MEDIZIN

Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch

Dtsch Arztebl 2001; 98(41): A-2648 / B-2256 / C-2120

Weigel, Michael; Kremer, Heidemarie; Doerr, Hans W.; Brockmeyer, Norbert H.; Sonnenberg-Schwan, Ulrike; Gölz, Jörg; Gürtler, Lutz

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Zusammenfassung
HIV-diskordante Paare, die mit der Infektion verantwortungsbewusst umgehen, benötigen zur Erfüllung eines Kinderwunsches ärztlichen Beistand. Hierfür sind zunächst ethische, medizinische und forensische Fragen abzuklären. Wichtige Voraussetzungen für eine reproduktionsmedizinische Intervention sind die psychosoziale Beratung beider Partner sowie die Compliance des Paares. Liegt die HIV-Infektion beim Mann vor, können vitale, motile Spermien angereichert werden, die HIV-negativ und für Verfahren der assistierten Reproduktion verwendbar sind. Ist die Frau von der HIV-Infektion betroffen, besteht die Möglichkeit einer Selbstinsemination. Bei instabilem Infektionsverlauf, eingeschränkten antiretroviralen Therapieoptionen beziehungsweise Reistenzentwicklung, somatischer Komorbidität wie chronischen HBV- und HCV-Infektionen, Diabetes mellitus, Anfallsleiden oder präexistenten geburtshilflich-gynäkologischen Risiken ist von einer Verfolgung des Kinderwunsches abzuraten.

Schlüsselwörter: HIV-diskordantes Paar, Kinderwunsch, HIV-Prävention, assistierte Reproduktion, Spermienaufbereitung

Summary
German-Austrian Recommendations for Diagnosis and Treatment of HIV Discordant Couples who Wish to Have Children
HIV discordant couples who feel responsible for their infectivity need medical advice to
have children. As a prerequisite ethical, medical, and forensic issues have to be adressed.
Psycho-social and reproductive counselling are important matters. If the man is HIV infected
vital and motile semen can be enriched and used for assisted reproduction. If the woman is infected self-semination is possible. Exclusion criteria are a high viral load, instable CD4 cell count, missing options for antiviral therapy and resistence against azidothymidine and
nevirapine. Furthermore, couples with comorbidity, such as chronic hepatitis B or C infection, diabetes mellitus, epilepsies, and gynaecological riskfactors should also be excluded.

Key words: assisted reproduction, HIV discordant couples, HIV prevention, reproductive counselling, semen preparation


