 39: 647–649.
 9. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC et al.: Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999; 29: 664–669.
10. Dancygier H: Alkoholische Leberschäden. Krankenhausarzt 1990; 63: 670–674.
11. Dancygier H: „Alkoholische“ Leberschäden bei Nichtalkoholikern. Die nichtalkoholische Steatohepatitis. Dtsch Med Wochenschr 1997; 122: 1183– 1188.
12. Day CP, James OFW: Hepatic steatosis: innocent bystander or guilty party? Hepatology 1998; 27: 1463–1466.
13. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG: Alcohol-like liver disease in nonalcoholics. A clinical and histological comparison with alcohol induced liver injury. Gastroenterology 1988; 95: 1056–1082.
14. Fletcher LM, Keroh-Gain J, Powell EE et al.: Markers of chronic alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis. An aid to diagnosis. Hepatology 1991; 13: 445–449.
15. Garcia-Monzon C, Martin-Perez E, Lo Iacono O et al.: Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol 2000; 33: 716–724.
16. George DK, Goldwurm S, MacDonald GA et al.: Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998; 114: 311–318.
17. Hamilton DL, Vest TK, Brown BS et al.: Liver injury with alcoholic-like hyalin after gastroplasty for morbid obesity. Gastroenterology 1983; 85: 722–726.
18. Herlong HF: Approach to the patient with abnormal liver enzymes. Hosp Pract 1994; 11: 32–38.
19. Hocking MP, Duerson MC, O’Leary JP, et al.: Jejunoileal bypass for morbid obesitiy. Late follow up in 100 cases. N Engl J Med 1983; 308: 995–999.
20. Jia DM, Tabaru A, Akiyama T et al: Fatty liver, chronic viral hepatitis and autoimmune hepatitis. Troglitazone prevents fatty changes of the liver in obese diabetic rats. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 1183–1191.
21. Klain J, Fraser D, Goldstein J et al.: Liver histology abnormalities in the morbidly obese. Hepatology 1989; 10: 873–876.
22. Laurin J, Lindor KD, Crippin JF et al.: Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. A pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464–1467.
23. Leclercq IA, Farrell GC, Field J et al.: CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 2000; 105: 1067–1075.
24. Lee RG: Nonalcoholic steatohepatitis. A study of 49 patients. Hum Pathol 1989; 20: 594–598.
25. Lewis JH, Ranard RC, Caruso A et al.: Amiodarone hepatotoxicity. Prevalence and clinico-pathologic correlations among 104 patients. Hepatology 1989; 9: 679–685.
26. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al.: Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434–438.
27. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T et al.: Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: 1413–1419.
28. Naveau S, Giraud V, Boretto A et al.: Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25: 108–111.
29. Palmer M, Shaffner F: Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99: 1408–1413.
30. Peura DA, Stromeyer FW, Johnson LF: Liver injury with alcoholic hyalin after intestinal resection. Gastroenterology 1980; 79: 128–130.
31. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME et al.: Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci 1996; 41: 172–179.
32. Poucell S, Ireton J, Valencia-Mayoral P et al.: Amiodarone-associated phospholipidosis and fibrosis of the liver. Gastroenterology 1984; 86: 926–936.
33. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al.: The natural history of nonalcoholic steatohepatitis. A follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990; 11: 74–80.
34. Propst A, Propst T, Judmaier G et al.: Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 1995; 108: 1607.
35. Rogers DW, Lee CH, Pound DC et al.: Hepatitis C virus does not cause nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 1992; 37: 1644–1647.
36. Seki K, Minami Y, Nishikawa M et al.: „Nonalcoholic steatohepatitis“ induced by massive doses of synthetic estrogen. Gastroenterol Jpn 1983; 18: 197–203.
37. Silverman JF, Pories WJ, Caro JF: Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity. Clinical, pathological and biochemical considerations. Pathol Ann 1989; 24: 275–302.
38. Stone BG, van Thiel DH: Diabetes mellitus and the liver. Semin Liv Dis 1985; 5: 8–28.
39. Tilg H, Diehl AM: Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000; 343: 1467– 476.
40. Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z et al.: Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3584–3589.
41. Van Ness MM, Diehl AM: Is liver biosy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? Ann Intern Med 1989; 111: 473–478.
42. Wanless IR, Lentz JS: Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity. An autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12: 1106–1110.
43. Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB et al.: The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor a in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 48: 206–211.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema