ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2001Dermatologie-Kongress: Von „intelligentem“ Sonnenschutz und neuen Krebstherapien

POLITIK: Medizinreport

Dermatologie-Kongress: Von „intelligentem“ Sonnenschutz und neuen Krebstherapien

Dtsch Arztebl 2001; 98(40): A-2558 / B-2200 / C-2045

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Auf dem 8. Weltkongress „Hautkrebs“ in Zürich waren die Prävention von Hautkrebs und Behandlungsformen des malignen Melanoms Schwerpunktthemen.

Australien ist ein Beispiel dafür, dass Kampagnen zur Prävention von Hautkrebs sowie die intensivierte Früherkennung Früchte tragen. Trendmäßig ist dort eine Nivellierung der Mortalität zu verzeichnen, die Inzidenzkurven flachen inzwischen bei jungen Menschen deutlich ab, wie Prof. Günter Burg (Universität Zürich) als Präsident des 8. Weltkongresses Hautkrebs in Zürich berichtete.
Bei der Prävention von Hautkrebs seien Sonnenschutzmittel „nicht die Antwort“, sondern nur sekundär sinnvoll, erklärte Prof. Robin Marks (Melbourne). Oft dienten sie als „psychologisches Alibi“ für längere Sonnenaufenthalte und würden damit selbst zu Risikofaktoren – ganz abgesehen davon, dass die Präparate fast ausnahmslos in zu geringen Mengen aufgetragen würden. An erster Stelle bei der Vorbeugung steht nach wie vor der sinnvolle Umgang mit der Sonne – UV-Schutz durch Hut und Kleidung sowie „Siesta“ in der strahlungsintensivsten Zeit.
Auch in Kindergärten über Sonnenschutz reden
Dies ist nicht nur am Mittelmeer sinnvoll, sondern auch hierzulande, wie eine Studie mit 1 800 Kindern in Stuttgart und Bochum ergab: Danach reicht es nicht aus, nur einen Sonnenbrand zu vermeiden, vielmehr erhöht schon eine UV-Belastung unterhalb der Erythemschwelle die Zahl der melanozytären Naevi bei Schulkindern. Als ausschlaggebend für das Hautkrebsrisiko erwiesen sich in der Untersuchung neben der Zahl der Urlaubstage in der Sonne auch die heimischen Sonnenstunden bei Aktivitäten im Freien. Wie Prof. Claus Garbe (Tübingen) ausführte, fanden sich mehr melanozytäre Naevi bei denjenigen Kindern, die Sonnenschutzcremes benutzt hatten. Sein Vorschlag, Präventionsmaßnahmen nicht nur in Reisebüros und Sportvereinen, sondern auch in Kindergärten zu fördern, stieß deshalb auf breite Zustimmung. Einig waren sich die Dermatologen auch darüber, eine Warnung vor Solarien in die Aufklärungskampagnen aufzunehmen, nachdem sich auch UVA-Strahlung als nicht unbedenklich für die Haut erwiesen habe.
Für besonders empfindliche Hauttypen und Extremsituationen bieten sich inzwischen nicht nur „UV-feste“ Kleidungsstücke an. Auch normale Sommerkleidung lässt sich in der Waschmaschine bequem „UV-sicher“ machen. Ein spezieller UV-Absorber im Waschmittel (Firma Frosch) oder Weichspüler (Schweizer Produkt) sorgt für Schutz, der umso stärker ausfällt, je häufiger das Kleidungsstück behandelt wird.
Im Angebot ist außerdem eine Reihe von Sonnenschutzmitteln, die eine UV-protektive Wirkung durch Polyphenole aus grünem Tee versprechen. Zumindest bei Mäusen ist durch die orale und systemische Gabe der Leitsubstanz (Epigallo-Katechin-3-Gallat) ein Schutz vor verschiedenen Hauttumoren nachgewiesen. Wissenschaftliche Untersuchungen laufen nach Angaben von Prof. Hasan Mukhtar (Cleveland) in den USA.
Etwas greifbarer sind Untersuchungen zu Retinoiden als UV-Schutz. Bei Tieren sind niedrige Vitamin-A-Spiegel assoziiert mit epithelialen Tumoren. Molekularbiologisch geklärt ist die Schädigung durch UV-Strahlung insofern, als die Retinoid-Rezeptoren durch UV herunterreguliert werden. Dies ist deshalb kritisch, weil sie gemeinsam mit dem Retinsäure-Rezeptor ihre Wirkung entfalten (Dimerisierung) und entweder die entsprechenden Gene aktivieren oder aber AP-1 „neutralisieren“, einen Faktor, der für die Photokarzinogenese wichtig ist und der unter anderem die Freisetzung von COX-II vermittelt. Da AP-1 unter UV-Einfluss verstärkt gebildet wird und gleichzeitig vermindert Retinoid-Rezeptoren zur Verfügung stehen, hilft die Gabe von Retinsäure bei akut UV-geschädigter Haut nicht.
Retinoide im Vorfeld dagegen schützen bei Mäusen und Menschen vor UV-induzierten Spinaliomen. Eine Chemoprävention mit Retinoiden ist laut Prof. John Vorhees (Ann Arbour) bei Transplantationspatienten nach zwei Monaten wirksam. Einen zweiten Ansatz sieht der Experte in der Gabe von COX-II-Hemmern bei AP-1-Überschuss, um die erhöhten Spiegel von COX-II abzupuffern.
Noch in Entwicklung ist nach Angaben von Dr. Frank Nestlé (Zürich) ein völlig neuartiger Sonnenschutz: Die Zubereitung soll nicht nur die schädlichen Effekte des UV-Lichtes blockieren, sondern durch Zusatz liposomaler DNA-repair-Enzyme auch die Reparatur von Sonnenschäden an der DNS initiieren.
Melanom: Statt Screening auf Risikogruppen zielen
Dass nicht nur Präventions-, sondern auch Früherkennungs-Programme sinnvoll sind, ist unbestritten. Denn im Frühstadium des Melanoms (Eindringtiefe nach Breslow unter einem Millimeter) ist durch die Exzision mit einem Sicherheitsabstand von einem Zentimeter in neun von zehn Fällen eine Heilung möglich. Anstelle eines generellen Screenings sprachen sich die Experten in Zürich für eine Beschränkung auf Risikogruppen (Hauttyp I und II, immunsupprimierte Patienten, Personen mit hereditärem Risiko) aus. Marks plädierte ein erhöhtes Problembewusstsein bei den Ärzten und rief alle Fachgruppen auf, bei jeder Konsultation das Augenmerk auch auf lichtexponierte Hautareale zu richten und mögliche verdächtige Veränderungen abklären zu lassen.
Bei der Stadieneinteilung des malignen Melanoms ist die Beurteilung des Wächterlymphknotens sinnvoll. Sind hier maligne Zellen nachzuweisen, liegt ein höheres Risiko vor, das eine entsprechend intensivere Therapie inklusive totaler Lymphadenektomie nahe legt. Bisher ist allerdings nicht bewiesen, dass hieraus ein Überlebensvorteil resultiert.
In den Stadien II und III schließt sich an die lokale Exzision und gegebenenfalls Lymphknotenresektion die Gabe von Interferon alpha (IFNa) an. Für die Hochdosis-Therapie ist hier zwar verlängertes rezidivfreies Intervall nachgewiesen, zum Gesamtüberleben sind die Daten jedoch widersprüchlich. Da dieses Schema mit erheblichen Nebenwirkungen einhergeht, ist individuell auch eine niedrigere IFNa-Dosis zu überlegen, für die – zumindest im Stadium II – ebenfalls ein verlängertes rezidivfreies Intervall dokumentiert ist. Als Fortschritt ist laut Dr. Reinhard Dummer (Zürich) das pegylierte Interferon anzusehen, da es weniger Nebenwirkungen auslöst.
Beim metastasierten malignen Melanom sind die Fünf-Jahres-Überlebensraten nach wie vor schlecht und liegen um fünf Prozent – bei Hirnmetastasen unter sechs Monaten, bei Haut- und Lungen-Filiae zwischen zwölf und 18 Monaten. Deshalb setzen die Wissenschaftler im Stadium IV große Hoffnungen in die spezifische Immuntherapie. Bei der spezifischen Vakzinierung wird ein Peptid-Antigen des Melanoms auf autologe, expandierte dendritische Zellen „geladen“, jeweils angepasst an den HLA-Typ des Patienten (Grafik).
Bei einer Vier-Jahres-Studie in Zürich mit 60 Patienten und über 600 Vakzinierungen profitierte nach Angaben von Nestlé im Schnitt einer von fünf Patienten. In einer prospektiven Untersuchung bei 30 Melanom-Patienten haben 26 Prozent objektiv angesprochen, in drei Fällen wurde eine komplette, in fünf eine partielle Remission erreicht. Dabei wurden Remissionen über einen Beobachtungszeitraum von 40 Monaten beobachtet.
Angelaufen ist eine Multicenterstudie, die von der Deutschen Krebshilfe gefördert wird und bei der die Zentren Zürich, Erlangen, Mannheim, Mainz und Würzburg diese Methode mit der konventionellen Chemotherapie bei metastasiertem Melanom vergleichen. 240 Patienten sollen für die „First-line-Behandlung“ und den Vergleich mit DTIC rekrutiert werden, das erste Zielkriterium ist das klinische Ansprechen. Ergebnisse werden in zwei Jahren erwartet.