Mehr als 35 000 Menschen mit HIV-Infektionen leben in Deutschland, davon sind über 20 Prozent weiblich (8). Die verbesserten Therapiemöglichkeiten haben in den letzten Jahren die Lebenserwartung HIV-Infizierter deutlich erhöht und damit auch schon verloren geglaubte Lebensperspektiven wieder eröffnet. Da 75 Prozent der Infizierten zwischen 20 und 40 Jahre alt sind, kann dazu auch der Wunsch nach einem eigenen Kind gehören. Dessen Realisierung steht zunächst das Infektionsrisiko für die gesunde Partnerin beziehungsweise den gesunden Partner und für das „Wunschkind“ entgegen. Paare, die mit diesem Dilemma zwischen ungewollter Kinderlosigkeit und risikobehafteter Konzeption verantwortungsbewusst umgehen wollen, haben deshalb Bedarf an ärztlicher und psychosozialer Beratung und Behandlungsangeboten.
Da diese Aufgabe nur interdisziplinär zu lösen ist, haben Vertreter verschiedener Fachgesellschaften die nachfolgend aufgeführten Hinweise zur ärztlichen Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch erarbeitet. Diese sollen den in den letzten Jahren verbesserten Behandlungsmöglichkeiten der HIV-Infektion Rechnung tragen und den beteiligten Ärzten als medizinische und forensische Entscheidungshilfe dienen.
Voraussetzungen
Rat suchen insbesondere Paare, die verantwortungsbewusst mit der HIV-Infektion umgehen und nicht auf ungeschützten Geschlechtsverkehr ausweichen wollen. Langjährige Erfahrungen in der Betreuung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch zeigen, dass eine vorausgehende psychosoziale Beratung notwendig ist. Selbstverständlich sind dabei beide Partner einzubeziehen. Lebensplanung und Zukunftsperspektiven (Lebenserwartung) des Paares sollten ebenso erörtert werden wie die Bedeutung des Kinderwunsches für beide Partner sowie die soziale und materielle Situation. Nach eingehen-
der Beratung entscheidet sich bis zu
ein Drittel der Paare selbst bei medizinischer Durchführbarkeit gegen eine Realisierung des Kinderwunsches und sucht nach alternativen Lebensperspektiven.
Ist eine Behandlung aus medizinischen Gründen nicht durchführbar oder schlägt ein Behandlungsversuch fehl, so können daraus belastende Konfliktlagen entstehen. Eine psychosoziale Begleitung kann in diesen Situationen helfen. In präventiver Hinsicht ist zu beachten, dass unbearbeitete Enttäuschung und Frustration über Misserfolge Paare veranlassen können, auf ungeschützten Geschlechtsverkehr auszuweichen (12).
Eine wesentliche Voraussetzung für eine ärztliche Unterstützung bei Kinderwunsch ist die Bereitschaft des Paares zur Compliance. Diese kann durch psychiatrische Komorbidität, Substanzabhängigkeit, ungünstiges soziales Umfeld oder mangelndes Verständnis für medizinische oder prophylaktische Maßnahmen (wie zum Beispiel konstanter Kondomgebrauch) gemindert erscheinen. In solchen Fällen sollte die begleitende Beratung intensiviert werden – gegebenenfalls unter Nutzung nichtärztlicher Beratungsangebote der Selbsthilfe – und eine Behandlung kritisch geprüft werden. Gleiches gilt für fortgeschrittene Stadien der HIV-Infektion (B3 oder C nach der CDC-Klassifikation). Grundsätzlich ergeben sich aus dem Kinderwunsch HIV-diskordanter Paare zwei Konstellationen mit unterschiedlicher Problematik:
c Ist der Mann HIV-infiziert, muss ausschließlich der Infektionsschutz der gesunden Partnerin berücksichtigt werden.
c Wenn die Frau HIV-infiziert ist, müssen neben dem Infektionsschutz des gesunden Partners auch das Infektionsrisiko des Kindes sowie mögliche Interaktionen von Schwangerschaft und HIV-Infektion berücksichtigt werden.
HIV-Infektion der Frau
Schwangerschaft und Geburt haben nach bislang vorliegenden Studien keinen ungünstigen Einfluss auf den Verlauf einer nicht fortgeschrittenen HIV-Infektion. Umgekehrt scheint jedoch die Infektion die Wahrscheinlichkeit für Komplikationen in der Schwangerschaft zu erhöhen (10).
Das Risiko einer Virusübertragung von der Mutter auf das Kind beträgt ohne Intervention etwa 15 bis 20 Prozent. Grundsätzlich scheint zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft ein Übertritt von Viren aus dem Blutstrom in den Trophoblasten beziehungsweise die Plazenta möglich. Nach den heute vorliegenden Daten scheint aber insbesondere der Geburtsverlauf das fetale Infektionsrisiko zu definieren, welches durch vorzeitige Wehentätigkeit, Frühgeburtlichkeit, vorzeitigen Blasensprung, Amnioninfektionen und durch eine vaginale Geburt gesteigert wird.
Deshalb gilt neben einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft, einer neonatalen antiretroviralen Prophylaxe und dem Verzicht auf Stillen auch eine elektive Sectio caesarea unter Schonung der Amnionmembran als Standard zur Senkung des materno-fetalen Transmissionsrisikos (5). Durch die Summe der genannten Maßnahmen lässt sich das fetale Infektionsrisiko auf unter zwei Prozent senken (6).
Das individuelle Transmissionsrisiko lässt sich derzeit nicht exakt definieren. So kann sich der Virustiter im Verlauf einer HIV-Infektion jederzeit erhöhen. Zudem können nicht prognostizierbare Risikofaktoren im Verlauf einer Schwangerschaft auftreten. Ein wesentlicher Prädiktor für das Übertragungsrisiko scheint aber die Viruslast im Blut beziehungsweise im Vaginalsekret zu sein (4, 7). Als günstige Voraussetzungen für ein geringes materno-fetales Transmissionsrisiko gelten:
c eine geringe Viruslast – möglichst unter 1 000 Kopien/ml – sowie eine stabile CD4-Zellzahl in den letzten sechs Monaten,
c verbleibende antiretrovirale Therapieoptionen, keine Resistenz gegen Azidothymidin und Nevirapin,
c keine somatische Komorbidität wie chronische HBV- und HCV-Infektionen, Diabetes mellitus, Anfallsleiden,
c keine präexistenten gynäkologisch-geburtshilflichen Risiken.
Die fundierte Erfassung und Gewichtung der genannten Faktoren bildet die medizinische Basis, ob dem Paar zur Realisierung des Kinderwunsches geraten werden kann beziehungsweise ob dieser wegen einer vorübergehenden Risikoerhöhung aufgeschoben werden sollte oder gänzlich abgeraten werden muss. Entscheidet sich das Paar nach eingehender Beratung, den Kinderwunsch zu verfolgen, ist frühzeitig die Fertilitätsabklärung und infektiologische Diagnostik beider Partner indiziert (Tabelle). Sind Fertilitätshindernisse ausgeschlossen, sollte das Paar über die Möglichkeit der Selbstinsemination unterrichtet werden. Hierzu kann zum Ovulationszeitpunkt das spermizidfreie Kondom nach dem Geschlechtsverkehr umgekehrt in die Vagina eingeführt werden oder das Ejakulat nach Masturbation mit einer Spritze oder einer Portiokappe vaginal appliziert werden. Bei gleichzeitigem Schutz des gesunden Partners kann dadurch die Konzeption in der Privatsphäre des Paares belassen werden (12).
