ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2001Ciclosporin: Vorsicht beim Wechsel der Formulierung

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Ciclosporin: Vorsicht beim Wechsel der Formulierung

Dtsch Arztebl 2001; 98(40): A-2600 / B-2128 / C-1958

EB

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LNSLNS Ärzte, die bei Transplantationspatienten das Immunsuppressivum Ciclosporin auf eine andere Formulierung umstellen wollen, sollten sich vorher mit dem betreuenden Transplantationszentrum in Verbindung setzen, damit die Substanzexposition überprüft und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden kann. Darauf weist die Novartis Pharma, Hersteller der Ciclosporin-Originalpräparate Sandimmun® und Sandimmun® Optoral, hin. Der Wirkstoff besitze nur eine geringe therapeutische Breite, sodass auch geringe Unterschiede in der tatsächlichen Substanzexposition zu erheblichen klinischen Konsequenzen (Transplantatabstoßung, toxische Nebenwirkungen) führen könnten.
Nach der derzeitigen Rechtslage in Europa und den USA müssen Nachahmer-Präparate nicht die klinische Wirksamkeit, sondern lediglich die Bioäquivalenz des Generikums zum Originalpräparat nachweisen. Dies bedeutete, dass eine Abweichung der Substanzexposition um 20 Prozent nach unten oder um 25 Prozent nach oben toleriert wird. Zudem würden Bioäquivalenz-Messungen bei gesunden Personen unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Bei Transplantationspatienten hingegen kann die Bioverfügbarkeit durch Alter, Leberfunktion, Zeit seit der Transplantation und Begleiterkrankungen sowohl interindividuell als auch intraindividuell beeinflusst werden.
Die klinische Relevanz pharmakokinetischer Unterschiede von Ciclosporin-Formulierungen wurde bereits im Rahmen der klinischen Entwicklung von Sandimmun Optoral deutlich. In diesem Präparat liegt Ciclosporin als Mikroemulsions-Formulierung vor. Nach Einnahme von Sandimmun Optoral kommt es daher zu einer wesentlich schnelleren und vollständigeren Resorption von Ciclosporin als nach Einnahme
der herkömmlichen Formulierung von Sandimmun. In Vergleichsstudien konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit Sandimmun Optoral bei gleicher Ciclosporin-Dosis zu höheren Maximalkonzentrationen und zu einer erhöhten Substanzexposition führt.
Zur Optimierung der Ciclosporin-Therapie wurden in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen zum Monitoring der Exposition durchgeführt. Dabei hat sich gezeigt, dass der so genannte C2-Wert – die Bestimmung des Ciclosporin-Blutspiegels zwei Stunden nach Einnahme – als Einzelmesswert am besten mit der Substanzexposition korreliert. Bisher erfolgte die Dosierung von Ciclosporin auf Basis von Blutspiegelmessungen unmittelbar vor der morgendlichen Einnahme des Immunsuppressivums, also über den so genannten Talspiegel oder C0-Wert. Erste klinische Daten zeigen aber, dass der C2-Wert am besten mit der Substanzexposition von Sandimmun Optoral innerhalb der Resorptionsphase korreliert.
Bei Nieren- und Lebertransplantierten sowie Langzeitpatienten, die medikamentös über den C2-Wert eingestellt worden waren, traten weniger Abstoßungsreaktionen auf als bei Patienten, die nach dem C0-Wert therapiert worden waren. Allerdings: Die Vorteile des C2-Monitorings lassen sich nach den jetzigen Erkenntnissen jedoch nicht ohne weiteres auf andere Ciclosporin-Formulierungen übertragen. EB


Effekte bei Zugabe von Wasser zu reinem Ciclosporin-Pulver und verschiedenen galenischen Formulierungen bei jeweils gleicher Wirkstoffmenge Foto: Novartis
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