Ein weiterer Ansatz sieht vor, anstelle eines spezifischen Tumorpeptids aufbereitetes Tumorlysat des Patienten als Antigen zu verwenden, in der Vorstellung, eine breitere Immunantwort auszulösen. Daneben sind andere Ansätze zur Vakzinierung – adenovirale Vektoren mit Tumorantigen, nackte DNA – in Erprobung, publizierte Daten dazu liegen nicht vor.
Große Hoffnungen setzen die Forscher bei Hauttumoren auch auf Fusionsmoleküle von chimären Antikörpern und Toxinen, die selektiv an Oberflächenrezeptoren der Krebszellen binden und nach Aufnahme in die Zelle gespalten werden; das freie Toxin führt dann zum Zelltod.
Physikalische Methoden erhalten Konkurrenz
Aktinische Keratosen, Basaliome und Spinaliome sind mit physikalischen Methoden (Exzision, Kryotherapie, CO2-Laser, Radiatio) gut zu behandeln. Bei Präkanzerosen und superfiziellen Basaliomen werden neue medikamentöse Lokaltherapien und die photodynamische Therapie erprobt; in Zukunft könnten sie vielleicht als Routinemethoden in den Praxen eine „sanftere“ Behandlung erlauben, spekulierte Burg.
Mit der mikrographischen Chirurgie der fraktionierten Kürettage nach Mohs konnten Rezidive bei sklerodermiformen Basaliomen weitgehend gelöst werden. Bei diesen Tumoren kommt es bei Standardbehandlung regelmäßig zu Rezidiven infolge der wurzelartigen Verzweigungen in der Tiefe. Wird hier fraktioniert kürettiert und mikrographisch kontrolliert, bis alle „Ausläufer“ entfernt sind, sinkt das Rezidivrisiko nach Erfahrung von Dr. Jürg Hafner (Zürich) von 20 auf ein Prozent ab. Das aufwendige Verfahren ist auch geeignet für schlecht differenzierte andere Hauttumoren und kutane Sarkome. Auch die Röntgenbestrahlung hat bei epithelialen Hauttumoren noch ihren Platz – speziell bei Patienten im höheren Alter (> 55 bis 60 Jahre) mit großen Tumoren in anatomisch ungünstiger Position – etwa im Gesichtsbereich. Die Methode hat allerdings den Nachteil, dass normalerweise etwa zehn bis 15 Sitzungen notwendig sind; die Therapie sei jedoch nicht schmerzhaft und kurativ, betonte Prof. Renato Panizzon (Lausanne).
Aktinische Keratosen und superfizielle Basaliome sind auch einer medikamentösen Lokaltherapie zugänglich: topisches 5-Fluorouracil verursacht dabei eine massive Dermatitis, Retinoide sind nur begrenzt wirksam bei Präkanzerosen. Sowohl die photodynamische Therapie, zu der in der Schweiz und in Deutschland gute Daten vorliegen, als auch die topische Therapie mit Imiquimod stufte der australische Experte Marks als experimentell, aber vielversprechend ein. Sollten sich die Erfahrungen bestätigen, sieht der Dermatologe einen Umschwung von der Chirurgie auf weniger invasive Methoden.
Der Immunmodulator Imiquimod – bisher zur Therapie anogenitaler Warzen zugelassen – initiiert oder verstärkt lokal die Immunantwort durch Induktion von Zytokinen, was zu einer Erkennung und Destruktion virusbefallener oder atypischer Zellen führt, wie sie bei aktinischer Keratose oder superfiziellen Basaliomen vorliegen. Nach verschiedenen Studien ist bei multifokalen aktinischen Keratosen klinisch und histologisch nach zwölf Wochen bei zwei- bis dreimal wöchentlicher Applikation der fünfprozentigen Creme (Aldara®) eine Heilung zu erzielen.
Bei superfiziellen Basalzellkarzinomen wurde dies in 90 Prozent dokumentiert (sechs bis zwölf Wochen,
dreimal wöchentlich fünfprozentige Creme), bei nodulären Basaliomen liegt die Rate mit 75 Prozent kompletten Remissionen etwas niedriger. Als Vorteil wertete Dr. Eggert Stockfleth (Kiel) die ausbleibende Narbenbildung und fehlenden Pigmentveränderungen. Noch nicht publizierte Phase-III-Studien scheinen die bisherigen Daten zu bestätigen. Dr. Renate Leinmüller

Schema zur dendritischen Zellvakzinierung: Aus mononukleären Blutzellen werden in Gegenwart von Zytokinen (GM-CSF, IL-4 und weitere Reifungsstimuli) dendritische Zellen gewonnen. Diese werden mit Tumorantigenen in Form von Peptiden oder Tumorlysaten gepulst und intranodal oder intradermal/subkutan dem Patienten eingespritzt. Das Prinzip lässt sich auf eine Vielzahl von Tumoren anwenden.

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