Die Empfehlung und Durchführung reproduktionsmedizinischer Interventionen bedarf einer differenzierten und individuellen Beurteilung. Beratung und Aufklärung des Paares über die medizinischen Aspekte sowie Maßnahmen, die lediglich einen physiologischen Zustand wieder herstellen – zum Beispiel bei Anovulation oder Tubenfaktorstörung oder bei einer früher durchgeführten Sterilisation – sind als vertretbar anzusehen. Eine ovarielle Stimulation sollte allerdings qualifiziert überwacht werden, mit dem Ziel einer Monoovulation, da Mehrlingsschwangerschaften ein erhöhtes Risiko für eine materno-fetale Transmission bergen können.
Wesentlich kritischer sind aber Verfahren der assistierten Reproduktion zu beurteilen. Ein ausdrücklicher Rechtssatz, nach dem HIV-diskordanten Paaren die Realisierung ihres Kinderwunsches zu versagen ist, existiert nicht. Die juristische Bewertung kann nicht einheitlich für alle Fälle erfolgen, sondern muss angesichts der erläuterten Risiken differenzieren. Bei HIV-infizierten Frauen ist das Transmissionsrisiko auf das Kind zwar bei Einhaltung der oben genannten Hinweise gering, aber immer noch von einer Größenordnung, die nicht als lediglich „theoretisch“ bezeichnet werden kann. Eine aktive ärztliche Intervention im Sinne einer Förderung des Befruchtungsvorgangs ist jedenfalls dann mit Vorbehalten zu versehen, wenn man in der Beratung das Wohl des Kindes in den Vordergrund stellt. Ob sich aus dem verbleibenden Infektionsrisiko erfolgreich sogar Regressansprüche eines infizierten Kindes ergeben können, wird zurzeit juristisch kontrovers diskutiert (3).
In jedem Fall ist die eingehende Aufklärung darüber, dass es trotz Einhaltung aller Sorgfalt zur Infektion des Kindes kommen kann, ebenso eindeutig und lückenlos zu dokumentieren, wie sämtliche Diagnose- und Behandlungsmaßnahmen. Zudem sollte vor Durchführung derartiger aktiver Interventionen ein Votum der örtlich zuständigen Ethik-Kommission eingeholt werden.
HIV-Infektion des Mannes
Natives Ejakulat besteht im Wesentlichen aus drei Fraktionen: Spermien, Seminalplasma und nukleäre Begleitzellen, also Vorläuferzellen der Spermiogenese und Leukozyten. HI-Viren beziehungsweise deren Progenom können zwar im Seminalplasma sowie in der Begleitzellfraktion und auch vereinzelt an immobilen Spermien nachweisbar sein, vitale, motile Spermien kommen aber als Virusträger nicht in Betracht (15).
Bewegliche Spermien können durch standardisierte Aufbereitungstechniken isoliert werden (1, 11): Zunächst werden durch Dichtegradientenzentrifugation die Spermien im Pellet vom Seminalplasma und der Begleitzellfraktion abgetrennt. Nach zwei Waschschritten, wird das Pellet abschließend vorsichtig mit Kulturmedium überschichtet und die Probe für 30 bis 60 Minuten bei 37°C inkubiert. In dieser Zeit reichern sich die motilen Spermien in der oberen Grenzschicht an. Um eine Kontamination mit viralen Partikeln mit größtmöglicher Sicherheit ausschließen zu können, sollte anschließend ein Aliquot der aufbereiteten Probe mit sensitivstem Test auf HIV-Nukleinsäure untersucht werden. Eventuell enthaltenes virales Genom beziehungsweise Progenom wird isoliert, amplifiziert (durch PCR, nucleic acid sequence based amplification, oder Ähnliches) und detektiert. Unabhängig von der Virusmenge ist jede kontaminierte Probe zu verwerfen. Bis das Testergebnis vorliegt, ist in der Regel eine Tiefgefrierkonservierung der aufbereiteten Spermienprobe unumgänglich.
Aufbereitete, HIV-negativ getestete Spermien können grundsätzlich für alle Verfahren der assistierten Reproduktion verwendet werden. Bei HIV-diskordanten Paaren reduziert sich das Spektrum auf die intrauterine Insemination (IUI) und die extrakorporale Befruchtung mittels konventioneller In-vitro-Fertilisation (IVF) beziehungsweise intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) mit nachfolgendem Embryotransfer. Die Wahl der Methode richtet sich nach den Befunden der gynäkologischen und andrologischen Paardiagnostik sowie den Wünschen des Paares (Tabelle). Diese Verfahren unterliegen den Richtlinien der Bundes­ärzte­kammer (2), die in der zurzeit gültigen Fassung die Eheschließung voraussetzen. Ausnahmen hiervon bedürfen grundsätzlich der Zustimmung der ständigen Ethikkommission der zuständigen Lan­des­ärz­te­kam­mern, sind in einzelnen Bundesländern (zum Beispiel Berlin) bei Paaren in stabiler Partnerschaft aber auch ohne Anrufen der Ethikkommission möglich. Beide Partner sollten darüber aufgeklärt werden, dass letztlich auch mit aufwendigsten Aufbereitungstechniken und Testverfahren die Möglichkeit einer Virusübertragung auf die gesunde Partnerin – und dadurch auch auf das gewünschte Kind – nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Im Gegensatz zur Infektionsgefahr eines ungeschützten Geschlechtsverkehrs, die mit 0,5 bis 1 Prozent angenommen wird (9), ist dieses Restrisiko aber rein hypothetisch und nicht mehr bezifferbar. Insofern wird man bei Beachtung der dargestellten Vorgehensweise sowie deren lückenloser Dokumentation keine haftungsrechtlichen Einwände gegen eine reproduktionsmedizinische Behandlung bei HIV-Infektion des (Ehe-)Mannes erheben können (3).
Grundsätzlich sollten alle Patientinnen, die sich einem der genannten Therapieverfahren unterzogen haben – ebenso wie die geborenen Kinder – infektiologisch nachuntersucht werden.
Fazit
Die Beratung und Betreuung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch ist eine interdisziplinäre Aufgabe auf der Basis einer umfassenden Diagnostik. Bei HIV-Infektion des Mannes kann durch Verfahren der assistierten Reproduktion der Kinderwunsch mit allenfalls hypothetischem Restrisiko einer Infektion für die gesunde Partnerin realisiert werden. Ist die Frau HIV-infiziert, sollte das fertile Paar über die Möglichkeiten der Selbstinsemination unterrichtet werden. Über eine aktive reproduktionsmedizinische Therapie kann angesichts des heutigen Kenntnisstandes insbesondere wegen des Risikos der materno-fetalen Transmission und der angesprochenen haftungsrechtlichen Überlegungen nur im Einzelfall entschieden werden. Selbstverständlich müssen diese Einschätzungen an künftige Entwicklungen angepasst werden.

Die nachstehenden Empfehlungen wurden verabschiedet von der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG e.V.), der Österreichischen AIDS-Gesellschaft (ÖAG), der Arznei­mittel­kommission der Bundes­ärzte­kammer sowie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und AIDS-Patienten (DAGNÄ e.V.), der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV), der Kommission für Antivirale Chemotherapie der Gesellschaft für Virologie (GfV), vom Bundesverband reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschlands e.V. (BRZ), von der Deutschen AIDS-Hilfe (DAH), vom KIS - Kuratorium für Immunschwäche e.V., vom Verein All Around AIDS e.V. und vom Robert Koch-Institut (RKI). An der Formulierung mitgewirkt haben als Vertreter der genannten Gesellschaften und Institutionen: M. Bals-Pratsch, Lübeck, M. Beichert, Mannheim, N.H. Brockmeyer, Bochum, B. Buchholz, Mannheim, K. Diedrich, Lübeck, H.W. Doerr, Frankfurt, W. Eberbach, Erfurt, C. Egarter, Wien, K. Friese, Rostock, J. Gölz, Berlin, I. Grosch-Wörner, Berlin, L. Gürtler, Greifswald, H. Jäger, München, C. Keck, Freiburg, H. Kentenich, Berlin, G. Kindermann, München, H. Knechten, Aachen, H. Kremer, Dortmund, D.H. Krüger, Berlin, Loner, Wien, U. Marcus, Berlin, Mayer, Wien, A. Obruca, Wien, T. Rabe, Heidelberg, R. Ratzel, München, H. Salzer, Wien, A. Schäfer, Berlin, B. Schmied, Wien, U. Sonnenberg-Schwan, München, M. Thaele, Saarbrücken, M. Weigel, Mannheim, G. Weiler, Berlin.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2648–2652 [Heft 41]

Literatur
 1. Anderson DJ, Politch JA, Oneta M et al.: Efficacy of conventional semen processing techniques in separation of motile sperm from HIV-1 and HIV-1 host cells 48th annual meeting american fertility society. New Orleans 1992 (abstr.).
 2. Bundesärtzekammer: Richtlinien zur Durchführung der assistierten Reproduktion. Dt Ärztebl 1998; 95: A-3167–3171 [Heft 49].
 3. Eberbach W: Ethische und rechtliche Fragestellungen der HIV-Erkrankung. In: Jäger H, eds.: Mit AIDS leben. Prävention, Therapie, Behandlungsalternativen, psychosoziale Aspekte. Landsberg/Lech: ecomed-Verlag 1999; 369–374.
 4. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al.: Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999; 341: 394–402.
 5. German-Austrian Guidelines for HIV-therapy during pregnancy. Eur J Med Res 1999; 4: 35–42.
 6. Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al.: Perinatal HIV-1 transmission: interaction between zidovudineprophylaxis and mode of delivery in the french perinatal cohort. JAMA 1998; 280: 55–60.
 7. Mofenson LM, Lambert JS, Stiehm ER et al.: Risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Study 185 Team. N Engl J Med 1999; 341: 385–393.
 8. Robert Koch-Institut: AIDS/HIV Halbjahresbericht I/99. Robert Koch-Institut, AIDS-Zentrum, Berlin 1999.
 9. Royce RA, Sena A, Cates W Jr, Cohen MS: Sexual transmission of HIV. N Engl J Med 1997; 336: 1072–1078.
10. Schäfer A: HIV in Gynäkologie und Geburtshilfe. Gynäkologe 1999; 32: 540–551.
11. Semprini AE, Levi-Setti P, Bozzo M et al.: Insemination of HIV-negative women with processed semen of HIV-positive partners. Lancet 1992; 340: 1317–1319.
12. Sonnenberg-Schwan U, Jäger H: HIV-Infektion, Kinderwunsch und Elternschaft – psychosoziale Aspekte. In: Jäger H (ed.) AIDS: Neue Perspektiven. Therapeutische Erwartungen. Die Realität 1997. Landsberg/Lech: ecomed 1997; 396–391.
13. Sonnenberg-Schwan U: Der Kinderwunsch HIV-positiver Frauen und Möglichkeiten zur Verwirklichung. In: Jäger H, eds.: Mit AIDS leben. Prävention, Therapie, Behandlungsalternativen, psychosoziale Aspekte. Landsberg/Lech: ecomed 1999; 304–312.
14. The International Perinatal HIV Group: The mode of delivery and the risk of vertical transmission of
human immunodeficiency virus type 1 – a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999; 340: 977–987.
15. Weigel M, Beichert M, Melchert F: Assistierte Reproduktion bei HIV-Infektion des Ehepartners – Von der Kontraindikation zur Indikation? Reproduktionsmedizin 1999; 15: 410–418.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Michael Weigel
Universitäts-Frauenklinik
Theodor-Kutzer-Ufer 3-5, 68167 Mannheim
E-Mail: michael.weigel@gyn.ma.uni-heidelberg. de

Prof. Dr. med. Norbert H. Brockmeyer
Deutsche AIDS-Gesellschaft
Klinik für Dermatologie und Allergologie
der Ruhr-Universität
Gudrunstraße 56, 44791 Bochum
E-Mail: n.brockmeyer@derma.de



1 Universitäts-Frauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Frank Melchert), Mannheim
2 All Around AIDS e.V., Dortmund
3 KIS – Kuratorium für Immunschwäche, München
4 Praxiszentrum Kaiserdamm, Berlin
5 Institut für Medizinische Mikrobiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Lutz Gürtler) der Ernst Moritz Arndt Universität, Greifswald
6 Institut für Medizinische Virologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hans W. Doerr) der Universitätskliniken Frankfurt am Main
7 DAIG, Klinik für Dermatologie und Allergologie (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer) der Ruhr-Universität, Bochum


´TabelleCC´
Basisdiagnostik beider Partner bei HIV-Diskordanz
Anamnese Medizinische und psychosoziale Vorgeschichte
Gynäkologische Diagnostik Palpation, Sonographie, Tubenfaktorprüfung
(ggf. Hysteroskopie)
Basaltemperaturkurve, ggf. endokrinologische Diagnostik
Zervixabstriche (Zytologie, pathogene Keime)
Serologie (Röteln, Toxoplasmose, TPHA, CMV, HBV, HCV)
HIV-spezifische/allgemein- HIV-assoziierte Symptome und Begleiterkrankungen
medizinische Diagnostik
Blutglucose, GOT, GPT, GT, Blutbild
Ultrasensitive HIV-PCR, CD4/CD8-Zellen
HIV-Antikörpertest des seronegativen Partners
Andrologische Diagnostik Spermiogramm, Ejakulatkultur
Serologie (HBV, HCV)
Chlamydien-PCR im Urin
TPHA, Treponema pallidum Hämagglutination; CMV, Cytomegalievirus; GOT, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase; GT, Glutamyltranspeptidase; HBV, Hepatitis-B-Virus; HCV, Hepatitis-C-Virus

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